多模態(tài)影像定量參數(shù)分析在肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期診斷及鑒別中的價值

艾竹， 梁倩雯， 鐘桂棉， 向之明

多模態(tài)影像定量參數(shù)分析在肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期診斷及鑒別中的價值

艾竹， 梁倩雯， 鐘桂棉， 向之明

肝細胞癌(HCC)是世界上最常見的惡性腫瘤之一。對癌變結(jié)節(jié)或小肝癌(SHCC)的早期診斷可以延長患者生存時間及提高生存質(zhì)量，是降低HCC病死率的關鍵。近年來，隨著各種影像技術的迅速發(fā)展，包括超聲造影(CEUS)、普美顯磁共振動態(tài)對比增強(DCE-MRI)及體素內(nèi)不相干運動成像(IVIM-DWI)等技術可以從微觀分子水平了解肝臟結(jié)節(jié)癌變的一系列病理生理及血流動力學改變，使小肝癌的檢出率大大提高。本文旨在總結(jié)及回顧多模態(tài)影像定量參數(shù)對肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期診斷及鑒別的價值，并對相關研究作一綜述。

肝細胞癌； 超聲造影； 普美顯； 磁共振成像； 磁共振動態(tài)對比增強； 體素內(nèi)不相干運動成像

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，病死率高，在我國腫瘤相關死亡中居第二位，僅次于肺癌[1]。早期肝癌臨床癥狀不明顯，大部分肝癌確診時已屬晚期，患者早已失去早期治療的機會。我國大部分原發(fā)性HCC發(fā)生于病毒性肝炎肝硬化結(jié)節(jié)癌變。根據(jù)目前的認識，進展期肝癌5年生存率在12%以下，而小肝癌5年生存率可達50%～60%，生存率明顯提高[2]。因此，檢測早期階段的肝癌具有重要價值。

肝硬化基礎上形成的再生結(jié)節(jié)(regenerating nodule,RN)可發(fā)展為不典型增生結(jié)節(jié)(displastic nodule，DN)再發(fā)展為早期肝癌，即小肝癌(small hepatocellular carcinoma，SHCC)，隨后進展為HCC[3]。其中DN又可分為低級不典型增生結(jié)節(jié)(low grade displastic nodule，LGDN)和高級不典型增生結(jié)節(jié)(high grade displastic nodule，HGDN)，因HGDN的細胞異形性程度較明顯，有惡變傾向，被認為是一種癌前病變。對肝癌的早期診斷，通常指對早期階段的HCC，包括直徑<2 cm的SHCC以及早期階段肝癌、有惡變傾向的HGDN的早期檢測及安全切除[4]。肝硬化結(jié)節(jié)從RN到DN再到HCC的發(fā)展過程，實際上伴隨著腫瘤血管出現(xiàn)、逐漸增多并占主導地位的過程，良性結(jié)節(jié)主要以門靜脈供血為主，隨著結(jié)節(jié)去分化的進展，血管生成通路被激活，尤其是以非配對小動脈及微動脈增加為特點，結(jié)節(jié)也由以門靜脈供血為主轉(zhuǎn)變?yōu)橐愿蝿用}供血為主[5-6]。因此血流動力學改變可以反映結(jié)節(jié)的病理變化過程，而影像學技術可以在活體上定期觀察和監(jiān)控腫瘤內(nèi)血管生成的變化，通過多模態(tài)影像生物學指標對肝硬化結(jié)節(jié)癌變進行鑒別具有重要臨床價值。

隨著醫(yī)學影像技術的發(fā)展，目前諸如超聲造影(contrast enhanced ultrasound,CEUS)、普美顯動態(tài)對比增強MRI(dynamic contrast enhanced MRI,DCE-MRI)、磁共振體素內(nèi)不相干運動成像(intravoxel incoherent motion diffusion-weighted MR imaging,IVIM-DWI)等新技術在結(jié)節(jié)癌變早期診斷及鑒別診斷中發(fā)揮著重要作用，但由于每種技術的成像原理不同，各有其優(yōu)勢及不足。圍繞如何更加精準、高效地早期診斷及鑒別癌變結(jié)節(jié)，國內(nèi)外學者進行了一系列相關研究。

