血管生成因子、抗血管生成因子表達(dá)變化在子癇前期發(fā)病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

張展，宋婉玉，張琳琳，王金銘

(1鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院，鄭州450052；2河南商丘醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校)

血管生成因子、抗血管生成因子表達(dá)變化在子癇前期發(fā)病中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

張展1,2，宋婉玉1，張琳琳1，王金銘1

(1鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院，鄭州450052；2河南商丘醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校)

子癇前期的基本病理特征是母體全身血管內(nèi)皮功能障礙。有證據(jù)表明，血管生成因子、抗血管生成因子表達(dá)改變可能與子癇前期的發(fā)病有關(guān)。母血中高水平的抗血管生成因子(如sFlt-1、sEng、AT1、HIF-1α等)可破壞血管生成因子(如VEGF、PIGF等)的生物學(xué)功能，打破血管生成因子/抗血管生成因子生理性平衡狀態(tài)，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，出現(xiàn)各組織細(xì)胞缺血缺氧，產(chǎn)生子癇前期臨床癥狀。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，母血sFlt-1/PIGF比值變化或可預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生并評(píng)估病情，但該預(yù)測(cè)值還未納入任何一項(xiàng)官方臨床指南，仍需要后續(xù)研究證實(shí)。

子癇前期；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；成纖維生長(zhǎng)因子；胎盤生長(zhǎng)因子；可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1；可溶性內(nèi)皮糖蛋白；1型血管緊張素Ⅱ受體

子癇前期威脅圍產(chǎn)期孕婦及胎兒安全，許多因素與子癇前期的發(fā)病密切相關(guān)，如初產(chǎn)婦、多胎妊娠、孕婦年齡≥40歲、子癇前期病史或家族史、肥胖、慢性高血壓、腎臟疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病等[1]。該病的病因、發(fā)病機(jī)制仍未闡明，且缺乏有效的預(yù)防手段[2]。在子癇前期患者胎盤中，子宮螺旋動(dòng)脈的子宮肌層部分不能進(jìn)行正常的生理重構(gòu)，滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲不充分，導(dǎo)致胎盤出現(xiàn)缺血缺氧，胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限。缺血缺氧的胎盤受到氧化應(yīng)激等損傷，釋放抗血管生成因子、抗血管緊張素受體抗體等多種因子，進(jìn)入母體血循環(huán)，打破了血管生成因子與抗血管生成因子的平衡狀態(tài)，引起血管生成障礙和血管持續(xù)收縮，使孕婦出現(xiàn)高血壓和蛋白尿[3]。故有研究[4]表明，血管生成平衡狀態(tài)異常是子癇前期發(fā)病的關(guān)鍵因素。現(xiàn)就血管生成因子、抗血管生成因子表達(dá)改變與子癇前期發(fā)病的關(guān)系研究進(jìn)展綜述如下。

1 子癇前期患者血管生成因子與抗血管生成因子表達(dá)變化

1.1 血管生成因子表達(dá)變化 目前已知最重要的血管生成調(diào)節(jié)因子有血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族(VEGFs)、成纖維生長(zhǎng)因子家族(FGFs)及血管生成素等[5]。而對(duì)子癇前期發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在VEGFs及其受體。VEGFs由巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞合成并分泌，可促進(jìn)血管增生，參與血管發(fā)生和形成，游離VEGF在一氧化氮的合成過程中也有重要作用[6，7]。VEGF在正常孕婦的胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞中高表達(dá)，而在子癇前期孕婦胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)。此外，在一些應(yīng)用VEGF抑制劑治療癌癥的病例中，有部分患者出現(xiàn)了高血壓和蛋白尿[8]。胎盤生長(zhǎng)因子(PlGF)亦是一種血管生成因子，屬于VEGF家族，包括PlGF-1、PlGF-2、PlGF-3、PlGF-4四種亞型，在整個(gè)胎兒宮內(nèi)發(fā)育過程中都發(fā)揮重要作用[9]。PlGF主要表達(dá)于合體滋養(yǎng)層，可直接進(jìn)入母體血液循環(huán)，在孕30周，母體血PlGF水平會(huì)出現(xiàn)短暫升高，隨之下降，而未孕育齡期女性外周血中的PlGF含量始終處于低水平[6]。相較于同期正常孕婦，子癇前期孕婦的胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞和外周血中PlGF表達(dá)均有所降低。

