甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠臨床研究

曹 杰，劉 剛，趙 婷，王 佳

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶 401331）

·臨床研究·

甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠臨床研究

曹 杰，劉 剛，趙 婷，王 佳

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬大學(xué)城醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶 401331）

目的觀察甲氨蝶呤（MTX）聯(lián)合米非司酮口服治療異位妊娠的療效。方法選取2015年1月至2016年7月確診為異位妊娠的患者49例，隨機(jī)分為甲氨蝶呤單次注射組（A組，28例）和甲氨蝶呤單次注射聯(lián)合米非司酮口服組（B組，21例），定期隨訪兩組患者血絨毛膜促性腺激素（ －HCG）直至正常（＜7 U／L）。結(jié)果A組中有8例治療失敗，治療成功率為71．43%，B組中有1例治療失敗，治療成功率為95．24%；A組血 －HCG下降至正常的時(shí)間為（37±7．4）d，B組為（31±4．1）d。結(jié)論與單用甲氨蝶呤相比，甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠，患者術(shù)后 －HCG降至陰性所需時(shí)間更短，治療成功率更高。

異位妊娠；保守治療；甲氨蝶呤；米非司酮

異位妊娠（ectopic pregnancy）是受精卵著床在子宮體腔之外，其發(fā)生率為1．5%～2．0%，以輸卵管妊娠最常見(jiàn)，是一種潛在威脅生命的疾病，隨著輔助生殖技術(shù)（ART）的應(yīng)用，其發(fā)生率有增加趨勢(shì)，且逐漸年輕化[1]。其主要表現(xiàn)為停經(jīng)、腹痛及陰道流血，異位妊娠流產(chǎn)或破裂后可導(dǎo)致腹腔內(nèi)大出血，引起失血性休克，若未及時(shí)救治可危及生命。傳統(tǒng)的輸卵管切除術(shù)對(duì)異位妊娠的治療雖然可靠，但手術(shù)創(chuàng)傷較大、出血多，對(duì)于未育婦女和要求保留輸卵管功能的年輕女性，保守治療異位妊娠非常重要，由于診療技術(shù)的進(jìn)步，B超與高敏感度血絨毛膜促性腺激素(β－HCG)檢查水平的提高，使異位妊娠的早期診斷和保留功能性的治療成為發(fā)展趨勢(shì)，保守治療包括保守性手術(shù)及藥物治療，而藥物保守治療無(wú)創(chuàng)傷，主要適用于早期輸卵管妊娠、要求保存生育能力的患者。本研究中采用甲氨蝶呤(MTX)聯(lián)合米非司酮治療異位妊娠，取得了一定的效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn)：有停經(jīng)、腹痛、陰道流血等典型臨床表現(xiàn)；尿妊娠試驗(yàn)陽(yáng)性或血β－HCG陽(yáng)性，血β－HCG陽(yáng)性48 h內(nèi)倍增不足66%；婦科超聲檢查提示宮腔內(nèi)未見(jiàn)孕囊，宮旁見(jiàn)混合性包塊[2－3]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定征象，如心悸、面色蒼白、休克等；臨床高度懷疑活動(dòng)性出血；血β－HCG＞2 000 U／L；盆腔包塊直徑＞4 cm；超聲提示見(jiàn)原始心管搏動(dòng)；合并MTX或米非司酮藥物應(yīng)用禁忌，如藥物過(guò)敏，嚴(yán)重肝、腎功能不全等；患者及家屬?gòu)?qiáng)烈要求手術(shù)治療[3－4]。

保守治療指征：生命體征平穩(wěn)，盆腔內(nèi)無(wú)活動(dòng)性出血；盆腔包塊直徑小于4 cm且未見(jiàn)原始心管搏動(dòng)；血β－HCG＜1 000 U／L；血常規(guī)及肝、腎功能均正常；無(wú)MTX及米非司酮使用禁忌[5]。

表1 兩組患者一般資料比較(s)

表1 兩組患者一般資料比較(s)

項(xiàng)目年齡（歲）孕次（次）停經(jīng)時(shí)間（d）血 －HCG水平包塊直徑（mm）A組（n＝28）27．9±4．7 3．0±1．2 43．9±7．2 474．3±351．9 21．8±6．6 B組（n＝21）29．4±4．6 2．7±1．4 47．3±8．5 506．5±219．7 22．4±4．1 t 0．35 0．47 0．17 0．73 0．75 P＞0．05＞0．05＞0．05＞0．05＞0．05

