埃博拉病毒入侵、出芽及致病機(jī)制的研究進(jìn)展

夏增飛，萬成松

(南方醫(yī)科大學(xué)，廣州510515)

埃博拉病毒入侵、出芽及致病機(jī)制的研究進(jìn)展

夏增飛，萬成松

(南方醫(yī)科大學(xué)，廣州510515)

埃博拉病毒是一種結(jié)構(gòu)簡單的病毒，但其能在宿主內(nèi)自行組裝并在致病過程中引發(fā)一系列連鎖反應(yīng)，致使機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重的免疫抑制和病理損傷。研究埃博拉病毒病的入侵、出芽及致病機(jī)制對(duì)于其治療極其重要。埃博拉病毒的入侵是通過刺突蛋白與宿主細(xì)胞膜上的受體結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的，其出芽過程比較復(fù)雜，主要是VP40蛋白在出芽中通過自體寡聚化后與Nedd4結(jié)合，實(shí)現(xiàn)對(duì)其他VP40蛋白的泛素化，最終與膜融合而出芽。埃博拉病毒的致病機(jī)制表現(xiàn)為多樣性，主要是通過誘導(dǎo)有關(guān)的細(xì)胞因子，異常干擾有關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制宿主免疫反應(yīng)、造成機(jī)體組織病理損傷等。本研究就埃博拉病毒入侵、出芽及致病的相關(guān)機(jī)制作一綜述。

埃博拉病毒；入侵；出芽；致病機(jī)制

埃博拉病毒于1976年在非洲首次被發(fā)現(xiàn)，目前為止一共發(fā)現(xiàn)五種亞型，2014年爆發(fā)的埃博拉疫情主要是由扎伊爾型(ZEBOV)引起的。埃博拉病毒的表面只有一種糖蛋白GP，該蛋白在病毒入侵、誘導(dǎo)細(xì)胞因子釋放和機(jī)體免疫抑制等過程中發(fā)揮重要作用。埃博拉病毒所引發(fā)的臨床癥狀多種多樣，并且隨著病情的發(fā)展而出現(xiàn)各種癥狀，但主要還是體現(xiàn)在免疫抑制和病理損傷兩大方面。本文就埃博拉病毒的入侵、出芽及致病的相關(guān)機(jī)制作一綜述。

1 埃博拉病毒入侵及其相關(guān)機(jī)制

埃博拉病毒入侵細(xì)胞的方式與其他病毒相似，是通過刺突蛋白與宿主細(xì)胞膜上的受體結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的[1]。埃博拉病毒在局部淋巴結(jié)借助被感染的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和其他單核吞噬細(xì)胞(MPS)等，釋放到淋巴和血液中，通過循環(huán)感染全身[2]。感染的細(xì)胞被異常激活，分泌大量炎性因子和趨化因子，并通過正反饋反應(yīng)將細(xì)胞感染的過程放大，從而引發(fā)病毒的進(jìn)一步入侵[3]。研究顯示，人T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白分子(TIM)胞外區(qū)遠(yuǎn)端的免疫球蛋白V區(qū)與病毒囊膜中的磷脂酰絲氨酸PS特異結(jié)合，可介導(dǎo)凋亡小體的內(nèi)吞，而TIM的mucin區(qū)將特異性IgV結(jié)構(gòu)域突出，可加強(qiáng)TIM與PS結(jié)合[4]。了解TIM識(shí)別和結(jié)合PS的分子機(jī)制是解碼埃博拉病毒入侵細(xì)胞的關(guān)鍵，改變mucin區(qū)的長度或許可以對(duì)病毒通過內(nèi)吞方式入侵細(xì)胞進(jìn)行調(diào)控。埃博拉病毒的入侵可能與有被小窩和網(wǎng)格蛋白的內(nèi)吞有關(guān)[5]。由于內(nèi)吞泡直徑的限制，有學(xué)者認(rèn)為GP與受體結(jié)合可激活胞面的肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)分子，引發(fā)褶皺和胞飲機(jī)制，可能是病毒入侵的方式之一[5]。其次，埃博拉病毒是囊膜病毒，在入侵細(xì)胞過程中膜融合是關(guān)鍵的一步。但胞飲GP1和GP2在內(nèi)體并不能獨(dú)自完成構(gòu)型變化，需要組織蛋白酶B和L將GP1切割為19 kD的片段[5]，該切割使病毒的融合蛋白構(gòu)象發(fā)生變化，暴露出氨基末端結(jié)構(gòu)域作為膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白配體，與NPC1編碼的一種膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的膽固醇結(jié)合，從而對(duì)GP2的膜融合實(shí)現(xiàn)調(diào)控。在一種特殊酶調(diào)控和胞內(nèi)觸發(fā)信號(hào)下，19 kD的GP1片段在低pH條件下可以被觸發(fā)結(jié)合脂質(zhì)體，實(shí)現(xiàn)膜融合[5～7]。

