代謝手術(shù)治療肥胖合并糖尿病的現(xiàn)狀及展望①

李 凡，孫世波，孫 巖

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱，150000)

·綜 述·

代謝手術(shù)治療肥胖合并糖尿病的現(xiàn)狀及展望①

李 凡，孫世波，孫 巖

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱，150000)

隨著人們生活水平的提高，肥胖患者逐年增多，但何為肥胖及由肥胖引起的相關(guān)并發(fā)癥并未因此得到相應(yīng)普及，其并發(fā)癥的嚴(yán)重性也并未得到正確認(rèn)識(shí)。肥胖癥作為一類(lèi)病而不是單純的一種體態(tài)，得到了臨床醫(yī)生越來(lái)越多的重視，在臨床外科醫(yī)生不斷地嘗試中，出現(xiàn)了目前較多采用的幾種術(shù)式，并在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)肥胖患者伴發(fā)的其他相關(guān)代謝并發(fā)癥同時(shí)得到了控制與改善，較多肥胖合并糖尿病患者術(shù)后無(wú)需再使用降糖藥物，雖然患者術(shù)后存在一些相關(guān)并發(fā)癥，但對(duì)于體重指數(shù)較大或糖尿病病情較重內(nèi)科治療無(wú)法緩解的患者仍有較大獲益。因此類(lèi)手術(shù)發(fā)展時(shí)間較短，暫無(wú)大宗數(shù)據(jù)報(bào)告支持，且涉及方向復(fù)雜，此類(lèi)手術(shù)機(jī)制目前無(wú)明確結(jié)論，但相信在未來(lái)持續(xù)的研究中會(huì)得到確切答案，使更多患者受益。

肥胖癥；糖尿?。淮x手術(shù)；綜述

肥胖癥作為一種多因素疾病，近年因肥胖人群迅猛增長(zhǎng)及因肥胖帶來(lái)的各種嚴(yán)重并發(fā)癥而逐漸被人們所重視，據(jù)世界衛(wèi)生組織全球疾病負(fù)擔(dān)研究的一項(xiàng)最新分析顯示，自1980年以來(lái)，全世界肥胖/超重的成人比率增長(zhǎng)了28%，兒童增長(zhǎng)了47%，另一項(xiàng)調(diào)查研究則顯示，我國(guó)肥胖癥人數(shù)已接近1億，躍居第一位[1]，肥胖癥已不容忽視。

1 對(duì)肥胖及相關(guān)并發(fā)癥的認(rèn)識(shí)

肥胖癥，一般認(rèn)為是因機(jī)體脂肪積聚過(guò)多、脂肪組織過(guò)量擴(kuò)增到一定程度，對(duì)機(jī)體有負(fù)面影響的一種身體狀態(tài)，較常用的判斷指標(biāo)為體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)，健康人群的BMI為18.5～24.9 kg/m2，超重為25.0～29.9 kg/m2，肥胖則為30 kg/m2，BMI在30～34.9 kg/m2為Ⅰ度肥胖，35.0～39.9 kg/m2為Ⅱ度肥胖，BMI>40 kg/m2為Ⅲ度肥胖[2]。而自2014年以來(lái)，肥胖癥是一種由遺傳、環(huán)境共同作用導(dǎo)致的慢性疾病逐漸得到認(rèn)可，美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)(American association of clinical endocrinologists，AACE)、美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)(American association of clinical endocrinologists，AACE)于2014年共同發(fā)布的《2014年關(guān)于肥胖作為慢性疾病的新診斷框架的立場(chǎng)聲明》提出，肥胖診斷定義應(yīng)從“以體重指數(shù)(BMI)為中心”轉(zhuǎn)變?yōu)椤耙苑逝窒嚓P(guān)并發(fā)癥為中心”。因BMI不能反映其對(duì)健康的影響程度，此聲明將BMI與肥胖相關(guān)并發(fā)癥相結(jié)合，并對(duì)其進(jìn)行分級(jí)，即肥胖0、1、2階段[3]，不同階段分別對(duì)應(yīng)相應(yīng)干預(yù)、治療措施，及早提高肥胖患者對(duì)自身體重及相關(guān)并發(fā)癥的關(guān)注。

肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥會(huì)對(duì)人體健康產(chǎn)生很大危害，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，成人常見(jiàn)并發(fā)癥如2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)、高血壓、高尿酸血癥、血脂代謝紊亂、骨關(guān)節(jié)炎、睡眠呼吸暫停綜合征、癌癥等，兒童肥胖可能會(huì)在成長(zhǎng)過(guò)程中逐漸形成自閉、抑郁、暴躁易怒等性格，甚至影響兒童智力發(fā)展[4]，并有研究證明，重度肥胖患者的壽命與預(yù)期壽命相比可能要短20年[5]。