1.CEUS定量參數(shù)分析對肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期診斷及鑒別的相關研究

超聲檢查經(jīng)濟實惠，且無輻射，是目前公認的普檢手段之一，特別是近幾年興起的超聲造影，利用血管內(nèi)微泡增加血液內(nèi)背向反射，通過連續(xù)動態(tài)觀察造影劑在血管臟器及組織內(nèi)的分布情況來評估腫瘤灌注，從而提高結(jié)節(jié)癌變早期診斷的能力。目前超聲造影定量分析參數(shù)主要包括開始增強時間(arrival time,AT)、上升斜率(ascending slope，AS)、達峰時間(time to peak,TTP)、曲線下面積(area under curve,AUC)、峰值強度(peak intensity,PI)、造影劑清除率(washout rates，WR)、灌注指數(shù)(wash-in perfusion index,WiPI)、相對增強度(relative enhancement degree,RED)和增強曲線斜率(enhanced curve slope，ECS)。

在肝硬化結(jié)節(jié)癌變的病理變化過程中，隨著腫瘤分化程度的降低，病灶內(nèi)微血管密度逐漸增高，相應超聲造影劑不能自由通過血管壁，病灶內(nèi)部微血管密度越大，進入的造影劑含量就越高，強化越明顯。黃婷等[7]的研究認為SHCC與RN的AT無顯著差異，但SHCC的對比劑PI明顯高于RN，小肝癌的TTP明顯短于而PI大于周邊肝實質(zhì)。與此研究結(jié)果類似，賈春梅等[8]發(fā)現(xiàn)與同深度肝硬化組織及RN相比，SHCC的AT、TTP較短，PI較高，曲線尖度較大。因此，參數(shù)TTP、PI的變化可能提示結(jié)節(jié)發(fā)生惡變，提高早期肝癌的檢出率，但AT相關結(jié)論不一致，有待進一步研究。Zheng等[9]采用CEUS參數(shù)成像聯(lián)合參數(shù)灌注成像的定量分析發(fā)現(xiàn)，病灶發(fā)生癌變時其RT、TTP、mTT短于周圍肝實質(zhì)，認為mTT可在一定程度上提示早期階段的HCC。此外，F(xiàn)eng等[10]研究發(fā)現(xiàn)，WR與腫瘤分化程度明顯相關，低分化HCC的對比劑可更早廓清，在WR2截斷點，即注入對比劑120 s后對比劑廓清，WR診斷高分化HCC具有較高的準確性。以上研究結(jié)果說明，超聲造影定量參數(shù)對于肝硬化早期癌變結(jié)節(jié)及小肝癌有一定的診斷價值。

2.普美顯DCE-MRI定量參數(shù)分析對肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期診斷及鑒別的相關研究

DCE-MRI是一種根據(jù)病變中異常的微血管系統(tǒng)來評估病變組織生理性質(zhì)的功能成像技術，可反映組織微循環(huán)血流灌注情況。MRI肝臟特異性對比劑釓塞酸二鈉(gadoxetic acid，Gd-EOB-DTPA)是一種新型肝細胞特異性磁共振對比劑，通過靜脈注射后經(jīng)血液循環(huán)到達肝臟，可快速滲透肝內(nèi)毛細血管網(wǎng)而分布于細胞外間隙內(nèi)并迅速達到平衡狀態(tài)。DCE-MRI能在掃描圖像的基礎上通過后處理獲得一系列參數(shù)，如血管(血漿) 空間容積分數(shù)(Vp)、血管外細胞外空間容積分數(shù)(Ve)、對比劑從血管(血漿)空間滲漏到血管外細胞外空間的轉(zhuǎn)運系數(shù)(Ktrans)、對比劑從血管外細胞外空間返回到血管(血漿)空間的速率常數(shù)(Kep)等定量參數(shù)及時間-信號強度曲線(time-signal intensity curve,TIC)、強化時間(mean time to enhance，MTE)、正向增強積分(positive enhancement integral,PEI)、達峰時間(time to peak,TP)、最大上升斜率(maximum slope of increase，MSI)和最大下降斜率(maximum slope of decrease,MSD)等半定量參數(shù)，這些參數(shù)能反映腫瘤的血容量、血流量和內(nèi)皮通透性，可定量反映腫瘤微血管環(huán)境的狀態(tài)。

