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    治療多發(fā)性骨髓瘤的新藥-Daratumumab

    2017-04-04 17:44:55劉海燕宋燕青
    實用藥物與臨床 2017年7期
    關鍵詞:蛋白酶體免疫調(diào)節(jié)骨髓瘤

    劉海燕,宋燕青,張 杰,柯 巍

    治療多發(fā)性骨髓瘤的新藥-Daratumumab

    劉海燕,宋燕青,張 杰,柯 巍*

    Daratumumab是FDA新批準的用于治療多發(fā)性骨髓瘤的CD38單克隆抗體,主要用于患有嚴重多發(fā)性骨髓瘤,且之前接受過兩行或兩行以上療法治療,或者對蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物耐受的患者,其治療結(jié)果安全有效,并且無嚴重不良事件報道。本文對其臨床前研究、臨床試驗、藥代動力學和不良反應進行了綜述。

    Daratumumab;多發(fā)性骨髓瘤;臨床試驗;藥代動力學;不良反應

    0 引言

    Daratumumab是全人源CD38細胞單克隆抗體,分子量為148,可用于治療復發(fā)型、難治型多發(fā)性骨髓瘤。是第一個被批準用于治療多發(fā)性骨髓瘤的單克隆抗體。目前上市的Daratumumab有2種規(guī)格,100 mg/5 mL、400 mg/20 mL,均為pH值為5.5的無色或淡黃色的注射液[1]。

    1 機制研究

    CD38在多發(fā)性骨髓瘤所有階段的惡性漿細胞上超表達,也有一種說法是CD38是MM漿細胞的前體[2]。CD38抗體通過受體介導的細胞內(nèi)信號參與細胞黏附的調(diào)節(jié),還能作為胞膜酶催化疊氮基環(huán)磷腺苷二磷酸酯和煙酸腺嘌呤二核苷酸磷酸的代謝,這種新陳代謝是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)鈣傳遞和溶酶體鈣儲存的關鍵,CD38抗體還能與T細胞和B細胞抗原受體復合物相互作用,參與IgG1細胞的分泌以及NK細胞的活化[3]。

    Daratumumab能通過擬定的4條路徑在體外殺死CD38和CD138多發(fā)性骨髓瘤細胞。第1條和第2條路徑的機制是在骨髓微環(huán)境下通過誘導抗體依賴細胞介導的細胞毒作用和補體介導的細胞毒性來誘導細胞凋亡,并且不受周圍基質(zhì)細胞的影響[4];第3條路徑是通過與IgG抗體和Fc受體表達的效應細胞交聯(lián)反應,直接誘導細胞毒性作用,從而使細胞凋亡;第4條路徑是通過抗體依賴性細胞的吞噬作用使細胞凋亡,類似于調(diào)理素作用,將受體綁定在NK細胞和巨噬細胞上,直接向腫瘤細胞發(fā)出吞噬信號[5]。

    2 臨床試驗

    Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗:基于臨床前數(shù)據(jù),Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗選擇多發(fā)性骨髓瘤嚴重患者且之前接受過兩行或兩行以上療法治療,或者對蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物耐受,治療持續(xù)到發(fā)生不可接受的毒性反應或疾病進展?;颊咂骄挲g63.5歲(31~84歲),49%是男性,79%是白人,多數(shù)已經(jīng)接受過5行療法治療。80%的患者接受過自體干細胞移植,99%接受過硼替佐米、來那度胺治療,63%接受過泊馬度胺治療,50%接受過卡非佐米治療,其中97%的患者最后一行治療無效,95%對蛋白酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑耐受。試驗分為2個部分,第1部分劑量遞增階段,按0.005~24 mg/kg遞增,包括10個劑量組(0.005、0.05、0.1、0.5、1、2、4、8、16、24 mg/kg),均未達到最大耐受劑量,各個劑量組也未出現(xiàn)劑量相關的毒性事件[6]。多數(shù)不良反應為1或2級,0.1 mg/kg劑量組出現(xiàn)1例貧血的3級不良反應,1 mg/kg劑量組出現(xiàn)1例天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶水平升高的3級不良反應[7]。

