胰高血糖素樣肽-1生物學(xué)功能的研究進(jìn)展

杜莉，盧順?gòu)?，王英超，張耀?/p>

（天津農(nóng)學(xué)院基礎(chǔ)科學(xué)學(xué)院，天津 300384）

胰高血糖素樣肽-1生物學(xué)功能的研究進(jìn)展

杜莉，盧順?gòu)桑跤⒊?，張耀方?/p>

（天津農(nóng)學(xué)院基礎(chǔ)科學(xué)學(xué)院，天津 300384）

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是一種腸促胰島素，可以促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖和胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，抑制胃排空，顯著降低2型糖尿病病人的血糖水平；此外，GLP-1對(duì)于保護(hù)心血管系統(tǒng)，降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)等方面具有積極作用。本文對(duì)闡述和分析了胰高血糖素樣肽-1生物學(xué)功能的研究進(jìn)展。

胰高血糖素樣肽-1；胰島β細(xì)胞；胰島素；糖尿病

胰高血糖素樣肽-1（Glucagon like peptide -1，GLP-1）是由人的胰高血糖素原基因編碼，并由腸道L細(xì)胞分泌的30多個(gè)氨基酸殘基組成的一種多肽類激素，因此也叫腸促胰島素激素，具有保護(hù)胰島β細(xì)胞、刺激胰島素分泌的功能[1]，且沒(méi)有發(fā)生致命性低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[2]。由胰高糖素原基因表達(dá)后加工的37個(gè)氨基酸產(chǎn)物GLP-1(1-37)活性較低，經(jīng)酶切反應(yīng)切除N段6肽后，成為具有較高活性的GLP-1(7-37)，GLP-1(7-37)也可經(jīng)酰胺化成為GLP-1(7-36)酰胺[3]，這兩者只有一個(gè)氨基酸不同，但GLP-1的80%循環(huán)活性來(lái)自于GLP-1(7-36)酰胺[4]。

研究表明[5]，胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）廣泛存在于胰島、心臟、血管、胃腸、腦、下丘腦等組織中，其中主要表達(dá)于胰島β細(xì)胞。GLP-1的諸多生物學(xué)功能都是由GLP-1R介導(dǎo)的。

1 GLP-1對(duì)胰腺的作用

1.1 GLP-1刺激胰島素的分泌

GLP-1通過(guò)葡萄糖依賴型的方式刺激胰島素的分泌，從而發(fā)揮降糖作用[6]，其機(jī)制為：GLP-1與胰島β細(xì)胞表面的GLP-1R結(jié)合后，通過(guò)激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）使胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）濃度升高，進(jìn)而激活蛋白激酶A（PKA），從而抑制細(xì)胞膜上鉀離子通道，并激活鈣離子通道，使胞內(nèi)Ca2+濃度上升，從而促進(jìn)細(xì)胞胞吐胰島的排粒釋放[7]。

1.2 GLP-1對(duì)胰島β細(xì)胞的作用

GLP-1可以抑制β細(xì)胞凋亡[8]，增加胰島素mRNA穩(wěn)定性，改善胰島β細(xì)胞胰島素抵抗并提高其對(duì)葡萄糖的敏感性[7]。當(dāng)GLP-1激活胰島β細(xì)胞的GLP-1R時(shí)，使得胰島素受體底物（IRS-2）濃度升高，進(jìn)而GLP-1通過(guò)IRS-2磷酸化Akt/蛋白激酶B間接激活PKB，從而阻止胰島β細(xì)胞的凋亡。而且，胰島組織外的GLP-1R也可以呈遞給GLP-1抗β細(xì)胞凋亡過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1可能通過(guò)調(diào)控β細(xì)胞內(nèi)某些特異基因的表達(dá)，增加胞內(nèi)總mRNA，從而促進(jìn)β細(xì)胞增殖和再生。此外，GLP-1還可以刺激胰島β細(xì)胞表達(dá)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2和葡萄糖激酶，增強(qiáng)β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性[8]。

1.3 GLP-1抑制胰高血糖素分泌

研究表明，GLP-1可以通過(guò)降低胰高血糖素分泌量而進(jìn)行降糖。GLP-1通過(guò)與胰島α細(xì)胞表面GLP-1R結(jié)合，抑制α細(xì)胞分泌胰高血糖素，使胰島素分泌量相對(duì)增加，達(dá)到降低血糖目的[9-11]。

2 GLP-1的其它生物學(xué)功能作用

2.1 GLP-1對(duì)胃腸道作用

GLP-1可以延緩胃排空和腸蠕動(dòng)。研究表明，食物可以刺激小腸L細(xì)胞分泌GLP-1。GLP-1與胃腸中的GLP-1R結(jié)合，其濃度和胃排空速率成正相關(guān)，即“回腸制動(dòng)”效應(yīng)。當(dāng)GLP-1延緩胃排空和腸蠕動(dòng)后，食物誘導(dǎo)的胰島素分泌量也會(huì)相應(yīng)減少，并且胰島素的減少量比GLP-1所誘導(dǎo)的胰島素分泌的量多。所以用餐后，食物可以刺激小腸L細(xì)胞分泌GLP-1，并使腸道細(xì)胞的滲透性降低，從而促進(jìn)葡萄糖在腸道細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)降低體內(nèi)胰高血糖素濃度，提高胰島素濃度，從而降低血糖水平，抑制胃部的排空[12]。