2 手術(shù)治療肥胖合并T2DM

傳統(tǒng)認(rèn)為糖尿病為內(nèi)分泌疾病，在不同糖尿病階段通過(guò)健康教育、心理社會(huì)干預(yù)、運(yùn)動(dòng)飲食干預(yù)[6]、各型降糖藥物及胰島素控制血糖，短期內(nèi)可較好地控制血糖，但很難長(zhǎng)期維持，甚至一些藥物因其較差的耐受性及安全問(wèn)題被提出異議[7]，除個(gè)別藥物外對(duì)體重也無(wú)明顯改善。已有研究表明，肥胖是T2DM重要的風(fēng)險(xiǎn)因素之一，最新的全國(guó)肥胖與代謝綜合征調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)超重與肥胖癥人群的DM患病率分別為12.8%與18.5%，所有T2DM患者平均BMI為25.0 kg/m2[8]。世界范圍內(nèi)肥胖合并糖尿病患者逐漸增多，引起更多臨床外科醫(yī)師的關(guān)注。1954年Kreman等完成了第一例空回腸旁路手術(shù)從而開(kāi)創(chuàng)了手術(shù)治療肥胖的先河，1980年北卡羅來(lái)納大學(xué)的Pories等行胃旁路手術(shù)治療患者肥胖癥時(shí)發(fā)現(xiàn)，合并T2DM的患者術(shù)后血糖很快恢復(fù)正常，并根據(jù)初期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及后期人類(lèi)手術(shù)的結(jié)果開(kāi)展了一系列研究，我國(guó)最早由鄭成竹教授于2000年開(kāi)展，進(jìn)行了第一例可調(diào)節(jié)胃束帶手術(shù)，隨后一系列術(shù)式被應(yīng)用于臨床，并取得了較好的臨床效果，為肥胖合并糖尿病患者打開(kāi)了一扇新的大門(mén)，為適應(yīng)我國(guó)減重與代謝外科發(fā)展的需要，2012年還成立了中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)肥胖和糖尿病外科醫(yī)師委員會(huì)(Chinese society for metabolic & bariatric surgery，CSMBS)，為我國(guó)減重與代謝外科發(fā)展提供了堅(jiān)強(qiáng)的后盾。

2.1 常見(jiàn)術(shù)式 減重手術(shù)經(jīng)過(guò)幾十年的演變與發(fā)展，逐漸形成限制型、吸收不良型兩大類(lèi)手術(shù)方式，近年由于腹腔鏡技術(shù)的快速發(fā)展，傳統(tǒng)開(kāi)腹減重手術(shù)逐漸被腹腔鏡手術(shù)取代，目前較普遍應(yīng)用的手術(shù)方式包括四種：腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路術(shù)或轉(zhuǎn)流術(shù)(laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass，LRYGB)、腹腔鏡袖狀胃切除術(shù)(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)、腹腔鏡可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)(laparoscopic adjustable gastric banding，LAGB)、膽胰分流并十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)(biliopancreatic diversion with duodenal switch，BPD-DS)[9]。

2.2 各術(shù)式的應(yīng)用現(xiàn)狀 LAGB最早于1982年由Szinicz等[10]提出，于1986年由美國(guó)Kuzmak等[11]首次應(yīng)用，1993年首次報(bào)道。此術(shù)式操作簡(jiǎn)單，不改變胃解剖結(jié)構(gòu)，但因術(shù)后減重、降糖效果相對(duì)較差，且術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高、術(shù)后需要對(duì)綁帶進(jìn)行調(diào)節(jié)等不利因素除少數(shù)地區(qū)外基本已不再應(yīng)用；據(jù)統(tǒng)計(jì)，至2013年該術(shù)式的應(yīng)用已降至1%[12]。BPD-DS是通過(guò)減少營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)在腸道內(nèi)吸收達(dá)到減重目的的手術(shù)，最早由Marceau等設(shè)計(jì)改良，首例腹腔鏡手術(shù)于1999年完成，雖然術(shù)后體重及其他代謝指標(biāo)恢復(fù)較其他術(shù)式有明顯優(yōu)勢(shì)，但手術(shù)操作復(fù)雜，對(duì)術(shù)者要求較高，且術(shù)后出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良性并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率較高，在我國(guó)主要應(yīng)用于BMI超過(guò)60 kg/m2或其他術(shù)式效果不滿(mǎn)意的修正手術(shù)[13]；LRYGB及LSG近年的應(yīng)用數(shù)量逐年升高，LSG最早被作為伴有較多合并癥、BMI>60 kg/m2患者的第一步手術(shù)，后期經(jīng)過(guò)研究表明部分患者并不需要第二步手術(shù)治療，2009年，美國(guó)肥胖及代謝外科學(xué)會(huì)聲明，LSG可作為特定人群的獨(dú)立減肥手術(shù)[14]。在我國(guó)主要用于糖尿病病情較輕或僅有胰島素抵抗的肥胖患者，對(duì)糖尿病及其他代謝并發(fā)癥的控制不及LRYGB。自1966年首次行胃旁路術(shù)至今，經(jīng)歷數(shù)次改進(jìn)終成現(xiàn)在的LRYGB，因治療肥胖癥及相關(guān)并發(fā)癥等療效顯著，并發(fā)癥較少，已成為治療肥胖癥的金標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[15]，術(shù)后患者T2DM的完全緩解率達(dá)80%[16]。