表2 兩組患者治療前后血 －HCG水平變化比較（s）

表2 兩組患者治療前后血 －HCG水平變化比較（s）

組別A組(n＝28) B組(n＝21) t值P治療前474．3±351．9 506．5±219．7 0．73＞0．05血 －HCG(U／L)治療1周后216．7±96．4 341．2±148．3 3．14＜0．01降至正常時(shí)間（d）37±7．4 31±4．1 4．20＜0．01

病例選擇與分組：選取2015年1月至2016年7月確診為異位妊娠、符合異位妊娠保守治療指征且患者及家屬要求藥物保守治療的患者49例，隨機(jī)分為甲氨蝶呤單次注射組（A組，28例）和甲氨蝶呤單次注射聯(lián)合米非司酮口服組（B組，21例）。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究獲得重慶醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且均經(jīng)患者知情同意，并簽署知情同意書。

1．2 方法

A組患者單次給予甲氨蝶呤注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字H20080251，規(guī)格為50 mg）50 mg／m2肌肉注射；B組在A組治療基礎(chǔ)上給予米非司酮片（湖北葛店人福藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033551，規(guī)格為25 mg）25 mg，口服，每天2次，共3 d。給予甲氨蝶呤注射后第4天和第7天分別復(fù)查患者的血常規(guī)，肝、腎功能，血β－HCG水平，同時(shí)注意有無(wú)消化道等藥品不良反應(yīng)，以后每周復(fù)查血β－HCG水平直至降至陰性，隨訪患者血β－HCG下降至正常所需時(shí)間。若用藥后第7天患者血β－HCG水平下降＜25%，同時(shí)婦科超聲復(fù)查提示盆腔包塊仍小于3 cm，則再次用藥（方案同前）[6]。

1．3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7－8]

治愈：臨床癥狀緩解或消失，血β－HCG下降至陰性，包塊縮小。失敗：臨床癥狀加重，如出現(xiàn)腹痛加劇、肛門墜脹等腹腔出血；血β－HCG不降反升，或用藥后7d血β－HCG下降＜15%；治療過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)而無(wú)法繼續(xù)藥物保守治療；治療過(guò)程中出現(xiàn)任何手術(shù)適應(yīng)證。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

表3 兩組患者治療效果比較[例（%）]

2 結(jié)果

2．1 治療效果

治療前，兩組間血β－HCG水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用藥后，A組血β－HCG下降至正常的時(shí)間與B組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．01）。詳見(jiàn)表2。A組中8例因β－HCG下降不滿意或臨床癥狀加重，最終采取手術(shù)治療；B組中僅1例因用藥后復(fù)查婦科超聲提示包塊直徑大于4 cm，患者要求手術(shù)治療。兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05），詳見(jiàn)表3。

2．2 不良反應(yīng)

患者治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)。

3 討論

異位妊娠是婦科常見(jiàn)急腹癥，其病因主要有輸卵管炎癥、輸卵管手術(shù)史、輸卵管發(fā)育不良、輔助生殖技術(shù)應(yīng)用、避孕失敗等[9]。其治療方式主要有藥物治療和手術(shù)治療，手術(shù)方式主要有保守手術(shù)和根治手術(shù)[10]。隨著陰道超聲技術(shù)、血β－HCG放射免疫法測(cè)定靈敏度等醫(yī)療監(jiān)測(cè)手段的提升，以及婦科醫(yī)生對(duì)異位妊娠警惕性的提高，異位妊娠能得以早期診斷及早期治療，腹腔鏡下保守手術(shù)已在臨床廣泛應(yīng)用，但殘留滋養(yǎng)細(xì)胞可能繼續(xù)生長(zhǎng)，造成持續(xù)性異位妊娠可能；同時(shí)，手術(shù)治療相對(duì)而言創(chuàng)傷更大、費(fèi)用更多，因此越來(lái)越多的患者盡可能避免手術(shù)，盡可能保留生育功能，日趨完善的醫(yī)療監(jiān)護(hù)水平都為異位妊娠藥物治療創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。

