表皮生長因子影響舌苔形成的機制研究進(jìn)展

唐義爽 毛羽豐 趙 瑜,2 胡義揚,2

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病研究所,上海,201203; 2 上海市中醫(yī)臨床重點實驗室和肝腎疾病病證教育部重點實驗室,上海,201203)

表皮生長因子影響舌苔形成的機制研究進(jìn)展

唐義爽1毛羽豐1趙 瑜1,2胡義揚1,2

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院肝病研究所,上海,201203; 2 上海市中醫(yī)臨床重點實驗室和肝腎疾病病證教育部重點實驗室,上海,201203)

舌象是中醫(yī)臨床辨證論治的重要依據(jù),舌苔是舌象重要組成部分。舌苔形成和變化的生理病理機制是一個重要的科學(xué)問題。近年來的研究表明,在舌苔形成過程中除了凋亡相關(guān)的基因,表皮生長因子(Epidermal Growth Factor,EGF)同樣發(fā)揮著重要的作用。本文從EGF影響舌苔形成的機制角度做一綜述,以期為今后的研究提供思路與參考。

舌苔;表皮生長因子;機制

舌象是機體變化的窗口,是中醫(yī)望診的重要組成部分。察舌苔是中醫(yī)臨床辨證論治不可或缺的客觀依據(jù)之一。中醫(yī)認(rèn)為,舌苔是由脾胃之氣上蒸于舌,凝聚舌面而生,機體的功能狀態(tài)、生理病理變化均可以通過舌象反映出來。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,對舌苔原理的研究已深入到基因分子水平,逐漸認(rèn)識到舌苔的形成實質(zhì)是舌黏膜上皮細(xì)胞不斷分裂、增殖、分化、凋亡的過程,當(dāng)這一過程保持相對平衡時,便表現(xiàn)為正常的薄白苔,當(dāng)此過程中任意環(huán)節(jié)受到影響均可引起舌苔的變化[1]。

1 表皮生長因子(EGF)的主要生物學(xué)作用及臨床意義

EGF是1962年由Cohen等[2]在小鼠頜下腺中發(fā)現(xiàn)的一種含有53個氨基酸殘基的單鏈多肽類物質(zhì),可促進(jìn)新生小鼠提早開眼、長牙且對熱穩(wěn)定。EGF作為一種生長因子,其缺乏或過度表達(dá)均會破壞組織細(xì)胞增殖凋亡的動態(tài)平衡,導(dǎo)致疾病的發(fā)生。EGF可以調(diào)控上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞及多種間質(zhì)細(xì)胞的分裂、增殖和遷移,既能加快外傷、手術(shù)、燒燙傷等各種創(chuàng)面的愈合[3],促進(jìn)消化道潰瘍的愈合[4],修復(fù)角膜損傷[5],還能促進(jìn)細(xì)胞分泌透明質(zhì)酸和糖蛋白,延緩皮膚衰老。EGF可以促進(jìn)原代培養(yǎng)肝細(xì)胞有絲分裂,誘導(dǎo)再生肝細(xì)胞DNA合成,與肝再生調(diào)控密切相關(guān),對受損的肝細(xì)胞具有保護(hù)作用[6]。研究發(fā)現(xiàn)EGF可以作為一種腫瘤促進(jìn)因子促使正常的細(xì)胞惡性化,并通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖及腫瘤的血管生成、浸潤和轉(zhuǎn)移,推動腫瘤的進(jìn)展。EGF及其受體(Epithelial Growth Factor Receptor,EGF-R)的過度表達(dá)[7]與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及TNM分期、惡性程度等密切相關(guān)[8],是多種腫瘤發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的重要生物學(xué)標(biāo)志,尤其是在來自于上皮組織的腫瘤中常會出現(xiàn)EGF-R的過表達(dá)。EGF與胃腺上皮的增生程度密切相關(guān),可作為診斷胃腺癌的生物學(xué)指標(biāo)[9],人類表皮生長因子受體-2(Her-2)已成為國際公認(rèn)的乳腺癌免疫靶向治療的重要靶點[10]。