GP是病毒結(jié)合宿主細(xì)胞的蛋白亞基，黏蛋白上的RBR區(qū)是GP結(jié)合的位置，提示病毒入侵細(xì)胞是通過膜轉(zhuǎn)運(yùn)作用，將GP-RBR結(jié)合部位轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面[6]。淋巴細(xì)胞的內(nèi)池有一個(gè)GP-RBR結(jié)合的部位，提示其或許是埃博拉病毒入侵免疫系統(tǒng)的一個(gè)特異途徑，可為后繼引發(fā)的免疫紊亂奠定基礎(chǔ)。

2 埃博拉病毒出芽及其相關(guān)機(jī)制

VP24和VP40蛋白對(duì)于埃博拉病毒的組裝、出芽過程具有重要作用，其中VP40作用更大。VP40蛋白中的Late-domain保守模體是病毒組裝出芽最重要的部分，分為PTAP、PPXY和YXXL。目前大部分文獻(xiàn)所認(rèn)可的組裝、出芽過程：VP40單體首先通過C端與多囊泡體(MVB)結(jié)合，形成VP40-MVB復(fù)合物，使得VP40蛋白構(gòu)象發(fā)生變化，從而發(fā)生自體寡聚化。Nedd4與VP40的PPXY模體結(jié)合后，能夠泛素化VP40蛋白和鄰近蛋白；Tsgl01與轉(zhuǎn)運(yùn)必需內(nèi)體分選1(ESCRT-1)復(fù)合物結(jié)合后，再協(xié)同ESCRT復(fù)合物Ⅱ和ESCRT復(fù)合物Ⅲ，與泛素化的VP40-MVB復(fù)合物結(jié)合，一起被運(yùn)送到質(zhì)膜。在質(zhì)膜上，VP40-MVB復(fù)合物與一種病毒蛋白三聚體結(jié)合，并在ESCRT復(fù)合物Ⅲ誘導(dǎo)下，逐漸形成小泡。ESCRT復(fù)合物Ⅲ還能促進(jìn)成熟毒粒的聚集，最終導(dǎo)致毒粒的釋放[8]。因此，Late-domain與細(xì)胞因子的相互作用可以促進(jìn)埃博拉病毒的出芽過程。但Nedd4只能與寡聚體發(fā)生反應(yīng)，而VP40蛋白只有在與細(xì)胞膜結(jié)合后才可以發(fā)生自體寡聚化，提示該過程是在VP40蛋白與細(xì)胞膜結(jié)合之后發(fā)生的[8～10]。因此，埃博拉病毒的組裝和出芽必須要經(jīng)過膜融合來啟動(dòng)相關(guān)部件。

3 埃博拉病毒致病及其相關(guān)機(jī)制

3.1 抑制宿主免疫反應(yīng) 病毒通過典型的C型凝集素或其他模式識(shí)別受體進(jìn)入未成熟的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(DCs)，使細(xì)胞成為功能未放開和無法表達(dá)共刺激分子或前炎性細(xì)胞活素的淋巴細(xì)胞，即幼稚T細(xì)胞。該過程是病毒入侵免疫系統(tǒng)的首要步驟[11,12]。

