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    稀有人參皂苷的酶轉(zhuǎn)化研究進展

    2017-04-10 20:16:37劉煥煥邱智東王偉楠
    生物技術(shù)進展 2017年4期
    關(guān)鍵詞:糖苷鍵糖基生物轉(zhuǎn)化

    郭 楓, 劉煥煥, 邱智東, 王偉楠

    長春中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院, 長春 130117

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    稀有人參皂苷的酶轉(zhuǎn)化研究進展

    郭 楓, 劉煥煥, 邱智東, 王偉楠*

    長春中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院, 長春 130117

    人參皂苷是五加科人參屬植物的主要活性成分之一。研究表明,人參皂苷經(jīng)過體內(nèi)代謝后生成的稀有皂苷在抗腫瘤、抗炎、抗衰老等方面的藥理作用要強于原型皂苷,因此,稀有皂苷的制備成為目前人參研究領(lǐng)域的熱點內(nèi)容。人參皂苷的酶轉(zhuǎn)化是稀有人參皂苷制備的主要途徑之一,近些年取得了突破性的進展,以不同種類的糖苷酶為切入點,將相關(guān)研究內(nèi)容進行了綜述,分別討論了不同類型的糖苷酶在稀有皂苷生物轉(zhuǎn)化過程中的應(yīng)用,以期為稀有皂苷的大規(guī)模開發(fā)利用奠定基礎(chǔ)。

    稀有人參皂苷;酶轉(zhuǎn)化;糖苷酶

    人參(PanaxginsengC.A Mayer)為五加科人參屬多年生草本植物,作為我國傳統(tǒng)名貴中藥材在國內(nèi)外已被廣泛應(yīng)用[1]。人參的主要成分包括皂苷、多糖、揮發(fā)油和蛋白質(zhì)等[2]?,F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,人參皂苷是人參作用于心腦血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及內(nèi)分泌系統(tǒng)的主要物質(zhì)基礎(chǔ)[3]。隨著相關(guān)研究的進一步深入,研究人員發(fā)現(xiàn),在人參屬植物中含量較低甚至無法檢出的稀有皂苷才是人參藥材中可被吸收入血的主要活性成分,如人參皂苷 Rg3、Rh2和人參皂苷化合物K(CK)等。與人參藥材中含量較高的皂苷相比,稀有皂苷在抗腫瘤、調(diào)節(jié)機體免疫力、保護神經(jīng)系統(tǒng)等方面的療效更為顯著,生物利用度更高[4],因此具有極高的藥用開發(fā)價值和廣闊的應(yīng)用空間。然而,稀有皂苷缺乏穩(wěn)定的來源,這是其開發(fā)利用的首要難題[5]。近年來,各領(lǐng)域的研究者們不斷嘗試著通過組織培養(yǎng)、化學(xué)合成和生物轉(zhuǎn)化等方法為人參皂苷提供新的來源,雖然取得了一定的進展,但這些方法仍然存在各自的問題,限制了其應(yīng)用[6]。

    然而,生物轉(zhuǎn)化法制備稀有人參皂苷相較于其他方法仍具有較大優(yōu)勢[7]。截至目前,人參皂苷生物轉(zhuǎn)化主要有兩種方式:微生物轉(zhuǎn)化和酶轉(zhuǎn)化。雖然微生物轉(zhuǎn)化法操作相對簡單、成本較低,但遺傳穩(wěn)定性和生物安全性存在一定問題;另一方面,酶相對于微生物具有更高的轉(zhuǎn)化效率和更好的專屬性[8]。因此,利用酶轉(zhuǎn)化法生產(chǎn)制備稀有皂苷具有良好的發(fā)展前景。本文將以不同類型的酶為切入點,對近年來稀有皂苷的酶轉(zhuǎn)化制備的相關(guān)研究加以綜述,為其進一步開發(fā)利用和擴大藥源提供參考。