2 舌苔與EGF關(guān)系的臨床研究

臨床實踐證明,在疾病發(fā)展的過程中,舌象的變化迅速而又鮮明,猶如內(nèi)臟的一面鏡子,凡臟腑的虛實、氣血的盛衰、津液的盈虧、病位的深淺、證候的演變、病勢的進(jìn)退、預(yù)后的好壞,都能較客觀的從舌象上反應(yīng)出來,因此現(xiàn)代研究非常重視舌苔與疾病的關(guān)系。EGF在下頜腺中大量存在,許多學(xué)者對此進(jìn)行了探索,研究表明EGF在不同舌苔中的表達(dá)量不同,與舌苔的形成密切相關(guān)。

詹瑧等[11]通過對腫瘤和非腫瘤患者以及健康者的舌苔變化與唾液中人表皮生長因子(h-EGF)含量的研究發(fā)現(xiàn),腫瘤患者的舌苔明顯較非腫瘤患者和健康人厚,且無論是腫瘤患者還是非腫瘤患者,呈厚苔者的h-EGF含量均高于呈薄苔者和健康人,具體表現(xiàn)為:厚苔>薄苔>花剝苔、鏡面舌;黃苔>白苔。蕭丹等[12-13]通過對海洛因成癮脫毒后15～30 d者和健康者的h-EGF含量研究發(fā)現(xiàn),成癮者中厚膩苔者明顯多于對照組,且成癮者厚苔組的h-EGF含量與薄苔組和對照組比較明顯降低。陳雪功等[14]發(fā)現(xiàn)在慢性胃炎患者中隨著胃黏膜病變程度加重,厚苔和黃苔的比例升高,且厚苔組和黃苔組h-EGF含量及舌苔EGF-R的表達(dá)量分別較薄苔和白苔升高和增強。董偉等[15]通過對胃癌患者和健康者舌象的觀察及血清EGF的檢測發(fā)現(xiàn):胃癌組厚苔比例明顯高于對照組,且胃癌組血清EGF水平比對照組明顯升高,表現(xiàn)為黃薄苔>黃厚苔>剝苔。劉新華等[16]以慢性乙型肝炎(CHB)患者、其他消化系統(tǒng)疾病和其他系統(tǒng)疾病患者及健康人為研究對象,通過免疫組化、末端標(biāo)記測定、熒光定量PCR等方法檢測唾液、血清EGF,結(jié)果顯示:與生理性薄白苔組比較,各病理舌苔組唾液、血清EGF含量及舌上皮細(xì)胞EGF-R陽性細(xì)胞率均升高。CHB患者唾液和血清EGF含量趨勢一致依次為:黃膩苔>白厚苔>少苔及剝苔>薄白苔>薄黃苔>正常薄白苔;在不同人群中唾液和血清EGF的含量則表現(xiàn)為:其他消化疾病組>肝病組>其他系統(tǒng)疾病組>正常對照組。

綜上所述,不同人群同種舌象之間EGF含量不同,基本呈現(xiàn)出疾病組高于健康組,厚苔、黃苔患者高于薄苔、白苔患者的趨勢,且唾液和血清EGF含量變化具有一致性。但這種規(guī)律并不完全一致,如在腫瘤和其他非腫瘤患者中,基本呈現(xiàn)出厚苔患者EGF含量高于薄苔患者的趨勢,但在海洛因成癮者中卻恰恰相反,薄苔患者h(yuǎn)-EGF含量高于厚苔患者。

