Fisher判別分析法區(qū)分MRI中乳腺病灶性質(zhì)的研究

張營(yíng) 周浩 徐志賓

1)河南新安縣第二人民醫(yī)院 新安 471800 2)河南洛陽(yáng)市中心醫(yī)院MR室 洛陽(yáng) 471000 3)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院CT室 洛陽(yáng) 471000

Fisher判別分析法區(qū)分MRI中乳腺病灶性質(zhì)的研究

張營(yíng)1)周浩2)徐志賓3)

1)河南新安縣第二人民醫(yī)院 新安 471800 2)河南洛陽(yáng)市中心醫(yī)院MR室 洛陽(yáng) 471000 3)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院CT室 洛陽(yáng) 471000

目的 基于磁共振成像(MRI)指標(biāo)建立乳腺病灶性質(zhì)的Fisher判別函數(shù)，為MRI診斷乳腺病灶性質(zhì)提供理論依據(jù)。方法 對(duì)臨床觸診乳腺腫塊、可疑乳腺腫塊，或超聲檢查、鉬靶照相發(fā)現(xiàn)病灶但不能明確病灶性質(zhì)的164例患者行MRI檢查，分析病灶的形狀(規(guī)則、不規(guī)則)，邊界(清晰、模糊)、信號(hào)強(qiáng)度(低、等、高、混雜信號(hào))、內(nèi)部強(qiáng)化特征(均勻強(qiáng)化，不均勻強(qiáng)化，環(huán)形強(qiáng)化或間隔強(qiáng)化)，早期強(qiáng)化率(<50%、50%～100%和>100%)和時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線(xiàn)(TIC)類(lèi)型(Ⅰ型，Ⅱ型，Ⅲ型)，并與組織學(xué)分級(jí)的良性、高危、惡性結(jié)果進(jìn)行對(duì)照。結(jié)果 (1)164例患者M(jìn)RI共發(fā)現(xiàn)178個(gè)病灶，組織學(xué)確診良性病灶93個(gè)(52.25%)，高危病灶28個(gè)(15.73%)，惡性病灶57個(gè)(32.02%)。(2)單變量分析顯示：形態(tài)、邊界、內(nèi)部強(qiáng)化特征、早期強(qiáng)化率和TIC在良性、高危、惡性乳腺病灶中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(3)Fisher判別分析顯示：形態(tài)、邊界、內(nèi)部強(qiáng)化特征、早期強(qiáng)化率和TIC入選以組織學(xué)分級(jí)為結(jié)果變量的判別函數(shù)：Function 1=0.914形態(tài)+0.737邊界+0.930內(nèi)部強(qiáng)化特征+0.963早期強(qiáng)化率+0.701TIC-2.892；Function 2=1.198形態(tài)+0.918邊界+0.677內(nèi)部強(qiáng)化特征-1.191早期強(qiáng)化率-0.373TIC-0.039，函數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(4)函數(shù)區(qū)分良性、高危、惡性乳腺病灶的敏感性分別是77.42%、60.71%和82.46%，總體正判率76.41%，Kappa=0.625。結(jié)論 基于MRI顯示的病灶形態(tài)、邊界、內(nèi)部強(qiáng)化特征、早期強(qiáng)化率和TIC建立的Fisher判別函數(shù)可以很好地區(qū)分乳腺病灶良性、高危和惡性特征，這對(duì)指導(dǎo)乳腺病灶的處理方式有借鑒意義。