常見(jiàn)的異位妊娠藥物包括MTX、5－氟尿嘧啶（5－FU）、米非司酮、活血化瘀中成藥等[11]。MTX作為細(xì)胞周期特異性藥物，通過(guò)抑制二氫葉酸還原酶阻止嘌呤和嘧啶的合成，干擾DNA合成，抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增生，破壞絨毛，使胚胎組織壞死，達(dá)到殺胚作用[9，11－12]。其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、口腔炎等，肝、腎功能損害，骨髓抑制，脫發(fā)，發(fā)熱，藥物過(guò)敏等。米非司酮為孕激素拮抗劑，能通過(guò)與孕激素受體結(jié)合而阻斷孕酮活性，使依賴孕激素支持增殖的胚胎變性壞死，最終致使異位妊娠流產(chǎn)[9，11－12]，其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腹痛、發(fā)熱、腹瀉等。

本研究結(jié)果表明，單用MTX的A組治愈率明顯低于聯(lián)合用藥的B組（P＜0．005）；且B組術(shù)后β－HCG下降至陰性所需時(shí)間較A組短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。MTX及RU486均有殺胚作用，前者通過(guò)細(xì)胞層面直接抑制DNA合成達(dá)到破壞新生絨毛細(xì)胞，最后促使異位病灶凋亡壞死的作用[13]。而后者具有強(qiáng)烈的孕激素親和力，能與蛻膜孕激素受體結(jié)合，從而導(dǎo)致絨毛細(xì)胞壞死，蛻膜組織萎縮退變；在許多異位妊娠中，尤其是輸卵管妊娠，異位病灶中缺乏蛻膜，考慮系RU486對(duì)下丘腦、垂體形成負(fù)反饋，抑制孕激素合成釋放，使孕激素依賴胚胎壞死所致[14]。因此，二者共同作用可抑制絨毛增殖，同時(shí)促進(jìn)絨毛壞死脫落，從而提高藥物保守治療成功率，并且降低治療周期。趙興元等[15]對(duì) 40例異位妊娠患者的研究結(jié)果表明，MTX聯(lián)合RU486治愈率顯著高于單用MTX，同時(shí)建議適當(dāng)擴(kuò)大血β－HCG正常值范圍。馬艷秋等[16]對(duì)30例異位妊娠患者采取MTX聯(lián)合RU486治療，治愈率顯著高于對(duì)照組。宋華東等[17]通過(guò)檢索中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)光盤數(shù)據(jù)庫(kù)及PubMed中MTX聯(lián)合RU486治療異位妊娠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文章，對(duì)檢索出23篇文章進(jìn)行的Meta分析表明，二者聯(lián)用安全性高、不良反應(yīng)少?？梢?jiàn)，MTX聯(lián)合RU486治療異位妊娠能顯著提高藥物保守治療成功率，值得臨床推廣，但不同機(jī)構(gòu)對(duì)于RU486的使用劑量及使用時(shí)間各不相同，其對(duì)治療成功率的影響仍需進(jìn)一步研究。

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Clinical Research on Methotrexate Combined with Mifepristone for Conservative Treatment of Ectopic Pregnancy

Cao Jie，Liu Gang，Zhao Ting，Wang Jia
（Department of Obstetrics and Gynecology，Affiliated University City Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing，China 401331）

Objective To study the different clinical efficacy between methotrexate combined with mifepristone and the single use of methotrexate on the treatment of ectopic pregnancy．M ethods 49 cases of patients diagnosed with ectopic pregnancy in the hospital between January 2015 and July 2016 were randomly divided into two groups，the single dose of methotrexate was applied in group A（n＝28），and the single dose of methotrexate combined with oral mifepristone was applied in group B（n＝21）．The blood β－HCG of all patients was followed up until the clinical symptoms disappeared（＜7 U／L）．Results 8 cases in group A failed in conservative treatment，the total effective rate was 71．43%；1 case in group B failed in conservative treatment，the effective rate was 95．24%．It took（37±7．4）d for group A to make the β－HCG decreased to normal and group B took （31±4．1）d．Conclusion Methotrexate combined with mifepristone for ectopic pregnancy can shorten the treatment time and improve the cure rate．

ectopic pregnancy；conservative treatment；methotrexat；mifepristone

R969．4；R979．2＋2

A

1006－4931(2017)04－0056－03

2016－11－05)

10．3969／j．issn．1006－4931．2017．04．016

曹杰（1983－），男，碩士研究生，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)閶D產(chǎn)科相關(guān)疾病的診治，（電子信箱）1134246286＠qq．com。

王佳，女，主任醫(yī)師，研究方向?yàn)閶D產(chǎn)科內(nèi)分泌、婦科腫瘤，（電話）023－65714942（電子信箱）752203031＠qq．com。