迎接人參制藥新時代

黃健

“人參，亦名黃參、血參、人銜、鬼蓋、神草、土精、地精、海腴、皺面還丹?！崩顣r珍在《本草綱目·草部》中對人參有著非常明確的記載，也對其藥用功效給予了肯定。自古以來，人參作為“百草之王”名不虛傳，我國人參主要產(chǎn)地集中在吉林省，僅這一省人參產(chǎn)量就占全國85%以上，在全球可達(dá)70%以上。

李平亞就身處這樣的吉林。身為吉林大學(xué)藥學(xué)院教授，他一直圍繞長白山特產(chǎn)人參、西洋參等名貴藥材，進行了詳細(xì)的基礎(chǔ)研究及創(chuàng)新藥物開發(fā)工作。和人參打了20多年交道，李平亞的事業(yè)生涯中有苦有甜，更有成就。

力量 以人參制藥樹立方向

在李平亞看來，人總要為自己、為家人乃至社會做出一些貢獻。勇于擔(dān)當(dāng)，絕不妥協(xié)，富有“茍利國家生死以”的責(zé)任感，正是他所追求的。人參就給了李平亞這份追求的力量。

1983年，畢業(yè)于四川大學(xué)化學(xué)系的李平亞，在大學(xué)4年的熏陶與實踐下，逐漸對天然藥物研究與開發(fā)有了清晰的認(rèn)識，求知欲令他下決心繼續(xù)深造，1995年，李平亞考取了沈陽藥科大學(xué)藥物化學(xué)專業(yè)，獲得博士學(xué)位。此后，李平亞一直在天然藥物的研究與開發(fā)領(lǐng)域潛心探索，特別是在人參皂苷結(jié)構(gòu)修飾技術(shù)及以人參為基源的創(chuàng)新藥物開發(fā)領(lǐng)域如魚得水，目前，他在此領(lǐng)域的研究仍處于國際領(lǐng)先水平。

人參屬于多年生草本，主根肉質(zhì)，多圓柱形或紡錘形，須根則多呈細(xì)長狀，與其他向陽植物不同，人參抗寒力極強，常年在寒冷、濕潤氣候下才能得以生存，最忌強光直射。所謂“物以稀為貴”，對生存條件要求極高的人參自身所含有的“貴”，就主要體現(xiàn)在它的藥用價值?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中認(rèn)為，人參有“補五臟、安精神、定魂魄、止驚悸、除邪氣、明日開心益智”的功效，“久服輕身延年”。確實不假，經(jīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究及化驗分析表明，人參內(nèi)含有一種名為“人參皂苷”的化學(xué)物質(zhì)，上面提到的所有功效幾乎都?xì)w功于它，它對調(diào)節(jié)人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、強心、抗疲勞、調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝等有明顯功效，對治療神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)的多種疾病也起到了決定性的作用。

有了前人的基礎(chǔ)，李平亞更加信心十足，對天然藥物的研究與開發(fā)也有了新展望。工作以后，李平亞帶領(lǐng)8名博士、4名博士后及10名碩士從事人參以及西洋參的研究，先后承擔(dān)了國家及省部級項目多達(dá)10余項，收獲頗豐。他對人參、西洋參的不同部位化學(xué)成分進行了深入的研究，很快就有了新發(fā)現(xiàn)——新人參皂苷（元）30余個；他繼續(xù)趁熱打鐵，開展了有關(guān)人參入血成分的研究，發(fā)現(xiàn)了能夠使人參發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)；此外，李平亞對人參皂苷結(jié)構(gòu)修飾的研究也有涉獵，他的研究使稀有人參皂苷轉(zhuǎn)化達(dá)到了工業(yè)化水平，并開發(fā)出一系列以人參為基源的創(chuàng)新藥物；與此同時，李平亞從人參的不同部位分離并鑒定的人參皂苷共49個，包括新人參皂苷（元）10個。他成功合成了偽人參皂苷GQ、偽人參皂苷HQ和偽人參皂苷DQ新化合物，不僅生物活性顯著增強，還有效地提高了人參的藥用價值；李平亞完全掌握了將達(dá)瑪烷型人參皂苷手性轉(zhuǎn)化奧克梯隆型人參皂苷的關(guān)鍵技術(shù)：他創(chuàng)新性地采用自主篩選的手性試劑，將達(dá)瑪烷型人參皂苷Rg3轉(zhuǎn)化為奧克梯隆型偽人參皂苷GQ，控制C20、C24位均為S構(gòu)型，轉(zhuǎn)化率達(dá)到90%以上，產(chǎn)品純度也高達(dá)98%以上，實現(xiàn)完全工業(yè)化生產(chǎn)的目的更是指日可待。

