3-氯-1-苯基丙醇的化學與生物合成對比研究

杜 剛

(陜西國防工業(yè)職業(yè)技術學院化學化工學院，陜西 西安 710302)

3-氯-1-苯基丙醇的化學與生物合成對比研究

杜 剛

(陜西國防工業(yè)職業(yè)技術學院化學化工學院，陜西 西安 710302)

對3-氯-1-苯基丙醇的化學合成與生物合成進行了探討，在合成方法、催化劑、反應因素等方面進行了對比分析研究。

3-氯-1-苯基丙醇；手性醇；對比研究

3-氯-1-苯基丙醇是重要的手性醇，也是抗抑郁藥物氟西汀的手性中間體，由手性3-氯-1-苯基丙醇可以合成單一對映體氟西汀、尼索西汀等[1]，可以顯著提高藥效。由于工藝技術上的不成熟，學術界對于3-氯-1-苯基丙醇合成的研究日益受到重視。國內(nèi)外制備的手性3-氯-1-苯基丙醇的方法有化學法和生物法。兩種方法各有其特點，化學法反應較快，但步驟較為繁瑣而生物法操作簡單，但是受到相關技術瓶頸的制約，在工業(yè)上還無法實現(xiàn)工業(yè)化。本文從化學合成與生物合成兩個方面，對合成方法、催化劑、以及反應因素等方面進行比較分析研究。

1 合成方法

1.1 化學合成方法

化學方法通常需要手性催化劑參與,反應時間也較短。在氮氣環(huán)境下，稱取一定量的手性催化劑加入反應瓶，向反應瓶中加入THF，冰浴攪拌，將3-氯-苯丙酮的THF溶液緩慢滴加至反應瓶中。原料反應完全，用飽和食鹽水分層。有機層用旋轉蒸發(fā)儀減壓蒸餾，得到黃色(R) -3-氯-苯丙醇粗產(chǎn)品[2]。

1.2 生物合成方法

生物合成方法通常是采用生物體或生物酶做催化劑，反應操作簡單。取一定量生物細胞加入有Tris-HCl緩沖液的三角瓶中，加入3-氯-1-苯丙酮及共底物葡萄糖，反應過后產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，最后測定產(chǎn)物得率和 e.e.值[3]。

2 催化劑

化學法催化劑重復使用，產(chǎn)率受底物濃度影響小，更適合工業(yè)化生產(chǎn)要求。生成3-氯-1-苯基丙醇的催化劑一類是一氯二異松茨基甲硼烷(Ipc2BCl)。此類催化劑屬于手性的硼烷類還原劑。制備方法相對簡單，且反應生成的副產(chǎn)物可以在一定條件下回收再利用；還原的通用性較強，適用于很多潛手性底物的還原；不存在類似手性噁唑硼烷類催化劑的配體結構對對映選擇性影響很大等復雜問題；還原潛手性芳香烷基酮對映體選擇性很高，幾乎可以達到單對映體純[4]。另一類是手性噁唑硼烷類催化劑，它是由S- 2- (二苯基烴甲基)吡咯烷和 BH3·THF反應制得的噁唑硼烷催化劑。它們是一類在分子內(nèi)最靠近的兩個位置上分別含有路易斯酸基和路易斯堿基的化合物，這種結構使硼烷和反應物中的羰基同時得到活化，是還原前手性酮高效催化劑，此類還原反應稱為CBS還原反應[5]。 第三類是螺硼酯類催化劑。以硼為中心原子形成的雙環(huán)硼酸酯，因酯基氧和硼等的親電子能力的影響具有較好的選擇性催化效果，在對潛手性酮不對稱還原中，可得到高選擇性的效果。

生物合成催化劑種類有微生物細胞、植物細胞以及生物酶。與化學催化劑相比生物催化劑微生物催化具有操作簡單，廉價易得等優(yōu)點。微生物細胞在催化羰基化合物時無需添加輔酶，大大降低了成本等優(yōu)點。Yang[6]利用海藻酸鈣固定化的釀酒酵母CGMCC 2266進行了3-氯-1-苯丙酮的不對稱還原研究,發(fā)現(xiàn)在50℃條件下反應可得到產(chǎn)率為80%，e.e.值為99%，植物細胞與微生物一樣也具有選擇性還原功能。在反應過程中無需能量共給，無需碳源的加入，并且植物細胞具有重復使用的特點。徐姜炎[7]利用胡蘿卜活性胚芽作為催化劑還原3-氯-1-苯丙酮得到S-3-氯-1-苯丙醇,產(chǎn)率可達78%，e.e.為98%。

