血清鐵蛋白水平與成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動的關(guān)系

李 納 閻 磊 張麗娜 王麗姣 董 洋 邵鳳民

(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院(河南省人民醫(yī)院)腎病風(fēng)濕免疫科，河南 鄭州 450003)

血清鐵蛋白水平與成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動的關(guān)系

李 納 閻 磊 張麗娜 王麗姣 董 洋 邵鳳民

(鄭州大學(xué)人民醫(yī)院(河南省人民醫(yī)院)腎病風(fēng)濕免疫科，河南 鄭州 450003)

目的 探討成人系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)患者疾病活動度與血清鐵蛋白(SF)的關(guān)系。方法 初次確診為SLE的患者40例依據(jù)SLE疾病活動指數(shù)(SLEDAI)評分分為穩(wěn)定組與活動組。同期確診為其他自身免疫性疾病的患者38例納入其他對照組，40例健康體檢者納入正常對照組。電化學(xué)發(fā)光法檢測SF水平，酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測抗dsDNA抗體，同時回顧性收集SLE患者C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、補(bǔ)體及尿蛋白等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。結(jié)果 SLE患者SF水平高于其他對照組和正常對照組(P<0.05)，且活動組SF水平高于穩(wěn)定組(P=0.044)。SLE患者SF與SLEDAI評分(r=0.48，P<0.05)、抗dsDNA(r=0.34，P<0.05)、補(bǔ)體C3(r=-0.367，P=0.02)、C4(r=-0.371，P=0.018)均有相關(guān)性。另發(fā)現(xiàn)尿蛋白陽性的SLE患者SF水平較尿蛋白陰性者高(P<0.001)。結(jié)論 SF與SLE疾病活動密切相關(guān)，與SLEDAI評分、抗dsNDA抗體滴度及補(bǔ)體C3、C4等指標(biāo)聯(lián)合檢測可判斷成人SLE疾病活動程度，并指導(dǎo)臨床治療。

血清鐵蛋白;系統(tǒng)性紅斑狼瘡;疾病活動度;自身免疫性疾病

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種累及機(jī)體多系統(tǒng)多器官、自身免疫耐受障礙的自身免疫性疾病，以產(chǎn)生多種自身抗體、免疫介導(dǎo)損傷為主要特征之一〔1,2〕，疾病緩解(穩(wěn)定期)與發(fā)作(活動期)交替出現(xiàn)〔1〕。SLE的確切病因尚未完全闡明，有資料提示遺傳、免疫紊亂、理化環(huán)境、激素等在SLE的發(fā)病過程中起重要作用〔3〕。血清鐵蛋白(SF)是一種臨床標(biāo)志物〔4〕，炎癥性疾病時鐵代謝發(fā)生改變，導(dǎo)致SF水平升高，是體內(nèi)急性期反應(yīng)(APR)產(chǎn)物〔3〕。有研究發(fā)現(xiàn)〔5〕，SF在兒童SLE患者中明顯升高。本研究旨在探討SF與成人SLE患者疾病活動度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)1997年美國風(fēng)濕病協(xié)會修訂的SLE診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕，選取2015年11月至2016年6月來我院腎病風(fēng)濕免疫科就診并初次診斷為SLE患者40例納入實(shí)驗(yàn)組。采用SLE疾病活動指數(shù)(SLEDAI)評分標(biāo)準(zhǔn),總分<10視為臨床穩(wěn)定期，≥10視為活動期〔7〕。依此標(biāo)準(zhǔn)，穩(wěn)定組18例，活動組22例。同期選取初次診斷為其他自身免疫性疾病患者38例(其中關(guān)節(jié)炎10例、血管炎9例、結(jié)締組織病8例、免疫相關(guān)性發(fā)熱3例、系統(tǒng)性硬化癥2例、原發(fā)性干燥綜合征2例、皮肌炎2例，白塞病1例和銀屑病1例)納入其他對照組，門診40例健康體檢者納入正常對照組。實(shí)驗(yàn)組男9例，女31例，發(fā)病年齡(32.88±12.55)歲；其他對照組男12例，女26例，平均年齡(38.58±14.35)歲；正常對照組男10例，女30例，平均年齡(36.95±13.12)歲。三組性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：實(shí)驗(yàn)組和其他對照組患者均為初次確診，未進(jìn)行糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑治療，有完整病史資料和詳細(xì)實(shí)驗(yàn)室檢查。此項(xiàng)研究經(jīng)醫(yī)院倫理道德委員會批準(zhǔn)，每例患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并有嚴(yán)重的營養(yǎng)不良和(或)缺鐵性貧血及近期(半年內(nèi))接受過鐵劑或促紅素、輸血治療的患者；②合并糖尿病、高血壓，心、腦、肝臟及腎臟等嚴(yán)重疾病的患者；③存在全身嚴(yán)重感染、出血、惡性腫瘤等疾??；④妊娠及哺乳期患者。