李平亞的研究不止停留在發(fā)現(xiàn)階段，他還將研究成果成功應(yīng)用于臨床治療。在人參化學(xué)成分研究與新藥研制方面，李平亞開發(fā)的抗癌、降糖、心血管和促智等創(chuàng)新藥物取得了良好成績，共獲得一、二、四類創(chuàng)新藥物臨床13項，并且均開展了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究。其中，偽人參皂苷GQ注射液（化藥1.1類，抗心肌缺血）對治療心血管疾病效果顯著，目前，李平亞已經(jīng)完成Ⅰ期臨床研究，獲得了Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究批件。另外，李平亞利用西洋參果總皂苷大孔樹脂純化關(guān)鍵技術(shù)，采用環(huán)境友好的水提一大孔樹脂純化關(guān)鍵技術(shù)，從西洋參果實中得到總皂苷大于55%的西洋參果總皂苷，并將其開發(fā)成為治療冠心病的制劑——洋參果冠心片，目前已經(jīng)完成了Ⅲ期臨床研究，臨床療效顯著。由于他對人參及西洋參的突出研究成果，“西洋參活性成分的化學(xué)、藥理創(chuàng)新研究及其制劑（產(chǎn)品）的開發(fā)應(yīng)用”獲得2001年遼寧省科學(xué)技術(shù)進步獎二等獎：“人參等長白山特產(chǎn)藥材的藥理活性研究與應(yīng)用一西洋參果汁的應(yīng)用與研究”獲得2005年吉林省科技進步獎三等獎：“人參、西洋參標(biāo)準(zhǔn)化及系列產(chǎn)品開發(fā)研究”獲得2009年吉林省科技進步獎一等獎；“國產(chǎn)西洋參中系列人參皂苷的化學(xué)及毒理學(xué)研究”獲得2013年吉林省自然科學(xué)學(xué)術(shù)成果獎一等獎。

但在眾多科研榮譽面前，李平亞也絲毫沒有放下自己手中的另一件武器——筆。他曾主編《人參皂苷NMR標(biāo)準(zhǔn)圖譜》一書，作為副主編參與《科學(xué)服用人參》的編纂及參編The Chemistry，Metabolismand Biological Actvities of GINSENG等5部人參專著。他還發(fā)表科研論文130多篇，其中SCI論文多達(dá)30余篇。目前，李平亞圍繞人參研究領(lǐng)域已申請發(fā)明專利近50項，其中35項已經(jīng)獲得授權(quán)。

成長以人參皂苷結(jié)構(gòu)修飾技術(shù)為使命

在李平亞的科研生涯中，人參皂苷結(jié)構(gòu)修飾技術(shù)是其中的重要一筆。如今，人們對人參的化學(xué)成分及藥理作用研究已經(jīng)比較透徹，但對入血后的代謝次級人參皂苷研究還有待進一步深入徹查。李平亞帶來課題組在人參皂苷的結(jié)構(gòu)修飾、活性篩選及入血代謝成分的研究領(lǐng)域取得了豐碩成果。對此，他也一氣呵成地講述了取得的成果：李平亞通過結(jié)構(gòu)修飾增加人參皂苷水溶性，提高生物利用度——將氨基酸等分子量小但極性大的基團引入人參皂苷。他還通過對20（S）-人參皂苷Rg3、Rh2、原人參二醇與氨基酸，包括Ala、Gly、Acetylphe、Acetyltry、Acetylpro、Arg、Lys、Asp、Glu反應(yīng)，共合成了49個人-參皂苷氨基酸衍生物（新化合物），試驗結(jié)果表明，氨基酸引入人參皂苷分子后，水溶性明顯增強，有利于人參皂苷口服的吸收，入血后氨基酸水解掉，提高了人參皂苷生物利用度，拓寬了人參皂苷的應(yīng)用前景。

李平亞通過結(jié)構(gòu)修飾提高人參皂苷抗癌的生物活性，也獲得了新發(fā)現(xiàn)——他將脂肪酸引入人參皂苷，獲得了一批候選化合物。通過對20（S）PPD與脂肪酸，包括油酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、月桂酸反應(yīng).共合成了13個人參皂苷脂肪酸衍生物（新化合物），并通過體外MTT法進行了抗癌[人肝癌細(xì)胞（Hep-G2）、人肺癌細(xì)胞（A549）、人早幼粒白血病細(xì)胞（HL-60）]生物活性篩選，獲得有開發(fā)前景的候選化合物5個。