DCE-MRI成像的基礎在于腫瘤內(nèi)的血管生成。肝硬化結(jié)節(jié)癌變逐漸進展為早期HCC的過程中伴隨著血流動力學的改變，由門靜脈供血轉(zhuǎn)變?yōu)橐愿蝿用}供血為主。腫瘤新生血管結(jié)構(gòu)紊亂扭曲，基底膜欠連續(xù)，與正常血管相比具有較大的滲透性，因此對比劑在腫瘤組織中的分布及代謝不同于正常組織。Chen等[11]的研究顯示定量參數(shù)Ktrans與微血管密度(microvascular density,MVD)具有正相關性，而Kep、Ve與MVD沒有明顯相關性，Ktrans可以無創(chuàng)性評估腫瘤血管生成，對早期診斷肝硬化結(jié)節(jié)癌變具有重要意義。Zhang等[12]進一步研究發(fā)現(xiàn)在HCC中Ktrans和iAUC值最高，其次為DN和RN；Ktrans具有高擬合優(yōu)度，Ktrans升高可能提示結(jié)節(jié)惡變。不同于前兩者的研究，Jajamovich等[13]基于Tofts模型和快門速度模型分析HCC灌注定量信息，進一步論證了Ktrans在結(jié)節(jié)癌變早期診斷中的準確性和穩(wěn)定性。Gd-EOB-DTPA作為肝臟特異性對比劑，已被臨床證實能顯著提高癌變結(jié)節(jié)或小肝癌，尤其是直徑小于1 cm的微小HCC的檢出率，在肝膽特異期，90%的早期HCC或SHCC與周圍正常肝實質(zhì)信號相比呈相對低信號[14-15]。Golfieri等[16]認為普美顯DCE-MRI肝膽期對HGDN及早期HCC的診斷敏感度優(yōu)于普通增強MRI。Channual等[17]基于Gd-EOB-DTPA特異性肝膽期，通過比較不同增強時相結(jié)節(jié)與周圍肝組織的信號強度比值，可獲取LGDN、HGDN與HCC的相關定量信息并進行鑒別診斷。Bartolozzi等[18]則進一步通過增強比與病理結(jié)果進行對比發(fā)現(xiàn), 肝膽期HGDN與HCC增強比差異不大，但與LGDN具有明顯差異，而動脈期HCC的增強比明顯高于DN，所以聯(lián)合動脈期和肝膽期可以獲得診斷HCC較有價值的信息。上述研究表明普美顯DCE-MRI對于早期結(jié)節(jié)癌變及小肝癌有較高的檢出率和診斷符合率，在肝癌早期診斷中具有重要作用及獨特優(yōu)勢，有較高的臨床應用價值。

3.IVIM-DWI參數(shù)分析對肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期診斷及鑒別的相關研究

DWI能夠檢測活體組織內(nèi)水分子的擴散運動，反映局部組織的細胞密度、細胞外間隙情況，對早期病灶有很高的檢出率，無須增強檢查即可檢測出微小病灶，成為MR檢查中重要的功能成像技術，特別是近年來得到廣泛關注的IVIM技術。IVIM-DWI在提供組織擴散信息的同時也可提供灌注信息，反映微血管內(nèi)血液擴散過程，更全面地分析組織擴散成像數(shù)據(jù)，很大程度上提高了病變的檢出率[19]，其代表性的定量參數(shù)為表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)、灌注分數(shù)(perfusion fraction，f)、純擴散系數(shù)(diffusion coefficient，D)、偽擴散系數(shù)(pseudo diffusion coefficient，D*)。