1.3 儀器和試劑 Roche全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(型號Cobas e 601，Roche公司)、Thermo酶標(biāo)儀(型號Maltisfc XE810，美國Thermo公司)；人SF檢測試劑盒(Roche公司)、人血抗dsDNA抗體ELISA Kit(德國AESKU.Diagnostic公司)。

1.4 實(shí)驗(yàn)指標(biāo) 早晨采集空腹靜脈血3 ml，靜置2 h后，3 000 r/min離心10 min，分離血清，-80℃保存?zhèn)溆?。所有?biāo)本收集齊后同時復(fù)溶檢測，電化學(xué)發(fā)光法檢測SF，ELISA法檢測抗dsDNA抗體滴度。SF參考范圍20～300 ng/ml，抗dsDNA抗體參考范圍0～18 IU/ml。同時回顧性收集SLE患者的其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：血清C反應(yīng)蛋白(CRP，0～10 mg/L)、紅細(xì)胞沉降率(ESR，0～20 mm/h)、血肌酐(Scr，44～104 μmol/L)、血尿素氮(BUN，2.5～7.1 mmol/L)、補(bǔ)體C3(0.89～1.79 g/L)、C4(0.15～0.46 g/L)及尿蛋白(陰性=0，陽性=1)等指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1 三組SF水平比較 實(shí)驗(yàn)組〔(385.02±315.25)ng/ml〕、其他對照組〔(217.97±248.45)ng/ml〕患者SF均高于正常對照組〔(116.64±82.35)ng/ml，均P<0.05〕，SLE患者SF水平明顯高于其他對照組(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組SF異常的比例為52.5%(21/40),高于其他對照組的26.3%(10/38)(P<0.05)。

2.2 SLE患者穩(wěn)定組與活動組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)間的比較 活動組患者發(fā)病年齡較穩(wěn)定組小〔(28.9±9.4)歲vs(37.8±14.4)歲，P=0.031〕，兩組間性別比例、Scr和BUN差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；顒咏M患者SF、SLEDAI評分、抗dsDNA抗體滴度、CRP及ESR均顯著高于穩(wěn)定組(均P<0.05)；而補(bǔ)體C3、C4較穩(wěn)定組低(P<0.05)；尿蛋白陽性率低于穩(wěn)定組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

活動組SLE患者中SF異常比例為63.6%(14/22),穩(wěn)定組為38.9%(7/18)，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.119)。

2.3 SF與尿蛋白 40例SLE患者中尿蛋白陽性17例，尿蛋白陰性23例，尿蛋白陽性者SF高于尿蛋白陰性者〔(587.63±286.05)vs (235.27±548.00)ng/ml，P<0.001〕。

2.4 SLE患者SF與其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性 采用Pearson或Spearman相關(guān)分析法，SLE患者SF與SLEDAI評分、抗dsDNA抗體滴度呈正相關(guān)(r=0.48、0.34)，均P<0.05〕；與補(bǔ)體C3、C4呈負(fù)相關(guān)(r=-0.367、-0.371，均P<0.05)。

項(xiàng)目穩(wěn)定組(n=18)活動組(n=22)P值病程(d)60.0(14.5,97.5)60.0(27.5,120.0)0.594SF(ng/ml)271.92±268.02568.19±552.010.044SLEDAI評分4.78±2.3215.27±4.62<0.001Anti-dsDNA(IU/ml)111.67±142.91240.93±220.600.039CRP(mg/L)1.68(0.37,6.42)10.97(4.10,21.47)0.011ESR(mm/h)35.42±26.3453.60±27.450.040Scr(μmol/L)50.5(42.5,56.8)51.0(43.0,62.0)0.693BUN(mmol/L)5.25±1.516.32±3.830.239補(bǔ)體C3(g/L)0.768±0.2510.516±0.2970.007補(bǔ)體C4(g/L)0.123±0.0590.077±0.0640.024尿蛋白陽性(n)4130.019