    第2部分試驗,30例患者接受8 mg/kg治療,42例患者接受16 mg/kg治療,第1療程每周給藥1次,持續(xù)7周,第2療程每月2次給藥,持續(xù)14周,然后每月1次給藥直到第24個月。主要終點包括安全性、有效性和藥代動力學。群體的總體響應率為36%,接受16 mg/kg的患者中15例患者有一定或較好的緩解率,包括2例完全緩解和2例較好的緩解,平均生存時間為5.6個月(可信區(qū)間4.2~8.1),65%的患者在12個月內(nèi)無疾病進展。接受8 mg/kg的患者中,有3例表現(xiàn)出較好的緩解率[8]。Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗所有出現(xiàn)的輸液相關性反應都是輕度的,并且均為非劑量依賴性,其中71%的患者出現(xiàn)不同程度的不良反應,等級為3的占1%,表現(xiàn)為肺炎和血小板減少[9]。說明Daratumumab用于治療多發(fā)性骨髓瘤安全有效。

    Ⅱ期臨床試驗:一項開放、多中心,在加拿大、西班牙和美國進行的Ⅱ期臨床試驗,招募受試患者124例(年齡≥18歲),均患有多發(fā)性骨髓瘤,至少接受過三行療法治療(包括蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物),或者對蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物耐受,其中85例(80%)患者曾接受自體干細胞移植,101例(95%)患者對最近使用過的蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物耐受,103例(97%)患者的最后一次治療無效。18例患者接受8 mg/kg Daratumumab靜脈滴注,106例患者接受16 mg/kg靜脈滴注,給藥頻次依次為每周1次維持8周,然后每2周1次維持16周,此后每4周1次,直到出現(xiàn)不可接受的毒性反應或疾病進展,主要終點是總體治療有效率,包括一般緩解、能夠較好緩解和完全緩解,結(jié)果顯示,16 mg/kg組的106位患者整體有效率為29.2%,其中3例(2.8%)完全緩解,10例(9.4%)表現(xiàn)出較好的治療效果,18例(17.0%)治療有效[10]。出現(xiàn)治療效果的平均時間為1.0個月(范圍0.9~5.6個月),平均治療時間7.4個月,平均無進展生存期3.7個月(2.8~4.6個月),12個月的整體存活率為64.8%[11]。疲勞(42例)和貧血(35例)是最常見的不良反應,并沒有能夠?qū)е轮委熤袛嗟乃幬锵嚓P不良事件發(fā)生[12]。結(jié)果表明,Daratumumab治療多發(fā)性骨髓瘤安全有效,且耐受性良好。

    Ⅲ期臨床試驗:正在進行的Ⅲ期臨床試驗是一個多中心的、隨機的、雙盲的、活性對照試驗,比較Daratumumab/來那度胺/地塞米松(DRd)聯(lián)合使用和來那度胺/地塞米松(Rd)的治療有效性,參與者按1∶1比例隨機分成2組,分別給予DRd和Rd,試驗分成對照組、治療組和后續(xù)跟進組。主要終點為結(jié)束給藥18個月的疾病進展和存活率,試驗持續(xù)時間為5年[13-14]。

    3 藥代動力學

    Ⅰ/Ⅱ期和Ⅱ期臨床試驗的復合終點表明,Daratumumab的最大血藥濃度隨著劑量增加而增加,試驗受試者給藥劑量從1~24 mg遞增,首次給藥后的消除半衰期從28~155 h遞增,最后1次給藥的消除半衰期則是36~587 h。接受16 mg/kg給藥的患者組,首次輸注Daratumumab的平均半衰期是(9.0±4.3)d,連續(xù)給藥后的消除半衰期為(10.6±9.0)d[15]。清除率會隨著劑量的增加而降低,2 mg/kg劑量組首次與末次Daratumumab輸注的平均清除率分別為1.064 mL/(h·kg)和0.586 mL/(h·kg),24 mg/kg劑量組分別為0.287 mL/(h·kg)和0.162 mL/(h·kg)。藥物代謝動力學實驗表明,Daratumumab的表觀分布容積和血漿清除率隨體重的增加而增加,所以要根據(jù)患者體重調(diào)整給藥劑量,同時也表明,患者的年齡和性別對藥代動力學影響不大[16]。