此外，李平亞首次通過結(jié)構(gòu)修飾將達(dá)瑪烷型人參皂苷轉(zhuǎn)化為奧克梯隆型新皂苷。以對達(dá)瑪烷型人參皂苷Rg3、R h2、20（S）-PPD側(cè)鏈的氧化環(huán)合為突破，合成了西洋參特有奧克梯隆型偽人參皂苷GQ、HQ、DQ新化合物，獲得了偽人參皂苷GQ、DQ及HQ原料藥達(dá)到了工業(yè)化生產(chǎn)水平；以人參皂苷Rg2及人參皂苷Rh1為原料合成了西洋參特有成偽人參皂苷F11和偽人參皂苷T5，為將偽人參皂苷F11開發(fā)成神經(jīng)保護制劑提供了物質(zhì)上的保證。

與此同時，李平亞通過結(jié)構(gòu)修飾關(guān)鍵技術(shù)，攻克了稀有活性人參皂苷的工業(yè)化生產(chǎn)的瓶頸難題。他通過對人參二醇組皂苷的結(jié)構(gòu)修飾，獲得了具有抗癌活性的20（S）-人參皂苷Rg3、Rh2及20（S）-PPD的工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)，到達(dá)了工業(yè)化生產(chǎn)水平。從人參莖葉總皂苷制備20（S）-人參皂苷Rg3，控制C20位S構(gòu)型不變，純度可達(dá)到98%以上，完全達(dá)到工業(yè)化生產(chǎn)的要求。

李平亞以足夠的耐心和嚴(yán)謹(jǐn)堅持下來，通過探討人參總皂苷在不同條件下的降解產(chǎn)物，并對其產(chǎn)物分別進行分離純化和結(jié)構(gòu)鑒定，他終于獲得了生物活性更強的次級人參皂苷或新人參皂苷。

創(chuàng)新 以人參為基源的新藥物研制

“隨著人參有效物質(zhì)的深入研究，尤其是人參皂苷結(jié)構(gòu)修飾的創(chuàng)新性成果，不久將來會有一批人參創(chuàng)新藥物大品種面世，造福人類。”李平亞堅定地表示。

能夠如此肯定.離不開李平亞對宏觀發(fā)展的敏銳觸覺。早在“十一五”期間，我國就啟動了圍繞10類重大疾病的“重大創(chuàng)新藥物研制”重大科技專項，并計劃在15年內(nèi)自主研制100個化學(xué)藥物、現(xiàn)代中藥和生物技術(shù)新藥。到了“十二五”期間，這一目標(biāo)有了新變化——到2015年，使我國成為后期研發(fā)大國，2020年醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)進入世界前3位。

如果能夠成功，就意味著將要完成中國從仿制藥為主變成創(chuàng)制藥為主的重大轉(zhuǎn)型變革，不僅一方面能夠最大限度地滿足人民防治疾病的需求，還能使我國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)形成國際化產(chǎn)業(yè)。感受到“中國創(chuàng)新藥物時代”的東風(fēng)，李平亞緊跟時代的大浪潮，在承擔(dān)“十一五”國家科技支撐計劃“人參皂苷Re片等以人參為基源的新藥創(chuàng)制”項目過程中，取得了4個1類化藥和1個4類中藥的集群科研成果。難能可貴的是，他還通過吉林華康藥業(yè)股份有限公司和吉林金森賽德藥業(yè)有限公司，為這些成果實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化走過了“最后一公里”。

在研究過程中，李平亞越來越堅定地認(rèn)識到，中藥復(fù)方創(chuàng)新是中藥創(chuàng)新的主要途徑，人參則是創(chuàng)新藥物開發(fā)迎來的又一個轉(zhuǎn)折點。“20（S）-人參皂苷Rg3眼膏”的研究始于上世紀(jì)80年代，是以20（S）-人參皂苷Rg3為原料開發(fā)的化藥一類創(chuàng)新藥物，主要治療由單純皰疹病毒（HSV-1）感染引起的基質(zhì)性角膜炎及虹膜炎。其藥理作用機理研究表明，20（S）-人參皂苷Rg3作用機理為藥物進入細(xì)胞或吸附于細(xì)胞表面，從而阻止病毒的吸附與侵入，同時具有刺激細(xì)胞產(chǎn)生干擾素等細(xì)胞因子來抑制病毒繁殖的功效。