3 討 論

SLE最常累及的器官為腎臟，導(dǎo)致血尿、蛋白尿等臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)腎衰竭，是SLE預(yù)后不良的關(guān)鍵影響因素〔1,2,8〕。目前有關(guān)SLE的確切發(fā)病機(jī)制仍不清楚，積極尋找能夠早期診斷、評估疾病活動性的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對指導(dǎo)治療和改善預(yù)后極有意義。SF以一種無毒、可溶解的方式結(jié)合鐵，在鐵的儲備和循環(huán)過程中起重要作用〔9〕。SF和鐵平衡參與多種疾病、機(jī)體紊亂的發(fā)病機(jī)制，如動脈粥樣硬化、帕金森病、阿爾茨海默病和不寧腿綜合征〔4,10〕。SF的表達(dá)和調(diào)控是比較微妙的，發(fā)生在轉(zhuǎn)錄前水平和轉(zhuǎn)錄后水平，受鐵離子、細(xì)胞因子的釋放、T/B淋巴細(xì)胞功能狀態(tài)、趨化因子的產(chǎn)生、激素以及氧化應(yīng)激等因素的影響〔11〕。越來越多的證據(jù)表明，SF水平不僅反映急性期炎癥，且中等水平的SF與自身免疫性疾病相關(guān)，包括SLE、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化以及抗磷脂綜合征等〔12,13〕。成人Still病患者中89%出現(xiàn)SF升高，且近一半患者SF水平升高達(dá)正常值上限5倍以上〔14〕。本研究發(fā)現(xiàn)SLE患者SF水平高于其他自身免疫疾病組和正常對照組與國內(nèi)外一些研究結(jié)果〔3,5,15〕一致。但本研究中SLE患者SF水平較國內(nèi)研究〔5,15,16〕結(jié)果偏低，可能與本研究選取的研究對象均為初次診斷SLE，病史相對較短，病情變化單一，且伴隨的慢性炎癥及貧血癥狀較輕等因素有關(guān)。國內(nèi)外多數(shù)研究〔15～19〕，涉及的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)較少，炎性指標(biāo)(如CRP和ESR)、補(bǔ)體以及尿蛋白等未研究。Tripathy等〔3〕發(fā)現(xiàn)SF不僅與本實(shí)驗(yàn)中上述四種指標(biāo)之間有相關(guān)性，還與IFN-α、IL-6均呈正相關(guān)。但該實(shí)驗(yàn)未對SLE患者進(jìn)行分組研究，SF以及與其有相關(guān)性的指標(biāo)在疾病活動期和穩(wěn)定期情況尚不清楚。狼瘡性腎炎(LN)是SLE累及腎臟引起的一種免疫復(fù)合物性腎炎，是其預(yù)后不良的關(guān)鍵影響因素〔1,2,8〕。最先有報(bào)道提示LN患者尿中SF升高〔20〕。Tripathy等〔3〕發(fā)現(xiàn)腎炎組SF較非腎炎組高，SF與24 h尿蛋白、Scr、BUN均呈正相關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)尿蛋白陽性SLE患者SF水平較尿蛋白陰性者升高，提示SF也可作為LN的一種生物標(biāo)志物。但是有關(guān)SF與LN發(fā)病機(jī)制間的關(guān)系并不清楚，需要更大的樣本量和深入的研究。

1 Yung S,Chan TM.Mechanisms of kidney injury in lupus nephritis-the role of anti-dsDNA antibodies〔J〕.Front Immunol,2015;6:475.

2 Imran TF,Yick F,Verma S,etal.Lupus nephritis:an update〔J〕.Clin Exp Nephrol,2016;20(1):1-13.

3 Tripathy R,Panda AK,Das BK.Serum ferritin level correlates with SLEDAI scores and renal involvement in SLE〔J〕.Lupus,2015;24(1):82-9.

4 Knovich AM,Storey JA,Coffman GL,etal.Ferritin for the Clinician〔J〕.Blood Rev,2009;23(3):95-104.

5 劉 洋,葉春風(fēng).血清鐵蛋白在兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷價(jià)值及判斷病情活動的意義〔J〕.實(shí)用兒科臨床雜志,2012;27(21):1647-8,1657.

6 Hochberg MC.Updating the American college of rheumatology rerised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus〔J〕.Arthritis Rheum,1997;40(9):1725.

7 中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會.系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南〔J〕.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2010;5(14):342-6.