    1 原人參二醇(protopanaxadiol,PPD)型皂苷的酶轉(zhuǎn)化

    1.1 人參皂苷化合物K(CK)的酶轉(zhuǎn)化制備

    人參皂苷CK是PPD型人參皂苷經(jīng)體內(nèi)代謝后生成的主要代謝產(chǎn)物,具有較強的抗腫瘤活性[9]。目前,關(guān)于人參皂苷CK生物轉(zhuǎn)化的研究報道較多,從整體上看,利用酶轉(zhuǎn)化制備人參皂苷CK的效率要高于微生物和細胞,因此,關(guān)于人參皂苷CK轉(zhuǎn)化酶的挖掘與研究引起了科研人員的廣泛關(guān)注。能夠轉(zhuǎn)化生成人參皂苷CK的酶主要來源于兩種,一是微生物分泌酶,二是已經(jīng)商品化的糖苷酶[10~12]。無論哪種酶,其對轉(zhuǎn)化底物的選擇性及催化效率均有所不同。目前已報道的人參皂苷CK轉(zhuǎn)化底物包括人參皂苷Rb1、Rb2、Rc和Rd等[13,14],其中人參皂苷Rb1在自然界中含量較高,成本較低,是人參皂苷CK最常用的轉(zhuǎn)化底物[15]。從結(jié)構(gòu)上看,將人參皂苷Rb1轉(zhuǎn)化生成人參皂苷CK需要脫掉3個糖基,分別是C3位的兩個葡萄糖基和C20位末端的一個葡萄糖基,而不同的糖苷酶催化這3個糖苷鍵水解的難易程度和先后順序也有所區(qū)別,這就形成了不同的轉(zhuǎn)化途徑。就人參皂苷Rb1而言,其轉(zhuǎn)化生成人參皂苷CK的途徑主要有兩條:人參皂苷Rb1→Rd→F2→CK和人參皂苷Rb1→七葉膽皂苷 XVII→F2→CK[16,17];同時,人參皂苷Rb2也發(fā)現(xiàn)了兩條轉(zhuǎn)化生成人參皂苷CK的途徑,分別為:人參皂苷Rb2→CO→CY→CK和人參皂苷Rb2→Rd→F2→CK[18]。不同的轉(zhuǎn)化途徑源于不同轉(zhuǎn)化酶的催化特性,可以根據(jù)這些特點來設(shè)計不同的轉(zhuǎn)化工程酶,針對特定位點的糖基進行水解,以產(chǎn)生相應(yīng)的稀有皂苷來滿足醫(yī)藥市場的需求[19]。除了轉(zhuǎn)化途徑上的區(qū)別,不同酶的轉(zhuǎn)化效率對于人參皂苷CK的制備也很重要。酶轉(zhuǎn)化法相對于化學(xué)合成法和其他方法的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在專屬性強和轉(zhuǎn)化效率高兩方面,近幾年發(fā)現(xiàn)的人參皂苷CK轉(zhuǎn)化酶,其摩爾轉(zhuǎn)化效率一般高于80%,從而使產(chǎn)物的背景比較簡單,易于將人參皂苷CK與其他雜質(zhì)分離,從而得到高純度的人參皂苷CK產(chǎn)品,這對于人參皂苷CK的大規(guī)模生產(chǎn)制備及應(yīng)用開發(fā)有著重要的意義[13,20]。

    1.2 人參皂苷Rg3的酶轉(zhuǎn)化制備

    人參皂苷Rg3也是人參中主要的抗腫瘤活性成分,能較好的抑制腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移,目前已經(jīng)開發(fā)成為臨床使用的一線藥物。因為末端糖基相較于苷元直接相連的糖基更易被水解,所以在保持C3位所連糖鏈結(jié)構(gòu)不變的基礎(chǔ)上,定向水解C20位的糖基生成Rg3顯得尤為困難[21]。目前,已有研究者在自然界中篩選出可以用PPD型皂苷Rb1、Rb2、Rc和Rd作為底物轉(zhuǎn)化生成Rg3的酶,其轉(zhuǎn)化途徑主要為:人參皂苷Rb1、Rb2→Rd→20(S)-Rg3[22,23]。在多數(shù)情況下,這些水解反應(yīng)很難保持嚴格的結(jié)構(gòu)專屬性,往往會產(chǎn)生很多非Rg3的副產(chǎn)物,但通過酶學(xué)研究和分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化,可以實現(xiàn)定向穩(wěn)定的轉(zhuǎn)化生成人參皂苷Rg3的目的。