3 EGF影響舌苔形成的機制

3.1 EGF通過促進(jìn)EGF-R的表達(dá)影響舌苔的形成 EGF-R是一種糖蛋白,在多種正常的組織細(xì)胞或腫瘤細(xì)胞膜上均可檢測到EGF-R的表達(dá)。EGF只有通過與EGF-R結(jié)合,激活細(xì)胞內(nèi)相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,才能在靶細(xì)胞中產(chǎn)生復(fù)雜的生物學(xué)效應(yīng)。周坤福等[17]將24只普通級ICR雄性小鼠分為2組:實驗組18只,給予0.2 mLEGF皮下注射,對照組6只,0.2 mL生理鹽水皮下注射,分別于給藥后2 h、24 h、48 h處死,取同一部位舌組織經(jīng)HE染色、EGF-R SABC免疫組化染色后,通過圖像觀察、數(shù)據(jù)分析等來探討其舌上皮細(xì)胞數(shù)量及EGF-R的表達(dá)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)隨著注射時間的延長,小鼠舌上皮基底層細(xì)胞增大、增多、著色變深、細(xì)胞分裂相增多,舌苔逐漸加厚。同時免疫組化SABC法結(jié)果顯示皮下注射EGF后EGF-R的表達(dá)也隨時間的延長而增多。詹瑧等[18]用相同方法的動物實驗,許冬青等[19]通過流式細(xì)胞術(shù)檢測EGF對食管癌細(xì)胞Eca109細(xì)胞膜上EGF-R表達(dá)的影響,共同證實EGF可能是通過EGF-R機制進(jìn)行信號傳導(dǎo)從而促進(jìn)舌苔上皮細(xì)胞增生使舌黏膜增厚的。許冬青等[20]選擇22例舌鱗癌切除術(shù)患者相對正常的舌黏膜區(qū)域,應(yīng)用基因芯片、熒光定量PCR技術(shù)定量檢測發(fā)現(xiàn)不同舌苔EGF-R mRNA表達(dá)水平從高到低依次為:黃厚苔>白薄苔>黃薄苔>無苔>白厚苔,具有顯著的差異,且均高于對照組,證實EGF與EGF-R與舌苔的厚薄及苔色有必然的聯(lián)系。佟書娟等[21]采用免疫組化S-P法檢測舌鱗癌患者不同舌苔黏膜組織中EGF-R的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)EGF-R表達(dá)水平依次為:薄白苔>白厚苔>薄黃苔>黃厚苔,在正常對照和剝苔中無表達(dá),與上訴舌癌患者舌黏膜上皮中EGF-R表達(dá)趨勢相反。張軍峰等[22]選取387例胃癌患者和392例健康人為研究對象,通過聚合酶鏈反應(yīng)-連接酶特異檢測技術(shù)(PCR-LDR)檢測發(fā)現(xiàn)不同舌苔患者EGF-R基因多態(tài)性不同,rsl05017、rs2293347可以影響苔色變化,rsl7337023、rsl050171和rs2293347可以影響苔質(zhì)變化。也解釋了上述EGF-R在同一患者群中表達(dá)趨勢不同的可能原因之一,另外取材部位和檢測方法的不同也是出現(xiàn)結(jié)果差異的可能原因。

3.2 EGF通過促進(jìn)凋亡相關(guān)基因的表達(dá)影響舌苔的形成 細(xì)胞凋亡是由基因控制的細(xì)胞主動死亡過程,研究表明凋亡相關(guān)基因表達(dá)水平的變化是舌苔厚度變化的重要機制[23-24]。當(dāng)舌上皮細(xì)胞的增殖、分化與凋亡處于相對平衡狀態(tài)時,即表現(xiàn)為薄苔;當(dāng)細(xì)胞增殖占優(yōu)勢,凋亡和分化相對占劣勢時,舌上皮細(xì)胞增多,即表現(xiàn)為厚苔[25]。劉新華等[16]發(fā)現(xiàn)CHB黃膩苔和白厚苔者血清EGF含量明顯高于正常對照組和其他各舌苔組,而舌上皮細(xì)胞凋亡指數(shù)(AI)卻是最低的,說明EGF與細(xì)胞凋亡具有一定的相關(guān)性。許冬青等[26]通過對不同濃度EGF作用不同時間的Tca-8113細(xì)胞膜上Fas、c-myc蛋白表達(dá)的研究結(jié)果顯示:EGF作用12 h后,5 ng/mL組、10 ng/mL組c-myc表達(dá)均明顯升高,與對照組比較均具有顯著性差異。說明EGF對舌黏膜上皮細(xì)胞凋亡相關(guān)基因Fas及增殖分化相關(guān)基因c-myc的表達(dá)都有促進(jìn)作用,而且對c-myc的促進(jìn)作用更為強烈。表明EGF一方面可通過增加Fas蛋白的表達(dá),促使舌黏膜上皮細(xì)胞凋亡;另一方面,又可以通過促使c-myc的表達(dá)持續(xù)增高持續(xù)刺激舌上皮細(xì)胞增殖,進(jìn)而形成病理性厚苔。