3.1.1 關(guān)閉先天性免疫應(yīng)答 病毒感染后會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的免疫抑制，包括抑制組織相容性復(fù)合體1(MHC-1)蛋白的基因表達(dá)以及對(duì)IFN-α、IFN-γ靶基因的誘導(dǎo)[13]。這些因子均在免疫反應(yīng)中發(fā)揮主要作用，其表達(dá)抑制會(huì)直接降低機(jī)體的免疫功能[14]。在先天性免疫應(yīng)答過程中，病毒蛋白可終止機(jī)體細(xì)胞內(nèi)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和活化因子1(STAT1)的積累，進(jìn)一步阻斷p38 MAP激酶通路(JAK-STAT通路)，其機(jī)制為：VP24阻斷JAK-1的同源二聚化和TYK-2的異源二聚化，抑制轉(zhuǎn)錄因子的核定位以及IFN激活基因ISG表達(dá)，從而抑制IFN的產(chǎn)生[15]；而VP35可干擾IFN和IFN誘導(dǎo)基因產(chǎn)物(ISG)的合成表達(dá)，阻斷干擾素調(diào)節(jié)因子3(IRF-3)，即依賴雙鏈RNA蛋白酶的磷酸化來降低其活性，同時(shí)促進(jìn)IRF-7失活，降低IFN的作用，抑制多種共刺激分子如CD40、CD80、CD86和MHC2的表達(dá)上調(diào)及巨噬細(xì)胞分化；受感染的巨噬細(xì)胞還能分泌NO，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生[16,17]。以上各步驟綜合作用，并互相加強(qiáng)，使周圍的正常細(xì)胞失去保護(hù)[17,18]。由于Ⅰ型IFN在反應(yīng)時(shí)同時(shí)啟動(dòng)一個(gè)負(fù)反饋回路，用于調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)病原體的先天性免疫應(yīng)答[19]，故病毒對(duì)Ⅰ型干擾素的抑制會(huì)對(duì)機(jī)體的先天性免疫應(yīng)答造成嚴(yán)重影響。病毒蛋白如VP35有多個(gè)固有免疫拮抗域，可以協(xié)同抑制DCs的成熟[20]，提示埃博拉病毒不依賴其他機(jī)制也可以直接抑制先天性免疫應(yīng)答。

3.1.2 關(guān)閉獲得性免疫應(yīng)答 先天性免疫應(yīng)答的關(guān)閉，導(dǎo)致DCs在感染后無法釋放集落刺激因子等細(xì)胞因子，進(jìn)而抑制MHC的表達(dá)并激活淋巴細(xì)胞，出現(xiàn)Ⅰ型MHC的表達(dá)和抗原呈遞能力的嚴(yán)重下降，從而影響體液和細(xì)胞免疫應(yīng)答，導(dǎo)致獲得性免疫應(yīng)答障礙[1]。另外，由于埃博拉病毒的GP具有表位偽裝和原子空間遮蓋作用，sGP的免疫欺騙及其導(dǎo)致的sGP特異性免疫細(xì)胞對(duì)GP的競爭，導(dǎo)致抗體識(shí)別度下降，抗原呈遞細(xì)胞無法識(shí)別抗原，最終大大降低體液免疫效果[21]。至于細(xì)胞免疫，埃博拉病毒感染細(xì)胞可以通過TRAIL和Fas-Fasl途徑，抑制CD4和CD8 T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，病毒糖蛋白C末端免疫抑制性基序?qū)γ庖呒?xì)胞的識(shí)別使CD4和CD8 T淋巴細(xì)胞數(shù)量持續(xù)降低，致使重要免疫器官壞死，最終大大降低細(xì)胞免疫[21]。