在中醫(yī)里，活血化瘀是治療中風(fēng)的重要治則之一，并已廣泛被臨床使用和實驗證實，尤其在中國，心腦血管病的患病率和死亡率都位居前列，狀況著實令人擔(dān)憂。而以西洋參果總皂苷為原料開發(fā)的中藥4類新藥“洋參果冠心片”，具有很好的治療心腦缺血/再灌注損傷與壞死作用，李平亞也一直認(rèn)為其有望作為具有中國中醫(yī)藥特色的創(chuàng)新新藥，成為心腦血管疾病患者急用特效藥物。目前，“洋參果冠心片”已完成了Ⅲ期臨床試驗，并取得了良好的治療效果。

除了20（S）-人參皂苷Rg3外，李平亞看好的另一類新藥就是“偽人參皂苷GQ注射液”。顧名思義，它就是以偽人參皂苷GQ（簡稱PGQ）為原料開發(fā)的創(chuàng)新藥物，主要治療心肌缺血，并且具有多項自主知識產(chǎn)權(quán)，“它具有十分巨大的應(yīng)用市場”，李平亞說。他認(rèn)為，PGQ能夠明顯增加冠脈流量、心肌血流量和心臟指數(shù)；還可有效緩解冠脈痙攣所致的急性心肌缺血；在對降低異丙腎上腺素引起的ST斷抬高也有顯著功效。目前，偽人參皂苷GQ注射液已完成了Ⅰ期臨床研究，并于2016年5月獲得了Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究批件，他與吉林華康藥業(yè)股份有限公司攜手向著預(yù)期目標(biāo)又邁出了堅實的一步。

“一入科研深似?！?，李平亞的科研征途上還有一個個目標(biāo)等待他去實現(xiàn)，但不論會遇到什么，這一片“深?！倍剂钏手顼?。未來，他仍會憑借國家發(fā)改委批準(zhǔn)的“人參創(chuàng)新藥物開發(fā)國家地方聯(lián)合工程研究中心”及“吉林省人參創(chuàng)新藥物開發(fā)工程研究中心”等平臺，把對人參的熱愛杠在肩頭，靜待滿園花開。

專家簡介：

李平亞，1957年01月出生，現(xiàn)任吉林大學(xué)教授，博士生導(dǎo)師。吉林省第三批高級專家、第二批吉林省拔尖創(chuàng)新人才、第十批吉林省有突出貢獻的中青年專業(yè)技術(shù)人才；獲得201 4年度“科學(xué)中國人”等光榮稱號。還擔(dān)任人參創(chuàng)新藥物開發(fā)國家地方聯(lián)合工程研究中心及吉林省人參創(chuàng)新藥物開發(fā)工程研究中心主任。主要從事以人參為基源的創(chuàng)新藥物研究及產(chǎn)業(yè)化。

其中，李平亞承擔(dān)的“十一五”國家科技支撐計劃“人參皂苷Re片等以人參為基源的新藥創(chuàng)制”，取得了4個1類化藥和1個4類中藥的集群科研成果，在吉林省“吉林華康藥業(yè)股份有限公司”和“吉林金森賽德藥業(yè)有限公司”實現(xiàn)了科技成果產(chǎn)業(yè)化。他獲得過省科技進步獎10項，科技成果9項；授權(quán)發(fā)明專利55項，發(fā)明獎5項，發(fā)表論文260余篇，其中SCI 40篇，出版人參專著5部；培養(yǎng)博士研究生15名，碩士研究生55名。

在產(chǎn)業(yè)化項目方面，李平亞目前已經(jīng)開發(fā)轉(zhuǎn)化4個1類化藥和1個4類中藥。他采用強堿高溫降解技術(shù)，從人參莖葉總皂苷制備20（S）-人參皂苷Rg3，控制C20位s構(gòu)型不變，純度達(dá)到98%以上，實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。此外，他掌握了將達(dá)瑪烷型人參皂苷手性轉(zhuǎn)化奧克梯隆型皂苷的關(guān)鍵技術(shù)：采用自主篩選的手性試劑，將達(dá)瑪烷型人參皂苷Rg3轉(zhuǎn)化為奧克梯隆型偽人參皂苷GQ，控制C20、C24位均為S構(gòu)型，轉(zhuǎn)化率到達(dá)90%以上，產(chǎn)品純度達(dá)98%以上，實現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)。與此同時，李平亞還采用環(huán)境友好的水提大孔樹脂純化關(guān)鍵技術(shù)，從西洋參果實中得到總皂苷大于55%的西洋參果總皂苷，實現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)。