8 Davidson A.What is damaging the kidney in lupus nephritis〔J〕?Nat Rev Rheumatol,2016;12(3):143-53.

9 Wang W,Knovich MA,Coffman LG,etal.Serum ferritin:past,present and future〔J〕.Biochim Biophys Acta,2010;1800(8):760-9.

10 Gisele Z,Yehuda S.Hyperferritinemia in autoimmunity〔J〕.Mosaic Autoimmun,2008;10(1):83-4.

11 Gisele ZG,Hedi O,Nancy AL,etal.Hyperferritinemia is associated with serologic antiphospholipid syndrome in SLE patients〔J〕.Clin Rev Allerg Immunol,2013;44:23-30.

12 Rosario C,Zandman-Goddard G,Meyron-Holtz EG,etal.The hyperferritinemic syndrome:macrophage activation syndrome,Still′s disease,septic shock and catastrophic antiphospholipid syndrome〔J〕.BMC Med,2013;11:185.

13 Agmon-Levin N,Rosario C,Katz BP,etal.Ferritin in the antiphospholipid syndrome and its catastrophic variant(cAPS)〔J〕.Lupus,2013;22(13):1327-35.

14 Uppal SS,Al-Mutairi M,Hayat S,etal.Ten years of clinical experience with adult onset Still′s disease:is the outcome improving〔J〕?Clin Rheumatol,2007;26(7):1055-60.

15 陳 中,張 鐵,王 萍,等.血清鐵蛋白檢測輔助診斷系統(tǒng)性紅斑狼瘡的應(yīng)用價(jià)值探討〔J〕.中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào),2014;28(4):204-7.

16 黃淑芬,戴曉帆,陳燕妮,等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者疾病活動度與血清鐵蛋白的關(guān)系〔J〕.國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2015;36(15):2175-6.

17 Lim MK,Lee CK,Ju YS,etal.Serum ferritin as a serologic marker of activity in systemic lupus erythematosus〔J〕.Rheumatol Int,2001;20(3):89-93.

18 Vanarsa K,Ye Y,Han J,etal.Inflammation associated anemia and ferritin as disease markers in SLE〔J〕.Arthritis Res Ther,2012;14(4):R182.

19 Beyan E,Beyan C,Demirezer A,etal.The relationship between serum ferritin levels and disease activity in systemic lupus erythematosus〔J〕.Scand J Rheumatol,2003;32(4):225-8.

20 Nishiya K,Kawabata F,Ota Z.Elevated urinary ferritin in lupus nephritis〔J〕.J Rheumatol,1989;16(11):1513-4.

〔2016-09-19修回〕

(編輯 李相軍)

Relationship between serum ferritin and disease activity of adult systemic lupus erythematosus

LI Na, YAN Lei, ZHANG Li-Na,etal.

Objective To explore the relationship between disease activity and serum ferritin (SF) in adult systemic lupus erythematosus (SLE). Methods 40 newly diagnosed SLE patients were selected and divided into stable and active groups according to the SLEDAI score. 38 patients with other autoimmunity diseases (other than SLE), and 40 health persons in the same period were also included. The SF level was measured by electrochemiluminescencejavascript:;,anti-dsDNA was measured by ELISA, and other laboratory indexes of SLE patients such as C reactive protein, erythrocyte sedimentation rate, were collected retrospectively. The data were analyzed.Results The SF level of SLE patients was significantly higher than that of the other control group (P=0.011) and normal control group (P<0.001). The SF level of active group was significantly higher than that of stable group (568.19±552.01 vs 271.92±268.02,P=0.044). There was a significant positive correlation of elevated SF levels with SLEDAI score (r=0.48,P=0.002), and anti-dsDNA (r=0.34,P=0.032), whereas a negative correlation with complement C3 (r=-0.367,P=0.02) and C4 (r=-0.371,P=0.018) in SLE patients. In addition, the level of SF in SLE patients with positive urine protein was significantly higher than that of negative urine protein patients (P<0.001). Conclusions SF level is closely related with disease activity of SLE. SF combined with SLEDAI score, anti-dsDNA, complement C3 and C4 can be used to assess the activity of adult SLE patients and guide clinical treatment.

Serum ferritin; Systemic lupus erythematosus; Disease activity index; Autoimmune diseases

國家自然科學(xué)基金計(jì)劃項(xiàng)目(81650004)；河南省重點(diǎn)科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(102102310086)；河南省重大科技攻關(guān)項(xiàng)目(121100910600)

邵鳳民(1964-)，男，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事慢性腎臟病的防治研究。

李 納(1989-)，女，在讀碩士，主要從事慢性腎臟病的防治研究。

R395

A

1005-9202(2017)06-1474-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.06.075

Department of Nephrology and Rheumatology, People's Hospital of Zhengzhou University, Henan Provincial People's Hospital, Zhengzhou 450003, Henan, China