    1.3 其他PPD型皂苷的酶轉(zhuǎn)化研究

    由于PPD型皂苷的糖基主要連接在C3位和C20位,這兩個位置糖苷鍵的水解難度較低,因此已發(fā)現(xiàn)了大量的PPD型皂苷轉(zhuǎn)化酶。從近些年的文獻報道來看,多數(shù)PPD型皂苷轉(zhuǎn)化酶來源于微生物,其中一些轉(zhuǎn)化酶的專屬性較強,能夠特異性水解PPD型皂苷的糖苷鍵,而當(dāng)以原人參三醇(PPT)型皂苷為底物進行轉(zhuǎn)化時,則不能發(fā)生糖苷鍵水解反應(yīng)[24];還有一些PPD型皂苷水解酶的結(jié)構(gòu)選擇性差異較大[25],這決定了即使轉(zhuǎn)化相同的人參皂苷底物,轉(zhuǎn)化產(chǎn)物也不盡相同。以人參皂苷Rb1為例,在結(jié)構(gòu)選擇區(qū)域不同的催化酶作用下,可轉(zhuǎn)化生成F2、Rd、Rh2等不同的稀有皂苷,其中個別反應(yīng)的摩爾轉(zhuǎn)化率可達到90%左右[26~29]。這種情況的出現(xiàn)取決于相應(yīng)轉(zhuǎn)化酶功能域的結(jié)構(gòu),通過對這些結(jié)構(gòu)中的關(guān)鍵氨基酸殘基進行深入研究,可以為有目的性的設(shè)計合成不同的皂苷轉(zhuǎn)化工程酶提供依據(jù)。

    2 原人參三醇(protopanxatriol,PPT)型皂苷的酶轉(zhuǎn)化

    2.1 人參皂苷F1的酶轉(zhuǎn)化制備

    雖然PPT型人參皂苷與PPD型人參皂苷結(jié)構(gòu)較為相似,僅僅是羥基數(shù)量和苷鍵原子連接位置的不同,但其轉(zhuǎn)化酶的活性和專屬性卻有較大的區(qū)別,C6位的糖苷鍵相較C3位和C20位的糖苷鍵較難被水解。人參皂苷F1就是通過水解人參皂苷Rg1 C6位糖苷鍵之后生成的稀有皂苷,由于該反應(yīng)難度較大,目前相關(guān)文獻報道較少。雖然已發(fā)現(xiàn)一些可以轉(zhuǎn)化人參皂苷Rg1生成F1的酶,但多數(shù)都能同時水解C6位和C20位的糖苷鍵,導(dǎo)致F1的轉(zhuǎn)化生成效率較低[30,31]。通過基因調(diào)控、重組酶純化和轉(zhuǎn)化條件的優(yōu)化等方法可以極大的改善人參皂苷F1的轉(zhuǎn)化效率問題,一些研究者通過上述操作將人參皂苷F1的轉(zhuǎn)化生成效率提高到80%以上,甚至可以將人參皂苷Rg1幾乎完全轉(zhuǎn)化為稀有皂苷F1[32~34]。

    2.2 人參皂苷Rh1的酶轉(zhuǎn)化制備

    稀有皂苷Rh1是PPT型皂苷中最具代表性的活性成分之一,其轉(zhuǎn)化酶多來源于真菌和細菌,前者研究報道較多。人參皂苷Rh1與F1是同分異構(gòu)體,主要的區(qū)別在于糖基連接的位置不同,人參皂苷Rh1的糖基連接在C6位,因此可以通過水解Rg1的C20位葡萄糖基、Rf的C6位末端葡萄糖基、Rg2的C6位末端鼠李糖基以及Re的C20位葡萄糖基和C6位的末端鼠李糖基來制備。通過實踐,研究者們發(fā)現(xiàn)人參皂苷Re和Rg2的C6位末端鼠李糖基相較葡萄糖基更難于酶解,因此用于人參皂苷Rh1酶轉(zhuǎn)化制備的底物以Rg1和Rf為主,近幾年的相關(guān)報道也多是圍繞這兩種人參皂苷的生物轉(zhuǎn)化展開的[35~38]。