在DWI鑒別診斷肝硬化結(jié)節(jié)早期癌變的研究中，Chen等[20]認為DWI對HCC與HGDN的鑒別具有重要作用，但在LGDN與RN的鑒別上無明確意義，但該研究不包括定量參數(shù)ADC值。Xu等[21]和Hwang等[22]研究發(fā)現(xiàn)乏血供HCC與DN的ADC值無明顯差異，但可以通過高b值DWI中信號的差異對兩者進行鑒別。但目前研究顯示，DWI只對DN與HCC的鑒別相對敏感，對RN與DN的鑒別能力仍需進一步探究。隨著IVIM-DWI研究的深入，Woo等[23]認為ADC值、D值與HCC病理學分級相關，隨著HCC病理分級的減低，ADC值、D值逐漸增大，兩者呈負相關，其中D值較ADC值對鑒別早期高分化HCC有更高的診斷效能。其它相關研究結(jié)果顯示D值與HCC的病理分級呈明顯負相關，HCC的D*值及f值與MVD呈顯著性正相關[24-25]，可通過反映病灶內(nèi)部血液動力學改變來檢測結(jié)節(jié)是否癌變。肝硬化結(jié)節(jié)細胞結(jié)構(gòu)及微循環(huán)的改變引起IVIM灌注參數(shù)隨之改變，尤其是可反映病變血供的f值，在一定程度上反映了潛在的腫瘤細胞特征，有利于早期癌變結(jié)節(jié)的診斷，且IVIM-DWI無需注射對比劑，對于腎功能不全等對比劑禁忌癥的患者，可作為增強MRI的替代檢查方法。

4.多種影像定量參數(shù)聯(lián)合應用對肝硬化結(jié)節(jié)癌變早期診斷及鑒別的研究進展

近年來，多模態(tài)影像成像技術的聯(lián)合運用日益成為研究熱點。CEUS、IVIM-DWI及DCE-MRI的定量參數(shù)均可在一定程度上反映腫瘤病理生理及血流動力學改變，但對肝硬化結(jié)節(jié)性質(zhì)的判斷各自仍存在不足及局限。聯(lián)合多種影像參數(shù)可為腫瘤的鑒別診斷提供更多信息，提高診斷準確性和可靠性，這也是目前被認為診斷肝硬化結(jié)節(jié)早期癌變最有發(fā)展?jié)摿蛻们熬暗氖侄沃弧?/p>

目前的國內(nèi)外文獻中，同時采用CEUS、DCE-MRI、IVIM-DWI三種技術研究結(jié)節(jié)癌變的研究相對少見，主要原因包括：①檢查時間長，受檢者難以接受；②普美顯劑量小，弛豫率低，其是否適用于動態(tài)對比增強還需進一步探討，目前僅見少量報道。Ohama等[26]同時采用Sonazoid超聲造影(SEUS)后血管期和Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽管期的研究認為，結(jié)節(jié)逐步惡變過程中，對Sonazoid的攝取逐漸減少，尤其是對Gd-EOB-DTPA的攝取，在癌變早期階段即出現(xiàn)攝取量減少，但SEUS后血管期出現(xiàn)低回聲可能提示特殊的HCC，有利于鑒別DN和乏血供高分化HCC，兩者聯(lián)合使用可明顯提高診斷符合率。Xiang等[27]同時使用CEUS和MRI灌注定量分析的研究認為，CEUS能準確測量增強的時間-強度曲線，其參數(shù)AT、TTP、PI可反映腫瘤的灌注情況，DCE-MRI的灌注參數(shù)MTE和MSI在正常肝組織與邊緣腫瘤組織中存在顯著差異，且PEI、TP、MSI與MVD具有顯著相關性，CEUS參數(shù)PI與DCE-MRI參數(shù)MTE、MSI呈正相關，PI、MTE、MSI在一定程度上可提示結(jié)節(jié)癌變。Alaboudy等[28]則同時使用SEUS、普美顯DCE-MRI、增強CT三種技術進行研究，發(fā)現(xiàn)對于HCC，SEUS聯(lián)合普美顯DCE-MRI較僅用普美顯DCE-MRI有更高的診斷敏感度，兩者聯(lián)合使用對于癌變結(jié)節(jié)及SHCC早期診斷具有非常重要的價值。而對于同時采用CEUS、IVIM-DWI及DCE-MRI三種技術聯(lián)合診斷早期結(jié)節(jié)癌變及小肝癌，目前國內(nèi)外文獻十分少見。