3.1.3 病毒免疫逃逸 埃博拉病毒感染宿主細(xì)胞后，早期分泌大量sGP，并通過CD16b(中性粒細(xì)胞Fc-受體的一種形式)與中性粒細(xì)胞結(jié)合，抑制其活化，使機(jī)體炎癥反應(yīng)減少，有助于病毒逃避免疫的監(jiān)視攻擊[22,23]。另外，sGP具有與GP相同的結(jié)合位點(diǎn)，具有欺騙性，可以與中和性抗體結(jié)合來欺騙免疫系統(tǒng)，幫助GP等關(guān)鍵抗原逃避中和[23]。病毒胞膜糖蛋白的黏蛋白樣區(qū)MLR是宿主免疫攻擊的位點(diǎn)，但其高度糖基化遮蓋了攻擊位點(diǎn)[17]。GP亦可在MHC-1、β1整合素和GP本身的抗原表位發(fā)生立體屏蔽，阻止CD8 T淋巴細(xì)胞識(shí)別MHC-1[6,24]；還可降低細(xì)胞表面MHC-1的表達(dá)，最終造成免疫逃逸[25]。另外有研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞增殖是由有絲分裂原刺激啟動(dòng)的，而GP的N端序列可以對(duì)有絲分裂原進(jìn)行移植，從而抑制淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，造成免疫抑制[8]。

3.2 導(dǎo)致機(jī)體組織病理損傷

3.2.1 彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC) 埃博拉病毒感染引起的凝血障礙是導(dǎo)致患者死亡的重要原因。因該過程涉及的細(xì)胞因子很多，又與其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑交叉，因此臨床治療非常困難[19]。埃博拉病毒入侵機(jī)體后，在病毒的致病作用下，MPS(主要是單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)釋放許多與凝血功能異常密切的因子，包括細(xì)胞因子和趨化因子等細(xì)胞活性物質(zhì)。單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)刺激組織因子(TF)過度表達(dá)觸發(fā)DIC，同時(shí)啟動(dòng)凝血因子Ⅸ和Ⅹ，啟動(dòng)內(nèi)外源性兩種凝血酶級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)[26,27]，阻礙凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)正常運(yùn)轉(zhuǎn)。TNF-α通過多種機(jī)制介導(dǎo)增加血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，使血管完整性遭到破壞；TNF-α還可降低抗凝活性，上調(diào)白細(xì)胞和血小板黏附因子表達(dá)，造成血管滲漏[20,28]。GP1、GP2和VP40作用于內(nèi)皮細(xì)胞，可使血管通透性進(jìn)一步升高，而NO水平上升引起血管擴(kuò)張導(dǎo)致有效血容量減少，直接改變內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)和功能，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞死亡，進(jìn)一步增加組織損傷和血管通透性[26,29]。同時(shí)，組織破壞后血管壁膠原暴露釋放組織因子，而抗凝蛋白C、凝血因子ⅩⅣ等在微血栓形成過程中會(huì)快速消耗，微循環(huán)障礙導(dǎo)致微血管灌注不足，肝臟損傷導(dǎo)致凝血因子產(chǎn)生不足，血漿纖維蛋白溶解產(chǎn)物增加，抗原呈遞細(xì)胞釋放趨化因子對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生破壞作用[26]，最后導(dǎo)致DIC。埃博拉病毒破壞了機(jī)體的凝血平衡并造成血管損傷，導(dǎo)致進(jìn)一步的出血性休克和器官衰竭，最后引發(fā)死亡[2,30]。

3.2.2 炎癥反應(yīng) 埃博拉病毒感染的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放多種促炎癥因子，包括TNF-α、IL-1β、生長調(diào)節(jié)蛋白α(CRO-α)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白α1(MIP-1)、活性氧(ROS)和NO等[31]，引導(dǎo)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞進(jìn)一步聚集，增加病毒的復(fù)制并通過體循環(huán)加速其傳播擴(kuò)散，激活中性粒細(xì)胞，誘導(dǎo)多形核細(xì)胞脫顆粒，以正反饋的方式擴(kuò)大炎癥反應(yīng)[1,21]。在埃博拉病毒感染晚期，IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10表達(dá)受到抑制，而IL-1β、IL-6和轉(zhuǎn)化生長因子β則呈現(xiàn)高表達(dá)[19]。炎性反應(yīng)是先天性免疫和獲得性免疫的關(guān)鍵，可控制病毒的復(fù)制和誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答，早期適當(dāng)?shù)难仔苑磻?yīng)有助于機(jī)體限制病毒的復(fù)制和擴(kuò)散，后期則可能引起高病毒血癥和細(xì)胞因子風(fēng)暴[20]。