以上幾種術(shù)式對(duì)肥胖及其相關(guān)代謝并發(fā)癥均得到較好的改善，近年研究表明，各減肥手術(shù)對(duì)T2DM相關(guān)并發(fā)癥也均有緩解[17]。

3 術(shù)后并發(fā)癥

3.1 術(shù)后營(yíng)養(yǎng)相關(guān)并發(fā)癥 肥胖患者存在營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩的同時(shí)，部分患者尚存在營(yíng)養(yǎng)不良的情況，目前較多證據(jù)表明，代謝手術(shù)后患者容易出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)素缺乏癥狀，包括維生素B、D及葉酸缺乏、因鈣鐵吸收不足引起的缺乏癥狀，其中維生素D缺乏率高達(dá)81%[18]，因此術(shù)前對(duì)患者的營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)估顯得尤為重要，建議圍手術(shù)期即應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素，并在術(shù)后定期隨訪，及時(shí)調(diào)整用量[19]。目前要求代謝手術(shù)后患者在體重減輕階段使機(jī)體處于負(fù)能量平衡，適當(dāng)補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)素并保證充足蛋白質(zhì)攝入[20]。而對(duì)于BMI>50 kg/m2的患者，術(shù)前適當(dāng)減重可減少肝臟體積、縮短手術(shù)時(shí)間、減少術(shù)后并發(fā)癥，患者能明確受益[21]。

3.2 術(shù)后胃食管反流病與傾倒綜合征 對(duì)于世界范圍內(nèi)采用最多的LRYGB及LSG而言，LSG較常見(jiàn)的并發(fā)癥如胃食管反流病，術(shù)后可通過(guò)口服藥物得到適當(dāng)控制；LRYGB常見(jiàn)并發(fā)癥為傾倒綜合征，但因此術(shù)式使食物很快通過(guò)胃空腸，決定了此并發(fā)癥無(wú)法避免，建議吻合口嚴(yán)格控制在0.75～1.25 cm[22]。

3.3 代謝手術(shù)與術(shù)后膽囊切除術(shù)的相關(guān)性 代謝手術(shù)患者術(shù)后有相對(duì)較高的膽囊切除手術(shù)率。研究表明，代謝手術(shù)后體重快速下降與膽囊結(jié)石形成有相關(guān)性，術(shù)后3個(gè)月多余體重減少百分?jǐn)?shù)(percentage of excess body weight loss，EWL%)大于25%的患者術(shù)后行膽囊切除的概率增高[23]；同時(shí)該研究結(jié)果顯示，并不支持無(wú)癥狀膽囊結(jié)石患者預(yù)防性切除。

4 代謝手術(shù)治療肥胖及相關(guān)并發(fā)癥可能的機(jī)制

代謝手術(shù)治療肥胖合并糖尿病在患者體重還未明顯下降時(shí)血糖即出現(xiàn)較明顯的改變，關(guān)于代謝手術(shù)治療肥胖及相關(guān)并發(fā)癥的機(jī)制目前尚無(wú)定論，但存在一些可能的學(xué)說(shuō)。

4.1 熱量限制與體重減少 胃促生長(zhǎng)素主要由胃底細(xì)胞分泌，主司人的食欲、增加營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收、促進(jìn)脂肪形成等，分泌增多時(shí)食欲增加，攝食增加，并抑制胰島素分泌。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，代謝手術(shù)后患者胃促生長(zhǎng)素分泌減少，食欲降低，胃容量減少，限制了熱量的攝入，減低體重，兩者均能在一定程度上改善胰島素敏感性。而Lips等[24]的實(shí)驗(yàn)也證明了術(shù)后熱量攝入減少是減重術(shù)后短期內(nèi)糖代謝改善的主要機(jī)制。