1.2 抗血管生成因子表達(dá)變化 對(duì)于抗血管生成因子，目前研究主要集中在可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(sFlt-1)、可溶性內(nèi)皮糖蛋白(sEng)、1型血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體(AT1)和缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)等。sFlt-1是可溶性fms樣酪氨酸激酶，是VEGF受體的一種剪接變體形式，對(duì)VEGF和PIGF都有強(qiáng)大的親和力。臨床研究[10]發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者在確診前就出現(xiàn)血中sFlt-1顯著升高，并且在分娩后明顯下降；子癇前期患者子宮靜脈血中的sFlt-1水平較肘前靜脈中高，但在正常孕婦外周血中不存在這種差異，提示子癇前期孕婦的胎盤組織可能釋放部分sFlt-1。sEng是Eng的可溶性形式，在血管內(nèi)皮細(xì)胞膜和合體滋養(yǎng)細(xì)胞表面均有表達(dá)，具有促進(jìn)血管生成的活性，在缺氧的內(nèi)皮細(xì)胞中發(fā)揮抗凋亡作用，同時(shí)參與內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)NO活性的維持。sEng又是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)的共受體，在血管功能和穩(wěn)態(tài)的維持中扮演著重要角色。已有研究[11]發(fā)現(xiàn)，在子癇前期臨床發(fā)病前的2～3個(gè)月，母體血循環(huán)中sEng水平即顯著增高。正常妊娠時(shí)，母體血管對(duì)AngⅡ反應(yīng)性降低，而子癇前期患者對(duì)AngⅡ更加敏感。有學(xué)者[12]發(fā)現(xiàn)多數(shù)子癇前期患者血清中可檢測(cè)到AT1抗體，這些抗體可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和系膜細(xì)胞上的AT1，引發(fā)血管收縮。HIF-1α在胚胎發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用。在胚胎正常植入早期，子宮內(nèi)是低氧環(huán)境，在低氧刺激下，胎盤局部缺氧信號(hào)通過刺激HIF-1α表達(dá)調(diào)節(jié)靶基因VEGF的轉(zhuǎn)錄和翻譯，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和血管形成[13]；在子癇前期孕婦胎盤組織中，HIF-1α表達(dá)水平也增高，但同時(shí)伴隨著sFlt-1表達(dá)升高和VEGF表達(dá)降低。

2 血管生成因子、抗血管生成因子表達(dá)改變?cè)谧影B前期發(fā)病中的作用機(jī)制

與正常情況相比，子癇前期狀態(tài)下血管生成因子表達(dá)減少，抗血管生成因子表達(dá)增多，推測(cè)血管生成因子/抗血管生成因子平衡改變?cè)谧影B前期發(fā)生發(fā)展可能發(fā)揮重要作用。

VEGF作為促進(jìn)血管生成的“主力軍”，VEGF-A，VEGF-B及PlGF均可與VEGFR-1(Flt-1)結(jié)合，而只有VEGF-A可與VEGFR-2(KDR)結(jié)合，介導(dǎo)胎盤內(nèi)血管生成[14]。盡管普遍認(rèn)為VEGF對(duì)Flt-1有更強(qiáng)的親和力，但也有研究[15]顯示KDR是介導(dǎo)血管生成最主要的受體，并通過與VEGF結(jié)合增加血管通透性，刺激分支血管形成，從而為胚胎發(fā)育供給豐富的血流。當(dāng)胎盤血流灌注不足，出現(xiàn)缺血缺氧時(shí)，合體滋養(yǎng)細(xì)胞會(huì)分泌sFlt-1(機(jī)制未明)，結(jié)合血液中已活化的VEGF和PlGF，阻止后兩者與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGFR-1(Flt-1)和VEGFR-2(KDR)結(jié)合，抑制血管生成，引起血管功能障礙[16]。

sFlt-1被發(fā)現(xiàn)存在于健康孕婦和非孕期女性外周血中，說明不管妊娠與否，sFlt-1均參與了生理狀態(tài)下VEGF的活性調(diào)節(jié)，且這種調(diào)節(jié)對(duì)于VEGF維持內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的作用都極其重要[6]?，F(xiàn)在越來越多的研究支持sFlt-1參與子癇前期的發(fā)生：內(nèi)皮管形成實(shí)驗(yàn)(一種血管生成的生物鑒定法)發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者的血清可影響內(nèi)皮管的形成，而在加入VEGF和PlGF后，這種抗血管生成效應(yīng)被逆轉(zhuǎn)[17]；曾有研究者[18]利用腺病毒作載體，將sFlt-1基因轉(zhuǎn)染入妊娠動(dòng)物體內(nèi)，隨后，妊娠動(dòng)物出現(xiàn)了高血壓、蛋白尿和腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生。

sEng作為Eng的可溶性形式，與Eng的胞外結(jié)構(gòu)域有同源片段，可與TGF-β1和TGF-β3競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，干擾TGF-β下游信號(hào)傳遞，阻止一氧化氮合酶(eNOS)的激活和血管擴(kuò)張，影響細(xì)胞的增生和分化，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，使孕婦出現(xiàn)子癇前期的臨床癥狀[19]。