綜上所述，超聲及MRI在時間、空間分辨力上各有優(yōu)勢和不足，可以互為補充，聯(lián)合多種影像定量參數(shù)早期診斷肝硬化癌變結(jié)節(jié)或小肝癌具有較大的潛力和應用前景，但如何有效地聯(lián)合多模態(tài)影像定量參數(shù)，仍需進一步的系統(tǒng)研究和探索。

[1] 中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會，中國抗癌協(xié)會臨床腫瘤學協(xié)作委員會，中華醫(yī)學會肝病學分會肝癌學組.原發(fā)性肝癌規(guī)范化診治專家共識[J].臨床腫瘤學雜志，2009，14(3):259-269.

[2] Chatterjee R，Mitra A.An overview of effective therapies and recent advances in Biomarkers for chronic liver diseases and associated liver cancer[J].Int Immunopharmacol，2015，24(2):335-345.

[3] International Working Party.Terminology of nodular hepatocellular lesions[J].Hepatology，1995，22(3):983-993.

[4] Kudo M.Multistep human hepatocarcinogenesis:correlation of imaging with pathology[J].J Gastroenterol，2009，44(19):112-118.

[5] Bruera G，Cannita K，Giordano AV，et al.Multidisciplinary management of hepatocellular carcinoma in clinical practice[J].Biomed Res Int，2014，2014(1):313-326.

[6] Soares KC，Cosgrove DC，Herman JM，et al.Multidisciplinary clinic in the management of hepatocellular carcinoma[J].Ann Surg Oncol，2014，21(4):1059-1061.

[7] 黃婷，董常峰，羅婷婷，等.小肝癌與肝硬化再生結(jié)節(jié)的超聲造影定量分析的臨床價值[J].中國超聲醫(yī)學雜志，2012，28(8):733-736.

[8] 賈春梅，李廷廷，康春松，等.肝硬化結(jié)節(jié)與小肝癌實時超聲造影定量比較研究[J].中華超聲影像學雜志，2013，22(2):123-126.

[9] Zheng SG，Xu HX，Liu LN，et al.Parametric imaging with contrast-enhanced ultrasound: usefulness for characterization of dynamic effects of microvascularization for hepatocellular carcinoma and focal nodular hyperplasia[J].Clin Hemorheol Microcirc,2013,55(3):375-389.

[10] Feng Y,Qin XC,Luo Y,et al.Efficacy of contrast-enhanced ultrasound washout rate in predicting hepatocellular carcinoma differentiation[J].Ultrasound Med Biol,2015,41(6):1553-1560.

[11] Chen J,Qian T,Zhang H,et al.Combining dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging and microvessel density to assess the angiogenesis after PEI in a rabbit VX2 liver tumor model[J].Magn Reson Imaging,2016,34(2):177-182.

[12] Zhang W,Chen HJ,Wang ZJ,et al.Dynamic contrast enhanced MR imaging for evaluation of angiogenesis of hepatocellular nodules in liver cirrhosis in N-nitrosodiethylamine induced rat model[J].Eur Radiol,2017，27(5)：2086-2094.

[13] Jajamovich GH,Huang W,Besa C,et al.DCE-MRI of hepatocellular carcinoma:perfusion quantification with tofts model versus shutter-speed model——initial experience[J].MAGMA,2016,29(1):49-58.

[14] Sun HY,Lee JM,Shin CI,et al.Gadoxetic acid-enhanced magnetic resonance imaging for differentiating small hepatocellular carcinomas (

[15] 張濤,陸健,梁宏偉,等.Gd-EOB-DTPA對Gd-DTPA延遲期等高信號小肝癌的診斷價值[J].放射學實踐,2014，29(5):545-548.

[16] Golfieri R,Renzulli M,Lucidi V,et al.Contribution of the hepatobiliary phase of Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI to dynamic MRI in the detection of hypovascular small (≤2cm) HCC in cirrhosis[J].Eur Radiol,2011,21(6):1233-1242.