4.2 前腸假說(shuō) 該假說(shuō)認(rèn)為手術(shù)減少了食物通過(guò)消化道時(shí)對(duì)胃十二指腸的刺激，胃腸道中拮抗胰島素的信號(hào)減少，從而促進(jìn)胰島素的合成及釋放，甚至增加了胰島素的敏感性。Rubino等通過(guò)動(dòng)物消化道的改道及重建后實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)認(rèn)為，“前腸假說(shuō)”是胃轉(zhuǎn)流手術(shù)后糖代謝改善的主要機(jī)制。但此機(jī)制并不能解釋袖狀胃切除手術(shù)患者T2DM的改善。

4.3 后腸假說(shuō) 該假說(shuō)認(rèn)為，因食物快速運(yùn)至小腸遠(yuǎn)端，促進(jìn)了腸源性?xún)?nèi)分泌激素的產(chǎn)生，而改善患者血糖狀態(tài)。腸源性?xún)?nèi)分泌激素包括胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)、抑胃肽、酪酪肽等。其中GLP-1由小腸L細(xì)胞分泌，在機(jī)體能量代謝與維持血糖穩(wěn)定中發(fā)揮重要作用，能促進(jìn)胰島素的釋放、延緩胃排空、延長(zhǎng)飽腹感時(shí)間，對(duì)患者體重及糖尿病的控制均有較明顯的效果。

4.4 膽汁酸學(xué)說(shuō) 對(duì)膽汁酸的研究近年受到越來(lái)越多的關(guān)注。有研究表明，胃轉(zhuǎn)流術(shù)后患者膽汁酸水平明顯升高[25]，且糖尿病病情緩解的患者膽汁酸水平較非糖尿病、糖尿病未緩解的患者明顯升高。膽汁酸通過(guò)激活膽汁酸受體上調(diào)GLP-1分泌，改善患者糖尿病病情，Andriy等的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，患者體重減少最大值與其膽汁酸水平呈正相關(guān)[26]。

4.5 腸道菌群學(xué)說(shuō) 通過(guò)大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在無(wú)菌環(huán)境中生長(zhǎng)的小鼠因缺乏腸道菌群，其患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較正常小鼠更高，調(diào)節(jié)腸道菌群可改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，提高胰島素敏感性，而T2DM患者中也發(fā)現(xiàn)某些菌群的缺失，Li等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，胃旁路術(shù)與菌群移植的減肥效果相當(dāng)。

關(guān)于代謝手術(shù)治療肥胖合并相關(guān)并發(fā)癥的機(jī)制并不能用任何一種單一理論來(lái)完全解釋?zhuān)陨弦蛩叵嗷ビ绊憽⒋龠M(jìn)，共同發(fā)揮作用，更復(fù)雜的機(jī)制仍有待發(fā)現(xiàn)、探討。

5 代謝手術(shù)展望

減重代謝手術(shù)在我國(guó)起步較晚，但發(fā)展尚快，開(kāi)展手術(shù)以來(lái)各地均取得較多進(jìn)展，為肥胖合并各種代謝并發(fā)癥的患者帶來(lái)巨大受益。近年多學(xué)科診療模式使代謝手術(shù)由單一普通外科操作轉(zhuǎn)化為由多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作執(zhí)行，使患者診療過(guò)程由粗糙變得精細(xì)，在各個(gè)環(huán)節(jié)為患者提供保障；加速康復(fù)外科理論融入代謝手術(shù)，使診療更為科學(xué)，減少患者生理與心理的創(chuàng)傷應(yīng)激，為患者帶來(lái)最佳的治療效果；當(dāng)代謝手術(shù)走進(jìn)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”時(shí)代，更安全、更高效、更微創(chuàng)的多元目標(biāo)走向統(tǒng)一，使患者最大程度受益。代謝手術(shù)在國(guó)內(nèi)發(fā)展仍有一段路要走，需要更多數(shù)據(jù)支持及更多醫(yī)者的堅(jiān)持與堅(jiān)信，相信未來(lái)一定會(huì)有更好的結(jié)果，為肥胖合并代謝相關(guān)并發(fā)癥患者擁有正常生活帶來(lái)一番新天地。

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2016-08-28)

①*通訊作者：孫 巖，E-mail:sun628yan@hotmail.com