乳腺腫瘤；磁共振成像；鑒別診斷；Fisher判別

乳腺病灶的性質(zhì)是制訂治療方案、預(yù)后評(píng)估的依據(jù)。磁共振成像(MRI)能夠提供乳腺病灶的形態(tài)學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)等方面的大量診斷信息，在乳腺病灶良、惡性的診斷和鑒別診斷中起到了非常重要的作用。然而，多數(shù)研究?jī)H將病灶從病理分級(jí)的良、惡性方面進(jìn)行分類(lèi)，也缺乏MRI定量參數(shù)以區(qū)分良、惡性病灶的可行性。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前病理確診的某些交界性腫瘤具有雙向分化的生物學(xué)特性[1-2]。因此，病理上采用惡性、高危和良性的分級(jí)方式，并融合多項(xiàng)MRI參數(shù)，建立乳腺病灶性質(zhì)定量模型更加符合臨床實(shí)際，而國(guó)內(nèi)尚缺乏該方面的研究。我們基于Fisher判別分析法推演出乳腺病灶性質(zhì)判別模型，旨在提高病灶性質(zhì)術(shù)前或活檢前診斷的精準(zhǔn)性。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選擇新安縣第二人民醫(yī)院2013-11—2016-04間臨床觸診乳腺腫塊、可疑乳腺腫塊，或乳腺超聲檢查、鉬靶照相發(fā)現(xiàn)病灶但不能明確病灶性質(zhì)推薦MRI檢查的乳腺病變患者164例，其中女163例、男1例；年齡19～80歲，平均48.25歲。排除乳腺手術(shù)史，MRI檢查前2周內(nèi)穿刺活檢者。

1.2 MRI成像 患者俯臥位，雙乳自然懸垂于線(xiàn)圈的空洞內(nèi)，肘正中靜脈建立輸液通道。采用美國(guó)GE公司的1.5T MRI系統(tǒng)，4通道乳腺專(zhuān)用線(xiàn)圈，掃描序列包括：(1)常規(guī)MRI平掃：層厚5 mm，層距1 mm，視野(field of view，F(xiàn)OV)320 mm×320 mm，橫斷位T1WI與矢狀位快速自旋轉(zhuǎn)回波(FSE)T2W脂肪抑制序列平掃。(2)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)：采用動(dòng)態(tài)增強(qiáng)乳腺容積成像(VIBRANT)技術(shù)，重復(fù)時(shí)間(TR)4.7 ms，回波時(shí)間(TE)2.2ms，翻轉(zhuǎn)角15°，數(shù)據(jù)矩陣416×320，層厚1.0 mm。注射對(duì)比劑前預(yù)雙乳動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描一期(7個(gè)動(dòng)態(tài)，每個(gè)動(dòng)態(tài)120 s)作為蒙片。以Gd-DTPA(馬根維顯，Mag-nevist)作對(duì)比劑，以0.1 mmol/kg、2 mL/s團(tuán)注，隨后以同流率注入生理鹽水20 mL，注射造影劑前采集圖像1次，注射后隨即啟動(dòng)增強(qiáng)掃描，連續(xù)無(wú)間隔重復(fù)掃描6次。

1.3 圖像處理 由2名工作5 a以上的MRI室醫(yī)師對(duì)感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)進(jìn)行分析解讀。參照美國(guó)放射學(xué)會(huì)提出的乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)磁共振成像標(biāo)準(zhǔn)[3]，評(píng)價(jià)的內(nèi)容包括：(1)形態(tài)學(xué)指標(biāo):形狀分為規(guī)則(邊緣光滑的圓形、卵圓形、線(xiàn)形、分葉狀)和不規(guī)則(邊緣不光滑、樹(shù)枝狀、蟹足樣、衛(wèi)星灶、毛刺征等)。邊界分為清晰和模糊(病灶與周邊臨近組織相結(jié)合無(wú)明確界限或呈廣泛炎癥滲出性改變)。(2)平掃信號(hào)強(qiáng)度:以周?chē)Ｈ橄傩盘?hào)為參照，將病灶信號(hào)分為低、等、高、混雜信號(hào)。(3)內(nèi)部強(qiáng)化特征：分為均勻強(qiáng)化，不均勻強(qiáng)化，環(huán)形強(qiáng)化或間隔強(qiáng)化。(4)早期強(qiáng)化率:分為<50%、50%～100%和>100%。(5)時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線(xiàn)(time-signal intensity curves，TIC)類(lèi)型 參照文獻(xiàn)[4-5]將TIC分為3型。Ⅰ型(流入型)：信號(hào)強(qiáng)度持續(xù)上升，在2 min以?xún)?nèi)出現(xiàn)峰值；Ⅱ型(平臺(tái)型)：早期信號(hào)強(qiáng)度快速上升，2～4 min內(nèi)出現(xiàn)峰值，隨之保持一平臺(tái)狀態(tài)；Ⅲ型(流出型)：信號(hào)強(qiáng)度迅速上升后即迅速下降，無(wú)明確峰值出現(xiàn)。