    4 不良反應

    在3個非盲的臨床試驗中,共156例患者接受Daratumumab 16 mg/kg,不良反應發(fā)生率為70%,其中嚴重的不良反應61例,主要表現(xiàn)為6%患者出現(xiàn)肺炎,3%患者整體健康情況惡化,3%患者發(fā)熱,因不良反應導致治療延長的24例,主要發(fā)生于輸液反應。導致不能繼續(xù)該方案治療的6例。3、4級不良反應約占不良反應的10%,主要表現(xiàn)為淋巴細胞減少、中性粒細胞減少和血小板減少[17-18]。另外,Daratumumab可影響血液測試的結(jié)果,這些變化可能持續(xù)到最后1次使用Daratumumab之后的6個月,在開始使用Daratumumab之前,醫(yī)生會為患者做血液測試以匹配血型,所以患者在接受輸血之前有必要告訴醫(yī)生正在接受Daratumumab治療[19]。

    5 治療前景

    和FDA近期批準的另一個抗多發(fā)性骨髓瘤單抗Elotuzumab相比,Daratumumab在Ⅰ期臨床試驗中表現(xiàn)出了前所未有的抗腫瘤效果,而單一劑量的Elotuzumab抗腫瘤活性并不明顯,但與來那度胺和硼替佐米合用時的抗腫瘤活性卻是最具前途的。一項Daratumumab與來那度胺和地塞米松聯(lián)用治療難治/復發(fā)性多發(fā)骨髓瘤的Ⅰ期臨床試驗正在進行中,截至目前收到了很好的臨床反饋數(shù)據(jù),11個多發(fā)性骨髓瘤患者中,3例完全緩解,8例部分緩解。今后Daratumumab很可能與蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)用,力求得到更高效、更持續(xù)的治療作用。

    綜上所述,Daratumumab對多發(fā)性骨髓瘤嚴重且之前接受過兩行或兩行以上療法治療的患者,或者對蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)藥物耐受的患者安全有效,并且罕見與藥物相關的嚴重不良反應發(fā)生,可以作為多發(fā)性骨髓瘤患者的一個很好的選擇。

    [1] Kim D,Park CY,Medeiros BC,et al.CD19-CD45 low/- CD38 high/CD138+ plasma cells enrich for human tumorigenic myeloma cells[J].Leukemia,2012,26(12):2530-2537.

    [2] Deaglio S,Vaisitti T,Aydin S,et al.In-tandem insight from basic science combined with clinical research:CD38 as both marker and key component of the pathogenetic network underlying chronic lymphocytic leukemia[J].Blood,2006,108(4):1135-1144.

    [3] Matas-Cespedes A,Vidal-Crespo A,Rodriguez V,et al.Daratumumab,a novel human anti-CD38 monoclonal antibody for the treatment of chronic lymphocytic leukemia and B-cell non-hodgkin′s Lymphoma[J].Blood,2012,120(21):3935.

    [4] Matas-Cespedes A,Crespo AV,Rodriguez V,et al.Daratumumab,a novel human anti-CD38 monoclonal antibody shows anti-tumor activity in mouse models of MCL,FL and CLL[J].Blood,2013,122:378.

    [5] De Weers M,Tai YT,van der Veer MS,et al.Daratumumab,a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody,induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors[J].J Immunol,2011,186(3):1840-1848.

    [6] Kaufman JL,Niesvizky R,Stadtmauer EA,et al.Phase I,multicentre,dose-escalation trial of monotherapy with milatuzumab (humanized anti-CD74 monoclonal antibody) in relapsed or refractory multiple myeloma[J].Br J Haematol,2013,163(4):478-486.