3.3 EGF通過影響粘附分子的表達(dá)影響舌苔的形成 粘附分子(Adhesion Molecule,AM)是一類介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間粘附作用的膜表面糖蛋白的統(tǒng)稱,主要有整合素家族、黏蛋白樣家族、選擇素家族、免疫球蛋白超家族和鈣黏素5大類,AM在細(xì)胞增殖和分化、炎性反應(yīng)、免疫應(yīng)答、凝血、血栓形成等方面具有重要作用。CD29是整合素家族成員之一,可以介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的粘附,使細(xì)胞得以附著而形成整體[27],CD54和CD106同屬免疫球蛋白超家族,主要功能也是介導(dǎo)細(xì)胞間粘附[28]。許冬青等[29]以舌Tca-8113細(xì)胞株為研究對象,通過測定其細(xì)胞膜上CD29、CD54、CD106表達(dá)水平的變化,從AM角度探討EGF影響舌苔形成的分子機制。結(jié)果顯示隨著時間的延長和EGF濃度的升高,CD29表達(dá)明顯持續(xù)升高;EGF作用8 h后,各劑量組CD54表達(dá)均明顯升高;16 h后,各劑量組CD54表達(dá)盡管仍比對照組高,但已無統(tǒng)計學(xué)意義,說明EGF對CD54表達(dá)無持續(xù)增高作用;不同濃度EGF作用不同時間對CD106表達(dá)均無明顯影響,從而證實EGF可能通過促進(jìn)舌黏膜上皮細(xì)胞CD29、CD54的表達(dá),介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的粘附,從而影響舌苔形成。E-鈣黏蛋白(E-cadherin,E-cad),是粘附分子中的另一個重要成員[30],是一種腫瘤抑制因子。詹瑧等[31]的基因芯片結(jié)果顯示E-cad mRNA在不同舌苔中的表達(dá)水平具有顯著性差異,然后用RT-PCR技術(shù)進(jìn)行定量分析,結(jié)果顯示E-cad mRNA的表達(dá)從高到低依次為:黃厚苔>黃薄苔>剝苔>白厚苔>薄白苔>胎兒薄白苔。因此他們推測E-cad基因的表達(dá)可能是EGF和EGF-R結(jié)合后一個重要下游事件,參與舌苔的厚薄形成。

3.4 EGF通過促進(jìn)上皮細(xì)胞角化來促進(jìn)舌苔增厚 陸平成等[32]通過對食管癌細(xì)胞株Eca-109細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)培養(yǎng)液中不含EGF時90%以上的Eca-109細(xì)胞均輕微角化,高度角化細(xì)胞只占0.19%;當(dāng)培養(yǎng)液中加入EGF后,隨著EGF濃度的升高,細(xì)胞角化程度明顯增強,特別是當(dāng)EGF濃度為1.0 μg/mL時,輕度角化細(xì)胞數(shù)量減少,中高度角化細(xì)胞數(shù)量明顯增多,促角化作用最明顯。因此推斷EGF促進(jìn)上皮細(xì)胞角化是影響舌苔形成的另一重要機制。

4 小結(jié)與展望

EGF是一種強效促細(xì)胞增殖細(xì)胞因子,其發(fā)揮作用的基本機制是通過與其細(xì)胞膜受體即EGF-R結(jié)合,使受體分子發(fā)生二聚化,誘導(dǎo)EGF-R自身磷酸化,激活受體自身酪氨酸激酶活性[33-34],催化受體本身及下游多種信號分子磷酸化,啟動ras-MAPK、PI3K、PLCr/PKC、STAT等一系列的信號途徑,從而引起相關(guān)基因的活化,調(diào)控與細(xì)胞生長、增殖有關(guān)的生化過程。