1.4 組織學(xué)診斷 MRI檢查后穿刺活檢或乳腺病灶局部切除后病理檢查，參照文獻(xiàn)[6-7]將病灶性質(zhì)分為3級(jí)：(1)惡性病變：乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，導(dǎo)管內(nèi)癌，黏液癌，混合型癌，未分類(lèi)癌。(2)高危病變：不典型導(dǎo)管增生、不典型小葉增生，乳頭狀瘤，肌上皮腫瘤，交界性乳腺葉狀腫瘤，小葉原位癌。這些類(lèi)型的病灶有發(fā)展為惡性的可能。(3)良性病變：乳腺囊腫，乳腺纖維瘤，脂肪瘤，乳腺炎，硬化性乳腺腺病，乳腺良性葉狀腫瘤，乳腺導(dǎo)管上皮擴(kuò)張，乳腺導(dǎo)管擴(kuò)張等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 單變量分析的計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，F(xiàn)isher判別分析法建立判別函數(shù)，繪制二維邊際領(lǐng)域圖和投影圖，回代法評(píng)價(jià)函數(shù)的區(qū)分效能，Kappa法一致性檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)軟件為SPSS16.0。

2 結(jié)果

2.1 組織學(xué)結(jié)果 164例患者共確診178個(gè)病灶，其中，良性病灶93個(gè)(52.25%)，高危病灶28個(gè)(15.73%)，惡性病灶57個(gè)(32.02%)。

2.2 乳腺病灶的MRI指標(biāo)單變量分析 MRI顯示的形態(tài)、邊界、內(nèi)部強(qiáng)化特征、早期強(qiáng)化率和TIC在惡性、高危、良性乳腺病灶中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P<0.05，3類(lèi)病灶的信號(hào)強(qiáng)度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 良性、高危和惡性乳腺病灶MRI指標(biāo)的單變量比較及賦值

2.3 Fisher判別 將組織學(xué)定性為良性、高危、惡性乳腺病灶作為結(jié)果變量，以單變量分析中P<0.05的形態(tài)、邊界、內(nèi)部強(qiáng)化特征、早期強(qiáng)化率和TIC 5個(gè)指標(biāo)為解釋變量，賦值見(jiàn)表1，在entry=0.05，removal=0.10水準(zhǔn)上逐步法(StepwiseStatistics)判別分析。結(jié)果5個(gè)指標(biāo)全部入選，見(jiàn)表2。建立判別函數(shù)：Function 1=0.914形態(tài)+0.737邊界+0.930內(nèi)部強(qiáng)化特征+0.963早期強(qiáng)化率+0.701TIC-2.892；Function 2=1.198形態(tài)+0.918邊界+0.677內(nèi)部強(qiáng)化特征-1.191早期強(qiáng)化率-0.373TIC-0.039。Function 1和Function 2分別解釋了方差變異的97.1%和2.9%，函數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，Wilks' Lambda=0.320、0.944，χ2=197.381、9.900，P=0.000、0.042。邊際領(lǐng)域分布，見(jiàn)圖1。

表2 Fisher判別非標(biāo)化系數(shù)

圖1 良性、高危、惡性乳腺病灶的Fisher判別邊際領(lǐng)域分布

2.4 函數(shù)的區(qū)分效能評(píng)價(jià) 回顧性評(píng)價(jià)函數(shù)的判別效能，良性、高危、惡性3類(lèi)乳腺病灶的二維投影基本可辨，但存在部分交叉重疊現(xiàn)象，見(jiàn)圖2。病灶的組織學(xué)診斷與判別函數(shù)預(yù)測(cè)結(jié)果的對(duì)應(yīng)關(guān)系見(jiàn)表3，函數(shù)區(qū)分良性、高危、惡性乳腺病灶的敏感性分別是77.42%(72/93)、60.71%(17/28)和82.46%(47/57)，總體正判率76.41%(136/178)。一致性檢驗(yàn)，Kappa=0.625。

表3 乳腺病灶性質(zhì)的組織學(xué)診斷與函數(shù)判別結(jié)果的對(duì)應(yīng)關(guān)系(n)