目前對(duì)子癇前期孕婦外周血中出現(xiàn)AT1抗體升高的機(jī)制還不甚明朗。研究[20]發(fā)現(xiàn)，向妊娠大鼠體內(nèi)轉(zhuǎn)染AT1抗體基因后，妊娠大鼠腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生,sFlt-1及sEng表達(dá)增加，并伴隨高血壓和蛋白尿的出現(xiàn)；在注射洛沙坦(AT1受體阻斷劑)后，上述癥狀得到改善。有學(xué)者[21]發(fā)現(xiàn)AT1抗體可刺激妊娠小鼠體內(nèi)產(chǎn)生補(bǔ)體C3沉積在腎臟和胎盤內(nèi)，隨后以C3a受體阻滯劑治療，可抑制AT1抗體誘導(dǎo)的sFlt-1升高;由此推測(cè)，在子癇前期狀態(tài)下，抗AT1抗體可能通過激活體內(nèi)補(bǔ)體C3和刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生抗血管生成因子，導(dǎo)致高血壓和蛋白尿的產(chǎn)生。

在正常妊娠早期，低氧狀態(tài)刺激HIF-1α升高，但同時(shí)伴隨VEGF的升高，這樣可刺激血管新生、分支。但在子癇前期胎盤組織中，由于持續(xù)缺氧刺激，HIF-1α也出現(xiàn)升高，且與sFlt-1的表達(dá)呈正相關(guān)，而VEGF的表達(dá)卻明顯下降。提示HIF-1α對(duì)VEGF、sFlt-1的表達(dá)調(diào)節(jié)存在不同的機(jī)制，隨著缺氧程度加深，HIF-1α對(duì)VEGF的表達(dá)呈現(xiàn)先促進(jìn)、后抑制的雙向調(diào)節(jié)，且這種抑制性的調(diào)節(jié)可通過糾正缺氧狀態(tài)得到一定程度的逆轉(zhuǎn);HIF-1α對(duì)sFlt-1的表達(dá)調(diào)節(jié)則表現(xiàn)為正向促進(jìn)，加重胎盤的缺血缺氧狀態(tài)。

Levine等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在子癇前期發(fā)病前5周，患者體內(nèi)已出現(xiàn)sFlt-1水平升高，并伴隨著PlGF和VEGF水平下降，晚發(fā)型重度子癇前期患者發(fā)病前血中sFlt-1升高更明顯。也有研究者發(fā)現(xiàn)子癇前期孕婦外周血高sEng水平持續(xù)存在，亦會(huì)隨著病情進(jìn)展而發(fā)生變化，推測(cè)sEng可作為預(yù)測(cè)子癇前期發(fā)展的有效指標(biāo)[23]。Schoofs等[24]提出，重復(fù)性檢測(cè)孕婦外周血中的sFlt-1/PlGF可反映孕婦的血流動(dòng)力學(xué)變化，并預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Villa等[25]報(bào)道sFlt-1/PlGF比值對(duì)評(píng)估子癇前期的發(fā)展更敏感、更特異，但sFlt-1/PlGF比值是否可以作為預(yù)測(cè)子癇前期發(fā)病的有效指標(biāo)，還需要更大樣本的研究來支持。盡管動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)sFlt-1/PlGF比值有助于評(píng)估子癇前期的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但該預(yù)測(cè)值還未納入任何一項(xiàng)官方臨床指南[26]。

目前子癇前期的診斷仍然要依靠血壓和尿蛋白測(cè)定，且無有效手段治療，仍要依賴胎盤娩出使患者癥狀得到緩解?，F(xiàn)已認(rèn)識(shí)到胎盤的病理狀態(tài)是導(dǎo)致子癇前期發(fā)生的重要因素，且血管生成因子與抗血管生成因子在該過程中發(fā)揮著重要作用，針對(duì)上述因子進(jìn)行一系列研究將有助于更好地了解子癇前期的病因、誘因和發(fā)病機(jī)制，并做好對(duì)該疾病的預(yù)防、診斷及治療工作。

[1] Chaiworapongsa T, Chaemsaithong P, Yeo L, et al. Pre-eclampsia part 1: current understanding of its pathophysiology[J]. Nat Rev Nephrol, 2014,10(8):466-480.

[2] Roberts JM, August PA, Bakris G, et al. Hypertension in pregnancy. Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists′ Task Force on Hypertension in Pregnancy[J]. Obstet Gynecol, 2013,122(5):1122-1131.