3 反應因素

影響合成3-氯-1-苯基丙醇的產(chǎn)率因素主要有溫度、時間、反應物濃度、催化劑用量。

3.1 反應時間

在化學合成中反應時間通常幾個小時即可完成反應。程雅平[5]利用二異松茨基氯化硼催化劑在0℃以下，4h即可達到60%以上收率。程青芳[8]用手性噁唑硼烷催化前手性芳酮，得到e.e.值最高可達96%，而反應時間均在10h以內(nèi)。李華鋒[2]以螺硼酸酯為催化劑不對稱催化還原3-氯-苯丙酮制備(R)-3-氯-苯丙醇，在30～35℃內(nèi)，反應在2h內(nèi)就可反應完全。生物合成反應時間通常需要較長的反應時間。Andrade L. H.等[9]用蘿卜(Raphanus sativus)還原芳酮時，當反應時間為3天時，轉化率僅為10%。童凌斐[10]采用自制高活性面包酵母細胞不對稱生物還原3-氯-1-苯丙酮合成高純度(S) 3-氯-1-苯丙醇，需要63h完成反應，最終產(chǎn)率>60%,e.e.>99%。

3.2 反應溫度

對于化學合成法來說，催化劑不同，溫度對于收率和光學產(chǎn)率的影響差異性較大。李華鋒[2]以螺硼酸酯為催化劑，在-10～35℃內(nèi)，反應溫度越高，反應速度越快，收率越高，而光學產(chǎn)率下降，在0～15℃內(nèi)，可得到較理想的產(chǎn)品光學純度。程雅平[5]利用二異松茨基氯化硼催化劑，在-24～20℃范圍內(nèi)，溫度降低，反應速率有所降低，達到穩(wěn)定產(chǎn)率所需要的時間也越長，但最終產(chǎn)率越高，20℃時產(chǎn)率為43.8%,-24℃時產(chǎn)率可達75.6%。

對于生物法合成來說，溫度的影響較為有規(guī)律。通常在室溫下即可得到較好的效果。黃宇美[11]在水相體系中采用固定化Acetobacter sp. CCTCC M209061細胞催化得到(S)-3-氯苯丙醇，當溫度由25℃上升到30℃時，初速度由1.21 m M/h增大至1.77 m M/h，產(chǎn)率由82.9%增大為88.9%，且在此過程中未見產(chǎn)物e.e.值的變化。當溫度由 30℃繼續(xù)上升至45℃時，無論是反應初速度還是產(chǎn)率均有所下降，因此最適溫度為30℃。歐志敏[12]用Candida 104對3-氯-1-苯丙酮還原反應的最適溫度也為30℃。30℃左右是普通細胞生長代謝活躍的溫度，對于其參與反應也是合適的溫度。

3.3 底物濃度

在化學催化合成中，底物濃度對于產(chǎn)率有一定的影響，但是沒有生物合成影響那么顯著。底物濃度直接影響著催化反應的進程和反應的立體選擇性。生物合成中，一般規(guī)律是隨著底物濃度的增加，產(chǎn)率逐漸降低，這是因為底物對細胞具有一定的毒性，當?shù)孜餄舛容^高時細胞中酶活力逐步下降直至失活，使細胞的還原能力急劇下降[3，13-14]。

3.4 催化劑用量

在催化劑用量上，化學法和生物法有一定相似性，在催化合成有手性醇過程中,通常增加催化劑用量,反應速度加快,反應時間縮短,收率增加[12，15-16]

催化劑用量對于產(chǎn)物光學產(chǎn)率e.e.值也會造成一定的影響, 呂守茂[17]在用手性口惡唑硼烷催化前手性酮的不對稱催化還原反應時,發(fā)現(xiàn)當用量很小時會隨著催化劑用量的增加，產(chǎn)物e.e.值隨之升高。李華峰[2]也發(fā)現(xiàn)在生成3-氯-1-苯基丙醇中，催化劑用量再減少時，光學純度有所下降。這一結論和Kaora[18]用念珠地絲菌體合成手性芳香醇的結果有著驚人的一致。

4 總結

化學法步驟復雜，催化劑的制備上較為繁瑣，在反應過程中，反應速度較快，底物對催化劑的限制性較少，催化劑的用量相對較少，但是產(chǎn)物對映體過剩量相對較低，收率也有待提高。生物法步驟簡單，條件溫和，無需較高或較低溫度，常溫即可實現(xiàn)反應。過程中由于不產(chǎn)生多余的廢棄物，符合綠色化工的要求。但是反應時間較長，效率較低，催化劑重復使用性也存在技術瓶頸，同時反應過程中，由于生物對底物的耐受性的制約，濃度對產(chǎn)率以及e.e.值都有一定影響，這對于產(chǎn)品控制來說極為不利，也直接制約了生物合成的工業(yè)化推廣。

[1] Herbert C Brown.Process for preparing optically active haloalohols:United States Patent,364875[P].1990-04-17.