圖2 178個(gè)乳腺病灶的Fisher判別投影

3 討論

乳腺病灶的組織學(xué)分級(jí)對(duì)于治療方案的制訂、預(yù)后評(píng)估至關(guān)重要，以往研究的組織學(xué)分級(jí)多采取良、惡性的二分類(lèi)方式[7]，這種分級(jí)方式過(guò)于簡(jiǎn)單，其弊端在于不能反映乳腺病灶的生物學(xué)行為及其演變過(guò)程。事實(shí)上一些乳腺病灶可表現(xiàn)為起初良性，逐漸過(guò)渡到高危再到惡性的動(dòng)態(tài)進(jìn)展過(guò)程，如起源于乳腺終末導(dǎo)管小葉單位的良性增生，進(jìn)展為高危的乳腺導(dǎo)管原位癌(DCIS，2003年WHO將其定義為非浸潤(rùn)性癌前病變)，最后發(fā)展為惡性的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。再如乳腺葉狀腫瘤(PTB)具有纖維/上皮雙向分化的生物學(xué)行為，有良性、交界性和惡性的組織學(xué)分型[8-9]。故本研究采用良性、高危和惡性的分級(jí)方式，這符合病灶由良性逐漸向惡性發(fā)展的過(guò)程，對(duì)治療有很好的指導(dǎo)價(jià)值。

乳腺病灶的形態(tài)特征可在一定程度上反映其病理學(xué)性質(zhì)。病灶的形態(tài)不規(guī)則、凸凹不平，蟹足樣改變，邊界模糊，毛刺征，內(nèi)部不均勻增強(qiáng)，環(huán)形或間隔增強(qiáng)是典型的惡性征象。形態(tài)規(guī)則，邊緣清晰，無(wú)毛刺，內(nèi)部均勻強(qiáng)化是典型良性表現(xiàn)[10]。但是良、惡性病灶的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)存在交叉重疊，如病灶直徑小、分化較好的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、髓樣癌、黏液腺癌等形態(tài)常較規(guī)則或原發(fā)灶極其隱蔽，其形態(tài)學(xué)常為良性表現(xiàn)。同樣，脂肪壞死、慢性乳腺炎、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤等良性病灶形態(tài)不規(guī)則，其內(nèi)信號(hào)不均勻或者與周?chē)袤w分界欠清，常有惡性征象[10]。中、后期乳腺腺病內(nèi)則有明顯的纖維組織增生及硬化，其強(qiáng)化特點(diǎn)也可呈現(xiàn)無(wú)強(qiáng)化、顯著強(qiáng)化、延時(shí)強(qiáng)化、快速?gòu)?qiáng)化等，此時(shí)MRI形態(tài)學(xué)表現(xiàn)與乳腺癌相似[11]。所以，單憑形態(tài)的某一指標(biāo)預(yù)判病灶的性質(zhì)會(huì)產(chǎn)生一定的假陰性和假陽(yáng)性。

早期強(qiáng)化率反映了病灶內(nèi)血管密度和血流灌注情況，通常惡性病灶早期強(qiáng)化率高是因?yàn)閻盒越M織的代謝率高，新生血管豐富，管壁通透性大，動(dòng)-靜脈瘺形成使對(duì)比劑快速滲入組織間隙，而良性病灶血管密度低，管壁較完整，對(duì)比劑達(dá)到峰值時(shí)間相對(duì)延遲，故表現(xiàn)為較低的早期強(qiáng)化率[12]。誠(chéng)然，惡性病灶早期亦可出現(xiàn)新生血管較少，良性病灶也會(huì)誘發(fā)新生血管形成，其原理與惡性病灶血管生成相似，只是血管異生程度低，血管數(shù)量少。有研究顯示早期強(qiáng)化率診斷乳腺惡性病灶敏感性高(88.9%)，但特異性低(54.5%)[13]，如乳腺纖維瘤、硬化性腺病等良性病灶，MRI圖像也顯示邊界模糊，內(nèi)部不均勻強(qiáng)化，早期強(qiáng)化率較高等惡性特征[14]，容易造成誤診。