[3] Furuya M, Kurasawa K, Nagahama K, et al. Disrupted balance of angiogenic and antiangiogenic signalings in preeclampsia[J]. J Pregnancy, 2011,2011:123717.

[4] Moore Simas TA, Crawford SL, Solitro MJ, et al. Angiogenic factors for the prediction of preeclampsia in high-risk women[J]. Am J Obstet Gynecol, 2007,197(3):244.e1-8.

[5] Romero R, Nien JK, Espinoza J, et al. A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age neonate[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2008,21(1):9-23.

[6] 趙真,王凱,錢禎.胎盤血管形成相關(guān)研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2011,17(13):1933-1935.

[7] Yamazaki Y, Morita T. Molecular and functional diversity of vascular endothelial growth factors[J]. Mol Divers, 2006,10(4):515-527.

[8] Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer[J]. N Engl J Med, 2003,349(5):427-434.

[9] Wikstr?m AK, Larsson A, Eriksson UJ, et al. Placental growth factor and soluble FMS-like tyrosine kinase-1 in early-onset and late-onset preeclampsia[J]. Obstet Gynecol, 2007,109(6):1368-1374.

[10] Bujold E, Romero R, Chaiworapongsa T, et al. Evidence supporting that the excess of the sVEGFR-1 concentration in maternal plasma in preeclampsia has a uterine origin[J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2005,18(1):9-16.

[11] Levine RJ, Lam C, Qian C, et al. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia[J]. N Engl J Med, 2006,355(10):992-1005.

[12] Wallukat G, Homuth V, Fischer T, et al. Patients with preeclampsia develop agonistic autoantibodies against the angiotensin AT1 receptor[J]. J Clin Invest, 1999,103(7):945-952.

[13] Caniggia I, Mostachfi H, Winter J, et al. Hypoxia-inducible factor-1 mediates the biological effects of oxygen on human trophoblast differentiation through TGFbeta(3)[J]. J Clin Invest, 2000,105(5):577-587.

[14] Cerdeira AS, Karumanchi SA. Angiogenic proteins as aid in the diagnosis and prediction of preeclampsia[J]. Scand J Clin Lab Invest Suppl, 2010,242:73-78.

[15] Agarwa I, Karumanchi SA, Preeclampsia and the Anti-Angiogenic State[J]. Pregnancy Hypertens, 2011,1(1):17-21.

[16] Taché V, LaCoursiere DY, Saleemuddin A, et al. Placental expression of vascular endothelial growth factor receptor-1/soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 correlates with severity of clinical preeclampsia and villous hypermaturity[J]. Hum Pathol, 2011,42(9):1283-1288.

[17] Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia[J]. J Clin Invest, 2003,111(5):649-658.

[18] Richard J, Sharon E, Cong Qian, et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia[J]. N Engl J Med, 2004,350(7):672-683.

[19] Kaitu′u-Lino TJ, Palmer KR, Whitehead CL, et al. MMP-14 is expressed in preeclamptic placentas and mediates release of soluble endoglin[J]. Am J Pathol, 2012,180(3):888-894.

[20] Parrish MR, Murphy SR, Rutland S, et al. The effect of immune factors, tumor necrosis factor-alpha, and agonistic autoantibodies to the angiotensin II type I receptor on soluble fms-like tyrosine-1 and soluble endoglin production in response to hypertension during pregnancy[J]. Am J Hypertens, 2010,23(8):911-916.

[21] Herse F, LaMarca B. Angiotensin II type 1 receptor autoantibody (AT1-AA)-mediated pregnancy hypertension[J]. Am J Reprod Immunol, 2013,69(4):413-418.

[22] Richard J, Sharon E, Cong Q, et al. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia[J]. N Engl J Med, 2004,350(7):672-683.

[23] Hertig A, Lefevre G, Toumi K, et al. Soluble endoglin levels during normotensive and hypertensive pregnancies[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2008,140(1):138-140.

[24] Schoofs K, Grittner U, Engels T, et al. The importance of repeated measurements of the sFlt-1/PlGF ratio for the prediction of preeclampsia and intrauterine growth restriction[J]. J Perinat Med, 2014,42(1):61-68.

[25] Villa PM, Hamalainen E, Maki A, et al. Vasoactive agents for the prediction of early- and late-onset preeclampsia in a high-risk cohort[J]. BMC Pregnancy Childbirth, 2013,13:110.

[26] Stepan H, Herraiz I, Schlembach D, et al. Implementation of the sFlt-1/PlGF ratio for prediction and diagnosis of pre-eclampsia in singleton pregnancy: implications for clinical practice[J]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2015,45(3):241-246.

張展(E-mail: zhangzhanzdsfy@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.15.035

R714.252

A

1002-266X(2017)15-0112-03

2016-08-12)