利妥昔單抗治療激素和環(huán)磷酰胺抵抗的微小病變型腎病綜合征達(dá)到長(zhǎng)期完全緩解相關(guān)病例回顧和總結(jié)

陳東溟

利妥昔單抗治療激素和環(huán)磷酰胺抵抗的微小病變型腎病綜合征達(dá)到長(zhǎng)期完全緩解相關(guān)病例回顧和總結(jié)

陳東溟

本文報(bào)道1例患有微小病變型腎病綜合征的20歲男性患者，初始激素治療有效，但由于不遵醫(yī)囑突然自行停藥后復(fù)發(fā)，并且出現(xiàn)激素和環(huán)磷酰胺抵抗，在使用利妥昔單抗2次后病情很快緩解，即使CD19細(xì)胞恢復(fù)，患者的完全緩解時(shí)間亦達(dá)到35個(gè)月。文獻(xiàn)回顧和總結(jié)提示，在CD19細(xì)胞恢復(fù)后，利妥昔單抗仍然對(duì)部分兒童和成人的復(fù)發(fā)和難治性微小病變型腎病綜合征有作用。

微小病變；腎病綜合征；利妥昔單抗；激素抵抗

1 病例資料

患者,男,20歲，2012年4月來(lái)診，既往無(wú)其他明顯疾病史和用藥史，具備典型腎病綜合征表現(xiàn)：明顯的體液潴留，大量蛋白尿(15.29 g/d)，低蛋白血癥(14 g/L)和高膽固醇血癥(9.2 mmol/L)。腎功：血肌酐41 μmol/L，無(wú)鏡下血尿，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查排除狼瘡、血管炎、肝炎和漿細(xì)胞病。外院腎活檢提示：腎小球、腎小管和間質(zhì)均正常，免疫球蛋白和補(bǔ)體陰性，未進(jìn)行電鏡檢查。由此確診微小病變型腎病綜合征(MCD)。

起始治療方法：強(qiáng)的松60 mg/d；雷米普利5 mg/d；辛伐他丁10 mg/d；阿司匹林100 mg/d。由于該患者偶有低血壓發(fā)生，所以未增加雷米普利的劑量。8周后患者達(dá)到完全緩解，強(qiáng)的松逐漸減量至25 mg/d。但是患者未遵醫(yī)囑，自行停止服用強(qiáng)的松，72 h內(nèi)腎病復(fù)發(fā)，表現(xiàn)出反復(fù)的全身外周水腫、蛋白尿(0.86 g/d增加至12.66 g/d)、低蛋白血癥(32 g/L下降至14 g/L)。此后，盡管重新進(jìn)行了3個(gè)月的足劑量激素(60 mg/d)治療，該患者仍然表現(xiàn)出對(duì)激素的抵抗效應(yīng)，出現(xiàn)持續(xù)的全身水腫、大量蛋白尿和低蛋白血癥。此后給予環(huán)磷酰胺(CTX)靜脈沖擊治療，鑒于患者依從性差，并且為了減少藥物的毒副作用，給予每月1次用藥，劑量依次為0.5、0.75和1.0 g/m2，此期間強(qiáng)的松逐漸減量至停藥，待沖擊治療結(jié)束后2個(gè)月，未見明確療效，患者仍有進(jìn)行性全身水腫、低蛋白血癥(15 g/L)和大量蛋白尿(18.14 g/d)。此時(shí)，決定試驗(yàn)使用單克隆抗CD-20抗體利妥昔單抗(RTX)治療，方法為每2周1次，共2次，每次500 mg。1個(gè)月后，患者癥狀緩解，水腫明顯減輕，血白蛋白31 g/L，蛋白尿消失，CD19計(jì)數(shù)從93/μL下降到<1/μL，與藥效一致。目前，盡管CD19計(jì)數(shù)回升，患者臨床完全緩解已超過35個(gè)月。

2 文獻(xiàn)回顧和總結(jié)

MCD是兒童腎病綜合征最常見的原因，在成人約占10%～25%，接近75%的患者使用足量激素治療有效但易復(fù)發(fā)[1]。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和環(huán)磷酰胺常用于治療頻繁復(fù)發(fā)和激素抵抗的MCD，同時(shí)也可以減少激素劑量，但是這些藥物不但有毒副作用，而且大部分患者在停藥后復(fù)發(fā)。有提議對(duì)于難治性MCD，口服環(huán)磷酰胺比靜脈給藥更多地達(dá)到了緩解[2]，大量臨床實(shí)驗(yàn)提示，二者均具有不可預(yù)期的復(fù)發(fā)和毒性作用[3]。