3.2.3 細(xì)胞因子風(fēng)暴 細(xì)胞因子風(fēng)暴指疾病晚期出現(xiàn)的免疫系統(tǒng)異常過度活化反應(yīng)，其根本原因是免疫應(yīng)答的初期抑制[20,32]。細(xì)胞因子風(fēng)暴可導(dǎo)致細(xì)胞損傷，細(xì)胞損傷又進(jìn)一步引發(fā)新的細(xì)胞因子風(fēng)暴，增加感染細(xì)胞數(shù)量，支持病毒復(fù)制等；如此循環(huán)，埃博拉病毒感染后期血管通透性增加，使病情更加嚴(yán)重[12,20]。

3.2.4 GP誘導(dǎo)細(xì)胞病變 在埃博拉病毒感染晚期，GP高度糖基化的黏蛋白樣區(qū)會(huì)使感染細(xì)胞產(chǎn)生形態(tài)學(xué)和病理學(xué)改變，主要表現(xiàn)為細(xì)胞變圓脫落、細(xì)胞外基質(zhì)分離以及細(xì)胞表面整合素β1和MHC-1水平下降、細(xì)胞功能受損等，也是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的一種途徑[6]。此外GP還可降低整合素αVβ3水平，導(dǎo)致細(xì)胞脫落死亡，但是這種作用可以被布雷非德菌素A抑制[25]。

雖然目前非洲的埃博拉病毒疫情已經(jīng)解除，但是對(duì)于其致病機(jī)制仍無法闡釋，針對(duì)該病毒的疫苗也正在研發(fā)過程中，進(jìn)一步研究該病毒的致病機(jī)制和疫苗研發(fā)對(duì)于控制埃博拉病毒疫情具有重要意義。參考文獻(xiàn)：

[1] 程穎,劉軍,李昱,等.埃博拉病毒病:病原學(xué)、致病機(jī)制、治療與疫苗研究進(jìn)展[J].科學(xué)通報(bào),2014,59(30):2889-2899.

[2] 羅芳,劉增加,張軍民.埃博拉出血熱的發(fā)病機(jī)制及其防治[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2014,32(5):470-473.

[3] 陳葉,王萍,劉芳煒,等.埃博拉出血熱研究進(jìn)展[J].中國公共衛(wèi)生,2016,31(4):6772-6773.

[4] 王寒,齊建勛,劉寧寧,等.埃博拉病毒入侵：人TIM分子的結(jié)構(gòu)與結(jié)合PS的分子基礎(chǔ)[J].科學(xué)通報(bào),2015,60(35):3438-3453.

[5] 石明,沈宇清.埃博拉病毒侵染細(xì)胞機(jī)制的研究進(jìn)展[J].病毒學(xué)報(bào),2013,29(1):71-75.

[6] 丁國永,王志玉,高璐,等.埃博拉病毒包膜糖蛋白研究進(jìn)展[J].病毒學(xué)報(bào),2013,9(2):233-237.

[7] Carette JE, Raaben M, Wong AC, et al. Ebola virus entry requires the cholesterol transporter Niemann-Pick C1[J]. Nature, 2011,477(7364):340-343.

[8] 林彬.埃博拉病毒(EBOV)蛋白的最新研究進(jìn)展[J].生物技術(shù)通報(bào),2005,5(5):27-30.

[9] Han Z, Sagum CA, Bedford MT, et al. ITCH E3 ubiquitin ligase interacts with ebola virus VP40 to regulate budding[J]. J Virol, 2016,106(2):181-188.

[10] Timins J, Schoehn G, Kohlhaas C. Oligomerization and polymerizatioon of the filovirus matrix protein[J]. Virology, 2003,312(2):359-368.

[11] 李勁松.埃博拉病毒與埃博拉出血熱[J].人民軍醫(yī),2014,57(12):1275-1277.

[12] Choi JH, Croyle MA. Emerging targets and novel approaches to Ebola virus prophylaxis and treatment[J]. BioDrugs, 2013,27(6):565-583.