[2] 李華鋒，廖 青，袁芳愛,等.螺硼酸酯不對稱催化制備(R) -3-氯-苯丙醇[J].精細化工，2014,32(9):1157-1160.

[3] 楊 錦，方世銀，石賢愛.水相中釀酒酵母催化3-氯-1-苯丙酮的不對稱還原反應[J].過程工程學報，2011,11(2):324-328.

[4] 周 蕊，王興涌.3- 氯 -1- 苯丙酮還原制備重要藥物中間體3- 氯 -1- 苯丙醇方法綜述[J].化工中間體，2009, 5(6):1-4.

[5] 程雅平.不對稱還原3-氯-1-苯基丙醇的研究[D].北京:北京化工大學, 2005.

[6] Yang Gensheng , Ou Zhimin , Yao S ,et al.Asymmetric reduction of 3-chloropropiophenone to (S)-3-chloro-1-phenylpropanol using immobilized Saccharomyces cerevisiae CGMCC 2266 cells[J]. Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic, 2009, 57(1-4):83-88.

[7] 徐姜炎,歐志敏,楊根生. (s)-3-氯-1-苯基丙醇合成的兩種方法的比較研究[J].浙江化工.2010,41(1):20-21.

[8] 程青芳，許興友，楊緒杰,等.手性氨基醇催化的前手性芳酮的不對稱還原反應[J].有機化學，2005,25(6):669-672.

[9] Andrade L H,Utsunomiya R S,Omori A T,et al. Edible catalysts for clean chemical reactions: Bioreduction of aromatic ketones and biooxidation of secondary alcohols using plants[J]. Journal of Molecular Catalysis B Enzymatic, 2006, 38(2):84-90.

[10] 童凌斐,羅 智,盧 俊.不對稱合成S-3-氯-1-苯丙醇和(S)-鹽酸氟西汀的工藝研究[J].精細與專用化學品, 2013, 21(5):45-48.

[11] 黃宇美，徐 玉，趙冰怡,等.水相體系中固定化Acetobacter sp CCTCC M209061細胞催化(S)-3-氯苯丙醇不對稱合成[J].現(xiàn)代食品科技，2015,31(9):124-131.

[12] 歐志敏.微生物法制備抗抑郁藥R-托莫西汀中間體[J]．無錫輕工大學學報，2003，23(1):43-48.

[13] 張寶立.用胡蘿卜和芹菜催化不對稱還原芳香酮[D].無錫:江南大學，2008.

[14] 劉 湘,孫培冬,李 明,等.面包酵母用于苯乙酮的不對稱還原研究[J].分子催化，2002,16(2):107-110.

[15] 任彥榮.CBS催化合成R- 3-奎寧醇,化學研究與應用[J]. 2012,24(9):1449-1452.

[16] 王 普,周麗敏, 何軍邀,等.離子液體中酵母細胞不對稱還原合成(R)-3-羥基丁酸乙酯[J].高等學?；瘜W工程學報，2008,22(5):833-838.

[17] 呂守茂.手性噁唑硼烷催化前手性酮的不對稱催化還原反應[J].咸寧師專學報, 2012,22(6):58-62.

[18] Kaora Nakamura, Tomoko Matsuda , Atsuyoshi Ohno.Asymmetric synthesis of (S)-arylalkanols by microbial reduction[J].Tetrahedron:Asymmetry，1996,17(10):3021-3024.

(本文文獻格式：杜 剛.3-氯-1-苯基丙醇的化學與生物合成對比研究[J].山東化工，2017，46(04)：19-20.)

Comparative Study on Methods of the Synthesis of 3-Chloro-1-phenylpropanol

DuGang

(College of Chemical Engineering, Shanxi Institute of Technology Xi,an, Xi,an 710302,China)

A comparative study on methods of the synthesis of 3-chloro-1-phenylpropanol was presented in this Paper. The methods of chemosynthesis and biosynthesis、the catalyst and the reaction conditions was described.

3-chloro-1-phenylpropanol; chiral alcohol；comparative study

2017-01-07

杜 剛,碩士,副教授,從事生物化工方向研究。

TQ460.1;O621.3

A

1008-021X(2017)04-0019-02