有報(bào)道，RTX可以治療兒童激素依賴和環(huán)孢素依賴的腎病綜合征[4-5]。單次輸注RTX也顯示出改善環(huán)孢素療效，顯著減少激素依賴型腎病綜合征(SDNS)繼發(fā)環(huán)孢素抵抗的激素治療劑量[6]。在一項(xiàng)長(zhǎng)期隨訪研究中，37例SDNS的患兒接受RTX治療，其中26例達(dá)到12個(gè)月緩解，7例達(dá)到24個(gè)月緩解，并且沒有進(jìn)一步維持使用免疫抑制劑[7]。然而，RTX對(duì)兒童激素抵抗型腎病綜合征(SRNS)的效果不一。Bagga等[8]對(duì)5例SRNS成功使用了RTX,其中2例為MCD。Prytua等[9]進(jìn)行了一項(xiàng)多中心的調(diào)查問卷研究，表明RTX對(duì)兒童SRNS的有效率為44%。在另一項(xiàng)對(duì)4例兒童SRNS的研究中，使用單次劑量RTX后，無(wú)人達(dá)到持續(xù)的緩解，其中1例為MCD[10]。

最早對(duì)成人多次復(fù)發(fā)的MCD使用RTX有效的報(bào)道見于2007年[11]。此后陸續(xù)有一些報(bào)道對(duì)激素依賴型的MCD成功地使用了RTX[12-13]。Munyentwali等[14]通過平均29.5個(gè)月的隨訪，分析了對(duì)17例成人激素依賴的MCD使用RTX的結(jié)局，在第1個(gè)RTX療程后,11例(65%)在平均26.7個(gè)月內(nèi)沒有復(fù)發(fā)，4例因CD19恢復(fù)而接受第2個(gè)RTX療程，共12例最終擺脫了免疫抑制劑。

關(guān)于使用RTX治療成人激素抵抗的MCD的資料極少。第1例報(bào)道于2008年，文章描述了1例激素和麥考酚酯抵抗的成人MCD在初始應(yīng)用RTX的1年內(nèi)保持完全緩解[15]。進(jìn)一步的病例報(bào)道是1例23歲的激素和CsA抵抗的MCD在使用2次劑量的RTX后保持連續(xù)的完全緩解達(dá)1年[16]。近年來(lái)，Bruchfeld等[17]發(fā)布了1項(xiàng)16例成人MCD的長(zhǎng)期隨訪研究，其中13例為激素抵抗，2例為多次復(fù)發(fā)，1例為激素和多種藥物抵抗。研究中RTX的劑量為1 000～2 800 mg，其中13例在初始使用RTX后達(dá)到完全緩解，其余除1例激素和多種藥物抵抗外，均達(dá)到部分緩解。

本病的復(fù)發(fā)常見于CD19細(xì)胞的再次出現(xiàn)，但這并不是普遍情況[12,14]。Guigonis等[5]在中位數(shù)時(shí)間為11個(gè)月的觀察中發(fā)現(xiàn)了復(fù)發(fā)(22例患者中的3例)與CD19細(xì)胞增加的一致性，但是，其中仍有9例達(dá)到了持續(xù)的緩解。Sellier-Leclerc等[18]通過15個(gè)月反復(fù)輸注RTX達(dá)到最低限度的CD19清除，然后評(píng)價(jià)本病的結(jié)局，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在沒有維持口服免疫抑制藥物的患兒中，有2/3出現(xiàn)了明確的CD19恢復(fù)之后而仍然達(dá)到長(zhǎng)期緩解。關(guān)于RTX給藥劑量的報(bào)道的結(jié)論不一，Munyentwali等[14]的研究中未發(fā)現(xiàn)RTX使用劑量與疾病復(fù)發(fā)之間的相關(guān)性。

本病例的獨(dú)特性在于：即使CD19恢復(fù)，RTX對(duì)激素和環(huán)磷酰胺抵抗的MCD仍快速起效而達(dá)到持續(xù)的完全緩解。如前述，在小樣本的激素敏感和依賴的MCD研究中，RTX已經(jīng)越來(lái)越多地呈現(xiàn)出有效；然而，關(guān)于對(duì)多藥物抵抗的成人使用RTX有效的報(bào)道很少。因此，應(yīng)該通過一個(gè)嚴(yán)謹(jǐn)有序的多中心臨床實(shí)驗(yàn)，研究RTX對(duì)MCD的作用，來(lái)循證是將RTX作為一線藥物，或者僅用于那些激素依賴或激素抵抗的病例。

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Retrospect and summary of relative cases of sustained complete remission of nephrotic syndrome with steroid-and-cyclophosphamide-resistant minimal-change disease by rituximab therapy

CHEN Dong-ming

(Shenhe Sub-centre,Shenyang Emergency Centre,Shenyang 110014,China)

The article reports one case of nephrotic syndrome resulted from minimal-change disease in a 20-year-old male;predisone worked well initially,however,the disease relapsed and became steroid-and-cyclophosphamide-resistant after he stopped medicine administration suddenly,but responded rapidly to two doses of rituximab therapy.Complete disease remission has been sustained up to last follow-up (35 months) despite CD19 recovery.Literature retrospect and summary suggested that rituximab might have effect on some recurrent and/or refractory minimal-change disease in adults and children after CD19 cell recovery.

Minimal-change disease;Nephrotic syndrome;Rituximab;Steroid resistance

2016-10-27

沈陽(yáng)急救中心沈河分中心，沈陽(yáng) 110014

10.14053/j.cnki.ppcr.201703016