55例急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病臨床分析

常瑞雪，陸聞生，胡 白，王 玲，張思平

急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。╝cute generalized exanthematous pustulosis，AGEP）曾被認為是膿皰性銀屑病的一種亞型。1968年，Baker和Ryan[1]認為AGEP是獨立于銀屑病的另外一種疾病。Beylot等[2]于1980年首次用AGEP命名該病，用來描述有銀屑病病史或家族史的患者所發(fā)生的由藥物或病毒感染所致的AGEP（又稱膿皰性藥疹）。AGEP是一種比較少見的泛發(fā)性、無菌性膿皰病，主要由藥物過敏所致。筆者對2009年1月—2016年5月本院診治資料完整的55例AGEP住院患者進行回顧性分析。

1 臨床資料

1.1 一般資料

男30例，女25例，平均年齡22.8歲（5～79歲），均無銀屑病個人及家族史。人院前起疹時間6 h～10 d，平均3.2 d。均有發(fā)熱，體溫38～41℃，伴有不同程度的頭暈乏力、全身不適。皮損主要表現(xiàn)為水腫性紅斑基礎(chǔ)上的泛發(fā)性無菌性小膿皰（圖1），軀干和皺褶部位為主，皰壁薄易破，均未發(fā)現(xiàn)黏膜損害。皮損區(qū)自覺瘙癢和（或）疼痛。

1.2 發(fā)病前誘因及用藥史

圖1 急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病患者下肢皮損

55例患者中49例患者發(fā)病前有用藥史，其中9例具體用藥史不詳。單一用藥20例，包括克林霉素12例，林可霉素7例，磷霉素鈉1例；聯(lián)合用藥20例，其中頭孢聯(lián)合利巴韋林3例，頭孢聯(lián)合解熱鎮(zhèn)痛藥4例，頭孢聯(lián)合中成藥、喹諾酮類3例，阿莫西林聯(lián)合利巴韋林1例，阿莫西林聯(lián)合中成藥2例，阿莫西林聯(lián)合解熱鎮(zhèn)痛藥、阿奇霉素2例，阿莫西林聯(lián)合外用紅汞1例；利巴韋林聯(lián)合解熱鎮(zhèn)痛藥1例，青霉素聯(lián)合中成藥2例，中成藥聯(lián)合喹諾酮類1例。55例患者中發(fā)病前有感染者共40例，其他15例無明確的感染誘因。40例患者中呼吸道感染32例，皮膚感染4例，泌尿道感染、腸道感染、眼部感染、腮腺炎各1例。此外，發(fā)病前有手術(shù)史1例，接觸染發(fā)劑1例，分娩3例，外傷3例，蟲爬史1例，左上肢疼痛1例。用藥后潛伏期2 h～11 d，平均2.4 d。

1.3 復(fù)發(fā)情況

5例復(fù)發(fā)者中有1例為復(fù)發(fā)2次以上，其他4例復(fù)發(fā)2次。復(fù)發(fā)者中有4例發(fā)病前均使用克林霉素及林可霉素，另外1例用藥不詳。5例復(fù)發(fā)患者發(fā)病前均存在感染因素。

1.4 實驗室檢查

55例患者中血白細胞計數(shù)升高[（1.1～31.0）×109/L] 48例，中性粒細胞百分比升高（79.3%～96.9%）47例，嗜酸粒細胞百分比升高（9.0%～20.4%）4例；血C反應(yīng)蛋白升高（10.0～96.8 mg/L）44例。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高（89 U/L）1例。31例患者行血培養(yǎng)，30均陰性，1例培養(yǎng)出頭狀葡萄球菌頭狀亞種。18例取膿皰皰液培養(yǎng)，均未見致病菌生長，排除了感染性膿皰疾病。

1.5 組織病理改變

3例行皮損組織病理檢查，結(jié)果顯示表皮角質(zhì)層下膿皰形成，灶性角化不全，棘層肥厚，上皮突呈短棒狀向下延伸，棘細胞內(nèi)和細胞間水腫，真皮淺層血管周圍淋巴細胞、中性粒細胞浸潤（圖2）。

1.6 治療和轉(zhuǎn)歸

首先停用可疑過敏藥物，去除或控制其他誘因。54例患者靜脈使用糖皮質(zhì)激素治療，約醋酸潑尼松1 mg/（kg·d）。同時輔以對癥支持治療。并發(fā)有呼吸道、泌尿系統(tǒng)等感染的患者同時使用抗生素治療。膿皰期外用爐甘石洗劑，脫屑期應(yīng)用維生素E霜。另外1例僅對癥支持治療。入院后1～4 d患者體溫恢復(fù)正常，2～10 皮損開始消退，住院3～17 d均痊愈出院，平均住院天數(shù)為6 d。