[13] 陳化新,唐瀏英.埃博拉出血熱的研究進(jìn)展[J].臨床內(nèi)科雜志,2000,17(4):201-203.

[14] Chen H, Zheng D, Abbott J, et al. Myxomavirus-derived serpin prolongs survival and reduces inflammation and hemorrhage in an unrelated lethal mouse viral infection[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2013,57(9):4114-4127.

[15] Reid S, Leung L, Hartman A. Ebola virus VP24 binds karyphein a1 and blocks STAT1 nuclear accumulation[J]. Virol, 2006(80):5156-5167.

[16] Reed DS, Hensley LE, Geisbert JB, et al. Depletion of peripheral blood T lymphocytes and NK cells during the course of ebola hemorrhagic Fever in cynomolgus macaques[J]. Viral Immunol, 2004,17(3):390-400.

[17] 李卓,楊安鋼,金伯泉,等.埃博拉出血熱之殤——埃博拉病毒保護(hù)性抗原和中和抗體研究進(jìn)展[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志,2015,31(1):140-143.

[18] 許黎黎,張連峰.埃博拉出血熱及埃博拉病毒的研究進(jìn)展[J].中國比較醫(yī)學(xué)雜志,2011,21(1):70-74.

[19] Ebihara H, Zivcec M, Gardner D, et al. A Syrian golden hamster model recapitulating ebola hemorrhagic fever[J]. J Infect Dis, 2013,207(2):306-318.

[20] 盛子洋,范東瀛,安靜.淺析埃博拉病毒致病機(jī)制[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2014,35(5):529-532.

[21] 劉賽,張永宏.埃博拉病毒免疫學(xué)致病機(jī)制研究進(jìn)展[J].傳染病信息,2015,28(1):55-59.

[22] Sui J, Marasco WA. Evidence against Ebola virus sGP binding to human neutrophils by a specific receptor[J]. Virology, 2002,303(1):9-14.

[23] 丁玥,曹澤彧,柯志鵬,等.埃博拉病毒及其藥物研究進(jìn)展[J].中草藥,2015,46(6):912-922.

[24] Francica J, Varela-Rohena A, Medvec A. Steric shielding of surface epitopes and impaired immune recognition induce by the ebola virus glycoprotein[J]. PLoS Pathog, 2010,6(9):1000-1098.

[25] 蘇旭,李力,王志銳.埃博拉病毒包膜糖蛋白研究進(jìn)展[J].職業(yè)與健康,2007,23(17):1548-1550.

[26] 龍振晝,聶青和.埃博拉出血熱并發(fā)癥臨床診治現(xiàn)狀[J].中國實(shí)用內(nèi)科雜志,2014,34(12):1180-1184.

[27] Geisbert TW, Young HA, Jahrling PB, et al. Mechanisms underlying coagulation abnormalities in ebola hemorrhagic fever: overexpression of tissue factor in primate monocytes/macrophages is a key event[J]. J Infect Dis, 2003,188(11):1618-1629.

[28] Feldman H, Bugany H, Mahner F. Filovirus-in-duced endothelial leakage triggered by infected monocytes/macrophages[J]. J Virology, 1996,70(4):2208-2214.

[29] 陳恩強(qiáng),唐紅.埃博拉出血熱的診治進(jìn)展[J].四川醫(yī)學(xué),2015,36(1):3-6.

[30] 郭涌斐,王辰,蒲小平.“埃博拉”疫情及其新藥研發(fā)[J].中國新藥雜志,2015,24(11):1236-1241.

[31] Wong G, Kobinger GP, Qiu X. Characterization of host immune responses in Ebola virus infections[J]. Expert Rev Clin Immunol, 2014,10(6):781-790.

[32] 劉自貴.埃博拉出血熱的臨床特征與防治進(jìn)展[J].現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué),2015,41(2):156-160.

廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目(2015A020213003)。

萬成松(E-mail: gzwcs@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.16.036

R373

A

1002-266X(2017)16-0105-04

2016-10-05)