[17] Channual S,Tan N,Siripongsakun S,et al.Gadoxetate disodium-enhanced MRI to differentiate dysplastic nodules and grade of hepatocellular carcinoma:correlation with histopathology[J].AJR,2015,205(3):546-553.

[18] Bartolozzi C,Battaglia V,Bargellini I,et al.Contrast-enhanced magnetic resonance imaging of 102 nodules in cirrhosis:correlation with histological findings on explanted livers[J].Abdom Imaging,2013,38(2):290-296.

[19] 李曉娟,孟曉巖,陳曉,等.體素內(nèi)不相干運動磁共振擴散加權成像診斷肝臟占位性病變[J].放射學實踐,2016,31(6):526-530.

[20] Chen ML,Zhang XY,Qi LP,et al.Diffusion-weighted images (DWI) without ADC values in assessment of small focal nodules in cirrhotic liver[J].Chin J Cancer Res,2014,26(1):38-47.

[21] Xu PJ,Yan FH,Wang JH,et al.Contribution of diffusion-weighted magnetic resonance imaging in the characterization of hepatocellular carcinomas and dysplastic nodules in cirrhotic liver[J].J Comput Assist Tomogr,2010,34(4):506-512.

[22] Hwang J,Kim YK,Jeong WK,et al.Nonhypervascular hypointense nodules at gadoxetic acid-enhanced MR imaging in chronic liver disease:diffusion-weighted imaging for characterization[J].Radiology,2015,276(1):137-146.

[23] Woo S,Lee JM,Yoon JH,et al.Intravoxel incoherent motion diffusion-weighted MR imaging of hepatocellular carcinoma:correlation with enhancement degree and histologic grade[J].Radiology,2014,270(3):758-767.

[24] Yoon JH,Lee JM,Yu MH,et al.Evaluation of hepatic focal lesions using diffusion-weighted MR imaging:comparison of apparent diffusion coefficient and intravoxel incoherent motion-derived parameters[J].J Magn Reson Imaging,2014,39(2):276-285.

[25] Zhu L,Cheng Q,Luo W,et al.A comparative study of apparent diffusion coefficient and intravoxel incoherent motion-derived parameters for the characterization of common solid hepatic tumors[J].Acta Radiol,2015,56(12):1411-1418.

[26] Ohama H,Imai Y,Nakashima O,et al.Images of Sonazoid-enhanced ultrasonography in multistep hepatocarcinogenesis:comparison with Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI[J].J Gastroenterol,2014,49(6):1081-1093.

[27] Xiang Z,Liang Q,Liang C,et al.The correlation of contrast-enhanced ultrasound and MRI perfusion quantitative analysis in rabbit VX2 liver cancer[J].Cell Biochem Biophys,2014,70(3):1859-1867.

[28] Alaboudy A,Inoue T,Hatanaka K,et al.Usefulness of combination of imaging modalities in the diagnosis of hepatocellular carcinoma using Sonazoid-enhanced ultrasound,gadolinium diethylene-triamine-pentaacetic acid-enhanced magnetic resonance imaging,and contrast-enhanced computed tomography[J].Oncology,2011,81(Suppl 1):66-72.

R735.7； R445.1； R445.2

A

1000-0313(2017)09-0990-04

2016-08-30

2016-12-23)

510006 廣州，廣州中醫(yī)藥大學(艾竹)；511400 廣州，廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院放射診斷部(艾竹、鐘桂棉、向之明)；510510 廣州，廣東三九腦科醫(yī)院(梁倩雯)

艾竹(1990-)，女，湖北人，碩士研究生，主要從事CT和MR診斷工作。

向之明，E-mail:xzmgz@126.com

國家自然科學基金(81671853)；廣東省自然科學基金項目2015A030313753)；廣州市科學研究專項(201510010002)；廣州市番禺區(qū)科技計劃重點學科項目(2017-Z04-12)；廣州市番禺區(qū)科技計劃項目(2014-Z03-24)

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.09.021