形態(tài)學(xué)研究表明健康人的正常舌苔由絲狀乳頭分化的角化樹與填充其間的脫落上皮細(xì)胞、、滲出的白細(xì)胞、唾液、細(xì)菌、食物碎屑等共同組成,絲狀乳頭的增殖分化程度決定舌苔的厚薄。病變機體唾液、血液或組織、細(xì)胞中EGF含量增加,增高的EGF通過作用于EGF-R,參與有絲分裂的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),影響凋亡相關(guān)基因和粘附分子的表達(dá),從而促進(jìn)舌黏膜上皮細(xì)胞的增生、分化、粘附、角化、遷移等,影響舌苔的形成和變化。EGF與EGF-R結(jié)合是EGF發(fā)揮作用的上游事件,細(xì)胞凋亡、粘附及角化也是影響舌苔形成和變化的重要環(huán)節(jié),這個復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)還有待研究。

雖然EGF影響舌苔形成機理的研究已取得重要進(jìn)展,但仍存在許多問題。首先,研究病種局限,樣本形式單一?，F(xiàn)有研究主要集中于腫瘤患者的唾液和血液或者腫瘤細(xì)胞,忽視了對可能可以提供最直接證據(jù)的舌苔以及舌黏膜組織本身的研究。其次,研究不夠全面深入。眾所周知,舌象是證候最直觀、最靈敏外在反應(yīng),苔色是最重要的舌象要素,但苔色形成的機制尚不明確,尚無EGF、舌苔、證型3者關(guān)系的研究。再次,現(xiàn)有研究結(jié)果存在不一致現(xiàn)象,如果不解決這些矛盾現(xiàn)象,這些研究結(jié)果將難以得到廣泛的認(rèn)可,更難以將其運用于指導(dǎo)臨床。

近年來迅速崛起的生物學(xué)檢測技術(shù)和生物信息分析方法為我們系統(tǒng)地研究舌苔原理及其本質(zhì)規(guī)律提供了新思路和新方法,人體和動物舌象客觀化模型的研究進(jìn)展也為我們深入開展舌苔理論的研究奠定了基礎(chǔ)。開展此項研究,不僅可以為舌診和辨證論治提供客觀依據(jù),還有助于開拓舌診臨床運用的新前景,EGF與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),EFG與舌苔的變化也關(guān)系密切,舌苔作為一種取材方便、簡單無創(chuàng)的標(biāo)本,能否將其運用運腫瘤的早期預(yù)測及預(yù)后,值得我們深入研究。舌苔的形成和變化是一個復(fù)雜的過程,EGF只是影響因素之一,全面揭示舌苔原理還有待我們進(jìn)行更深層次的探索。

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(2016-04-11收稿 責(zé)任編輯：王明)

Research Progress on Mechanism of Epidermal Growth Factor Affecting the Forming of Tongue Coating

Tang Yishuang1,Mao Yufeng1,Zhao Yu1,2,Hu Yiyang1,2

(1InstituteofLiverDiseases,ShuguangHospital,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China; 2ShanghaiKeyLaboratoryofTraditionalChineseClinicalMedicine,KeyLaboratoryLiverandKidneyDiseasesMinistryofEducation,Shanghai201203,China)

As an important part of the tongue image,tongue coating is a significant basis for the TCM syndrome differentiation and treatment.So the physiological and pathological mechanism of the formation and change of tongue coating is an important scientific problem.In recent years,researches indicate that in addition to apoptosis related genes,epidermal growth factor(EGF) also plays an important role on the formation process of tongue coating.This article tries to make a summary of relative study in order to provide foundation and reference for further research on the mechanism of EGF influence the formation of tongue coating.

Tongue coating;Epidermal growth factor;Mechanism;Review

國家自然科學(xué)基金項目(81373857，81403298)；上海市教育委員會“晨光計劃”(14CG41) 作者簡介:唐義爽(1990.08—),女,上海中醫(yī)藥大學(xué)在讀碩士研究生,研究方向:中醫(yī)藥防治慢性肝病，E-mail:tangyishuang0819@163.com

胡義揚(1962.08—),男,博士,研究員、教授,研究方向:中醫(yī)藥防治慢性肝病,E-mail:yyhuliver@163.com

R241.25

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10.3969/j.issn.1673-7202.2017.08.063