圖2 急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病患者皮損組織病理（HE染色×100）

2 討論

國內(nèi)外多篇文獻總結(jié)了AGEP的特點，現(xiàn)常用的診斷標準為[3]：①彌漫性水腫性紅斑基礎(chǔ)上，急性發(fā)生多個非毛囊性無菌性小膿皰，直徑＜5 mm；②體溫＞38 ℃；③外周血中白細胞增多伴有中性粒細胞增多；④15 d內(nèi)膿皰自然消退；⑤皮膚組織病理示角質(zhì)層下或表皮內(nèi)膿皰。本組患者均符合第1條標準加其他4條中的至少3條。

本文中89.1%的患者發(fā)病前均有明確的用藥史，以抗生素，特別是林可胺類引起者居多，與既往[4,5]報道的β-內(nèi)酰胺類抗生素為致AGEP常見的抗生素不符。最近非甾體類抗炎藥、抗真菌藥物、抗精神病和抗腫瘤藥物致病的報告有所增多。王娟等[6]分析14例AGEP患者臨床特點發(fā)現(xiàn)，中成藥中改善循環(huán)的藥物（針劑）是 AGEP的主要誘因。隨著新藥的不斷增加，將會有更多致敏藥物出現(xiàn)。值得注意的是，甲基潑尼松龍和地塞米松是治療該病的主要藥物，也有致病的報道[7,8]。AGEP較少見的誘發(fā)因素還有細小病毒B19[9]、肺炎衣原體[10]、巨細胞病毒[11]。另外，還包括接觸水銀[12]、接觸汞、鉈等重金屬[4,13]、蜘蛛咬傷、蜂蟄傷[14]，還可能與寄生蟲感染有關(guān)[15]。伴發(fā)于其他疾病，如高鈣血癥、單核細胞增多癥、銀屑病等[16]，是否與這些疾病有直接關(guān)系目前尚不確定。

復(fù)發(fā)型AGEP在文獻中較少報道。導(dǎo)致AGEP復(fù)發(fā)的致敏藥物主要為β-內(nèi)酰胺類抗生素[17]，本文患者中復(fù)發(fā)型AGEP多為林可胺類藥物誘發(fā)。此外，Chitprapassorn等[18]還發(fā)現(xiàn)奧美拉唑可能為復(fù)發(fā)型AGEP的另一種致敏藥物。

本病的發(fā)病機制尚不明確，一些學(xué)者通過藥物斑貼試驗[19]和體外試驗[20]，發(fā)現(xiàn)AGEP為一種T淋巴細胞介導(dǎo)的疾病。當(dāng)個體暴露在病原體時，抗原提呈細胞通過主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子提呈抗原，從而導(dǎo)致CD4、CD8T淋巴細胞活化。一旦這些和藥物相關(guān)性的T淋巴細胞活化、增殖，從而聚集在表皮和真皮。輔助性T淋巴細胞（Th17）分泌的白細胞介素（IL）-17、IL-22，協(xié)同刺激角質(zhì)形成細胞產(chǎn)生IL-8，IL-8使中性粒細胞聚集到表皮，引發(fā)了AGEP的相應(yīng)臨床與組織病理學(xué)改變[21]。另外，基因突變也可能是個體易患AGEP的重要因素。IL-36受體拮抗體（IL-36RN）基因突變與泛發(fā)性膿皰性銀屑病相關(guān)[22]。由于AGEP和泛發(fā)性膿皰性銀屑病在臨床和免疫上的相似性，一些研究發(fā)現(xiàn)在AGEP患者中存在IL-36受體拮抗體基因突變。AEGP患者中IL-36RN基因突變顯著高于普通人群（1.6% 對0.4%）[23]。

在一項58例患者的研究中發(fā)現(xiàn)，17%的患者存在內(nèi)臟損害。這些系統(tǒng)受累的患者多表現(xiàn)為肝臟、腎臟和肺功能不全[24]。肝臟損害表現(xiàn)為以肝細胞損害導(dǎo)致的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶的升高，或是以膽汁淤積為主的堿性磷酸酶和谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高。腹部超聲提示存在肝臟損害的患者表現(xiàn)為脂肪肝或肝大[24,25]。肺部損害包括導(dǎo)致血氧不足的雙側(cè)胸腔積液，從而需要輔助供氧治療。中性粒細胞絕對值和C反應(yīng)蛋白升高和系統(tǒng)受累相關(guān)[24]。AGEP一般呈良性病程，但是高熱和皮膚二重感染可使患者病情復(fù)雜化，加重病情，甚至危及生命，特別是一般情況較差的患者。多器官功能衰竭和彌漫性血管內(nèi)凝血可導(dǎo)致＜5%的AGEP患者死亡。死亡高風(fēng)險的患者存在并發(fā)癥和（或）黏膜受累[26]。而本文納入的55例患者中僅1例（1.8%）并發(fā)肝臟損害，表現(xiàn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，經(jīng)保肝降酶治療后，肝功能恢復(fù)正常。本文55例患者均無黏膜受損，其中54例（98%）系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素治療，1例對癥支持治療，所有患者均在17 d內(nèi)痊愈出院，平均住院6 d。但目前局部或系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素治療AGEP目前尚無統(tǒng)一標準。

【參 考 文 獻】

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