    2.3 其他PPT型皂苷的酶轉(zhuǎn)化研究

    目前發(fā)現(xiàn)的皂苷轉(zhuǎn)化酶以PPD型糖苷酶為主,PPT型糖苷酶則相對較少。已報道的PPT型糖苷酶除了可以轉(zhuǎn)化特定底物生成人參皂苷F1和Rh1之外,還可以轉(zhuǎn)化人參皂苷Re、R1、Rf等生成Rg1和Rg2,且酶的選擇性較好,轉(zhuǎn)化率較高,具備一定的工業(yè)應(yīng)用價值[39~41]。然而,有研究發(fā)現(xiàn),某些PPT型糖苷酶的催化特性與培養(yǎng)基中所加金屬離子的種類和含量相關(guān),例如,從人參土壤微生物MicrobacteriumesteraromaticumGS514的液體培養(yǎng)基中分離出一種受Na+誘導(dǎo)的粗酶,當(dāng)沒有Na+存在時該酶催化水解人參皂苷Rg1生成F1,而當(dāng)反應(yīng)體系中加入Na+時,Rg1則被定向轉(zhuǎn)化成稀有皂苷Rh1和PPT苷元,同時在該條件下,該酶還可將Re特異性轉(zhuǎn)化為Rg2,這一發(fā)現(xiàn)為人參皂苷轉(zhuǎn)化酶的反應(yīng)條件優(yōu)化提供了新的思路[42]。

    3 展望

    人參皂苷具有極強的生物活性,其藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)存在必然的聯(lián)系,因此人參皂苷的結(jié)構(gòu)修飾可以為相關(guān)新藥和健康產(chǎn)品的開發(fā)提供新的來源和途徑,是人參研究領(lǐng)域中非常熱門的一項工作。目前人參皂苷結(jié)構(gòu)修飾的方法主要為化學(xué)法和生物法,各有利弊。但從發(fā)展趨勢來講,生物合成與轉(zhuǎn)化因其環(huán)境友好、專屬性強、催化效率高等優(yōu)點被科研人員所看好。酶轉(zhuǎn)化是人參皂苷結(jié)構(gòu)修飾的一種重要途徑,目前研究主要集中于糖苷鍵的水解,通過不同位置糖鏈結(jié)構(gòu)的變化來改善化合物的生物活性,以滿足人們的醫(yī)藥保健需求。目前,可以通過多種途徑獲得不同的人參皂苷糖苷酶,但很多酶的結(jié)構(gòu)立體選擇性不好,催化效率也較低,不能實現(xiàn)工業(yè)化的生產(chǎn),限制了其應(yīng)用。因此,從自然界中挖掘具有不同底物選擇性和催化活性的糖苷酶,以及研究不同糖苷酶對底物的催化機制,對于人參皂苷生物修飾及合成工程酶的開發(fā)具有極其重要的作用。本文綜述了近幾年人參皂苷糖苷酶的發(fā)現(xiàn)及活性研究文獻,希望借此為相關(guān)領(lǐng)域的研究提供一些參考和理論依據(jù),為稀有人參皂苷研究體系的構(gòu)建提供有力的支撐。

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    Advances in Enzymatic Transformation of Rare Ginsenosides

    GUO Feng, LIU Huanhuan, QIU Zhidong, WANG Weinan*

    SchoolofPharmaceuticalSciences,ChangchunUniversityofChineseMedicine,Changchun130117,China

    Ginsenosides are one of the main active components of the plants, which belong to the genusPanaxof Araliaceae family. Studies have shown that the pharmacological effects of rare saponins, produced by metabolisminvivo, on anti-tumor, anti-inflammatory and anti-aging are stronger than those of the prototype saponins. Therefore, preparation of rare saponins has become a popular topic in the field of ginseng research. Enzymatic transformation of ginsenosides is one of the primary ways for the preparation of rare saponins, in which many breakthroughs have been made recently. In this paper, the results of these studies were reviewed from the perspectives of different glycosidase types as well as their applications in rare saponins biotransformation so that it could lay a solid foundation for the large-scale development and utilization of rare saponins.

    rare ginsenosides; enzymatic transformation; glycosidase

    2017-03-21; 接受日期:2017-03-31

    吉林省重大科技攻關(guān)項目(20160201001YY)資助。

    郭楓,碩士研究生,研究方向為中藥學(xué)生物轉(zhuǎn)化。E-mail:1591421587@qq.com。*通信作者:王偉楠,副教授,博士,主要從事中藥化學(xué)研究。E-mail:306172031@qq.com

    10.19586/j.2095-2341.2017.0017

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