    [7] Noort WA,Van Bueren JL,et al.CD38-targeted immunochemotherapy of multiple myeloma:preclinical evidence for its combinatorial[J].Blood,2013,122:277-285.

    [8] Gimsing P,Plesner T,Nahi H,et al.A phase I/II,dose-escalation study of daratumumab,a CD38 mab in patients with multiple myeloma preliminary safety data[J].Oncology,2004,18(9):1199,1201.

    [9] Phipps C,Chen Y,Gopalakrishnan S,et al.Daratumumab and its potential in the treatment of multiple myeloma:overview of the preclinical and clinical development[J].Ther Adv Hematol,2015,6(3):120-127.

    [10]Martin TG,Baz R,Benson DM,et al.A phase Ib dose escalation trial of SAR650984(anti-CD-38 mAb) in combination with lenalidomide and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma[J].Blood,2014,124:83-89.

    [11]Nijhof IS,Lammerts van Bueren JJ,van Kessel B,et al.Daratumumab-mediated lysis of primary multiple myeloma cells is enhanced in combination with the human anti-KIR antibody IPH2102 and lenalidomide[J].Haematologica,2015,100(2):263-268.

    [12]Benson DM Jr,Hofmeister CC,Padmanabhan S,et al.A phase 1 trial of the anti-KIR antibody IPH2101 in patients with relapsed/refractory multiple myeloma[J].Blood,2012,120(22):4324-4333.

    [13]Phipps C,Chen Y,Gopalakrishnan S,et al.Daratumumab and its potential in the treatment of multiple myeloma:overview of the preclinical and clinical development[J].Ther Adv Hematol,2015,6(3):120-127.

    [14]US National Library of Medicine (2014b) Addition of daratumumab to combination of bortezomib and dexamethasone in participants with relapsed or refractory multiple myeloma.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02136134.

    [15]Ocio EM,Richardson PG,Rajkumar SV,et al.New drugs and novel mechanisms of action in multiple myeloma in 2013:a report from the International Myeloma Working Group (IMWG)[J].Leukemia,2014,28(3):525-542.

    [16]Lokhorst H,Laubach J,Nahi H,et al.Dose-dependent efficacy of daratumumab (DARA) as monotherapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma[J].Am Soc Clin,2014,6:l32.

    [17]Lokhorst HM,Plesner T,Laubach JP,et al.Targeting CD38 with daratumumab monotherapy in multiple myeloma[J].N Engl J Med,2015,373(13):1207-1219.

    [18]Nijhof IS,Groen RW,Noort WA,et al.Preclinical evidence for the therapeutic potential of CD38-targeted immuno-chemotherapy in multiple myeloma patients refractory to lenalidomide and bortezomib[J].Clin Cancer Res,2015,21(12):2802-2810.

    [19]Deckert J,Wetzel MC,Bartle LM,et al.SAR650984,a novel humanized CD38-targeting antibody,demonstrates potent antitumor activity in models of multiple myeloma and other CD38+ hematologic malignancies[J].Clin Cancer Res,2014,20(17):4574-4583.

    A new drug for multiple myeloma patients-daratumumab

    LIU Hai-yan,SONG Yan-qing,ZHANG Jie,KE Wei*

    (Department of Pharmacy,the First Hospital of Jilin University,Changchun 130021,China)

    Daratumumab is a new FDA approved CD38 monoclonal antibody in the treatment of multiple myeloma,mainly for patients with severe multiple myeloma,who previously

    two lines of therapy or more,or were resistant to proteasome inhibitor and immunomodulatory.The treatment is safe and effective,and there are no serious adverse event reported.In this paper,pre-clinical studies,clinical trials,pharmacokinetics and adverse reactions are reviewed.

    Daratumumab;Multiple myeloma;Clinical trial;Pharmacokinetics;Adverse events

    2016-12-08

    吉林大學第一醫(yī)院藥學部,長春 130021

    *通信作者

    10.14053/j.cnki.ppcr.201707030

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