乳腺病灶動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI(DCE-MRI)中應(yīng)用較為普遍的指標(biāo)是TIC，通常將TIC分為三型：Ⅰ型又稱(chēng)漸近型，多提示良性病灶；Ⅱ型又稱(chēng)平臺(tái)型，良、惡性病灶均有可能；Ⅲ型又稱(chēng)流出型，惡性的概率大[15]。本組93個(gè)良性病灶中有61個(gè)(65.59%)病灶符合Ⅰ型曲線(xiàn)，28個(gè)高危病灶中有16個(gè)(57.14%)符合Ⅱ型曲線(xiàn)，57個(gè)惡性病灶中有32個(gè)(56.14%)符合Ⅲ型曲線(xiàn)。由此提示大部分良性病灶表現(xiàn)為Ⅰ型曲線(xiàn)，Ⅱ型曲線(xiàn)高危病灶的可能性大，惡性病灶以Ⅲ型曲線(xiàn)多見(jiàn)。但血管化程度低的惡性病灶的TIC亦可表現(xiàn)為平臺(tái)型或流入型曲線(xiàn)，生長(zhǎng)活躍的良性病灶也會(huì)使增強(qiáng)幅度升高，伴有炎癥反應(yīng)的囊腫也常表現(xiàn)為環(huán)形增強(qiáng)[16]。TIC類(lèi)型雖然被認(rèn)為是鑒別乳腺病灶性質(zhì)的有效指標(biāo)之一，但不能單獨(dú)作為鑒別病灶性質(zhì)的唯一依據(jù)，需參照MRI檢查中的其他信息。

基于以上分析，MRI單一指標(biāo)區(qū)分乳腺病灶性質(zhì)的效能有限，多個(gè)指標(biāo)統(tǒng)籌考慮能夠優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，可提高診斷的可靠性。Fisher判別分析法是一種有效的非線(xiàn)性特征提取和分類(lèi)高級(jí)數(shù)理統(tǒng)計(jì)技術(shù)，其基本思想是利用給定的觀察指標(biāo)構(gòu)建判別函數(shù)，尋找每個(gè)類(lèi)的中心點(diǎn)，確定投影方向，使得同類(lèi)樣本盡可能地聚在一起，不同類(lèi)樣本盡可能地遠(yuǎn)離。將高維問(wèn)題降為一維問(wèn)題來(lái)解決，具有直觀、明了等特點(diǎn)。本資料利用逐步判別分析法篩選出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)是形態(tài)、邊界、內(nèi)部強(qiáng)化特征、早期強(qiáng)化率和TIC等，說(shuō)明這些參數(shù)是較好區(qū)分病灶性質(zhì)的指標(biāo)組合。本研究從二維投影圖可以清晰地看出每類(lèi)的大部分樣本聚集在相同的區(qū)域，但尚有少量樣本偏離中心點(diǎn)落入其他區(qū)域(即交叉重疊現(xiàn)象)?；卮己私Y(jié)果顯示，病理分級(jí)的93個(gè)良性病灶，函數(shù)判為良性72個(gè)(敏感性77.42%)，誤判為高危19個(gè)、惡性2個(gè)；28個(gè)高危病灶函數(shù)判為高危17個(gè)(敏感性60.71%)，誤判為良性6個(gè)、惡性5個(gè)；57個(gè)惡性病灶函數(shù)判為惡性47個(gè)(敏感性82.46%)，誤判為高危5個(gè)、良性2個(gè)，總體正判率76.41%。一致性檢驗(yàn)，Kappa=0.625。這些結(jié)果提示函數(shù)有一定預(yù)判病灶性質(zhì)的能力。具體應(yīng)用時(shí)可將樣本的綜合指標(biāo)代入判別函數(shù)，計(jì)算出樣本在二維坐標(biāo)中的位置，然后把它歸屬到離中心點(diǎn)距離最近(或落入某個(gè)邊際領(lǐng)域中)的那一類(lèi)。當(dāng)判別病灶為良性時(shí)，一般不需要活檢，可定期隨訪(fǎng)。當(dāng)判別病灶為高危時(shí)，建議活檢，并短期追蹤隨訪(fǎng)，而不是盲目切除或根治的過(guò)度處理。當(dāng)判別病灶為惡性時(shí)必須進(jìn)行活檢；明確病灶為惡性時(shí)，行乳房根治術(shù)，并加以放療或化療[17]。

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(收稿 2016-07-20)

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