2.2 GLP-1對(duì)胰腺外周組織的作用

GLP-1可提高胰腺和胃腸以外的外周組織對(duì)胰島素的敏感性。胰島素的作用的肝臟、脂肪、骨骼肌等器官或組織上也存在GLP-1R，GLP-1在這些器官或組織中參與合成和代謝，主要是合成糖原或脂肪，此作用與胰高血糖素的主要作用——分解代謝相反；GLP-1也可通過(guò)調(diào)控下丘腦表達(dá)白細(xì)胞介素1和白細(xì)胞介素2的量，促進(jìn)與白細(xì)胞介素相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)，從而減緩食物吸收，降低機(jī)體血糖水平[3]。

2.3 GLP-1對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用

研究發(fā)現(xiàn)，小腸L細(xì)胞分泌的GLP-1可通過(guò)減緩胃部排空，將信號(hào)傳遞給大腦，或經(jīng)血液循環(huán)系統(tǒng)與肝臟組織中節(jié)狀神經(jīng)節(jié)的GLP-1R作用，產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)進(jìn)而刺激下丘腦及迷走神經(jīng)，激活的迷走神經(jīng)再作用于肝臟、胰腺和胃腸道，強(qiáng)烈促進(jìn)胰島素分泌，稱神經(jīng)腸促胰島素分泌作用[13]。肝臟和肌肉組織中的葡萄糖濃度變化能激活大腦的GLP-1R，這些受體對(duì)飽腹感的信號(hào)傳遞有重要意義，從而起到抑制食欲的作用[14]。GLP-1R在下丘腦、腦干和小腦中均有不同程度的表達(dá)，主要存在于中樞神經(jīng)的核心位置，GLP-1在腦干細(xì)胞中分泌后可沿著神經(jīng)軸突網(wǎng)絡(luò)傳遞到不同區(qū)域，作用于這些神經(jīng)回路中的受體，進(jìn)而抑制食欲[15]。

2.4 GLP-1對(duì)心血管的作用

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1有調(diào)節(jié)血脂、降低血壓、舒張血管、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能。血管內(nèi)皮細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞表面廣泛分布GLP-1R，GLP-1與之結(jié)合激活A(yù)C，之后產(chǎn)生第二信使cAMP促進(jìn)生成一氧化氮（NO），NO是一種信使分子，可以限制炎癥細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)，減少炎癥細(xì)胞在血管內(nèi)皮細(xì)胞的聚集。對(duì)GLP-1治療局部缺血的心肌，能加強(qiáng)GLUT-1和GLUT-4的轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)增加心肌細(xì)胞攝取葡萄糖，促進(jìn)恢復(fù)心肌左室的功能。研究發(fā)現(xiàn)GLP-1還能發(fā)揮保護(hù)心臟，主要通過(guò)cAMP、PI3K和MAPK途徑防止心肌細(xì)胞的凋亡[16]。

3 結(jié)語(yǔ)

GLP-1不僅能保護(hù)胰島β細(xì)胞，抑制胰高血糖素分泌，降血糖，還能發(fā)揮降壓降脂、保護(hù)心血管系統(tǒng)、修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等功能，是一種能從根本上改善胰島素分泌不足及保護(hù)心血管的新型藥物。目前來(lái)看，GLP-1在治療糖尿病上具有很好的應(yīng)用前景，但因其半衰期短，需要研制更加高效、穩(wěn)定、經(jīng)濟(jì)的GLP-1制劑，這為今后的研究指明了方向。

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Research Progress of Glucagon Like Peptide -1 and Its Biological Functions

Du Li,Lu Shun-jiao,Wang Ying-chao,Zhang Yao-fang*
(College of Basic Science,Tianjin Agricultural University,Tianjin 300384)

Glucagon like peptide -1 (GLP-1) is an intestinal insulin that can induction of islet β –cell proliferation and insulin secretion,inhibition of glucagon recreation and slowing the gastric emptying,which significantly reduces blood glucose level in type 2 diabetes.In addition,GLP-1 has a positive role in protecting cardiovascular system and lowering the risk cardiovascular disease.

Glucagon like peptide -1;Isletβcell;Insulin;Diabetes

R363 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

2096-0387（2017）06-0097-03

天津市大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目“多拷貝功能互補(bǔ)型雙元促胰島素的構(gòu)建及其降糖活性的研究”（201610061074）。

杜莉（1995—），女，安徽淮北人，本科在讀，研究方向：生物制藥。

張耀方（1984—），女，吉林白山人，博士，講師，研究方向：生物制藥。