腸道菌群失調(diào)與脾虛型結(jié)直腸癌之間關(guān)系的研究進(jìn)展

戴玲玲 侯愛畫 毛俊俊 孟 鵬

(煙臺(tái)市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤四科，煙臺(tái)，264001)

腸道菌群失調(diào)與脾虛型結(jié)直腸癌之間關(guān)系的研究進(jìn)展

戴玲玲 侯愛畫 毛俊俊 孟 鵬

(煙臺(tái)市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤四科，煙臺(tái)，264001)

近年來，結(jié)直腸癌的發(fā)病率及死亡率顯著上升，脾虛是其常見的辨證分型，現(xiàn)代研究表明導(dǎo)致結(jié)直腸癌的重要因素之一是腸道菌群，本文通過總結(jié)歸納文獻(xiàn)，分別從腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與結(jié)直腸癌的關(guān)系、腸道菌群失調(diào)引起結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制、腸道菌群與脾胃的關(guān)系等闡述腸道菌群失調(diào)與脾虛型結(jié)直腸癌之間關(guān)系進(jìn)展,為腸道菌群研究和結(jié)腸癌的防治提供新理論參考。

腸道菌群;脾虛;結(jié)直腸癌;研究進(jìn)展

結(jié)直腸癌是最常見消化道惡性腫瘤之一，近幾年發(fā)表發(fā)病率逐漸升高。有報(bào)道顯示，全世界每年約有106人次新發(fā)結(jié)直腸癌，并有超過50萬人因此病死亡。在CA Cancer J Clin雜志上，根據(jù)中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院/國家癌癥中心發(fā)布的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2015年在我國全部惡性腫瘤中結(jié)直腸癌發(fā)病率占第3位，死亡率占第5位，并且發(fā)病率及死亡率仍逐年上升，已成為威脅我國居民身體健康的重大疾病之一。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為大腸癌的發(fā)病因素很多，其中與飲食、炎性腸病、炎性息肉均有關(guān)系密切。眾多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示[1]，生活環(huán)境，生活習(xí)慣，飲食喜好等與結(jié)直腸癌發(fā)病有明顯相關(guān)性，尤其是飲食方面,“高熱量、高脂肪、高蛋白、低纖維素”飲食方式及嗜好煙酒會(huì)明顯增加患病風(fēng)險(xiǎn)，其原因很可能與引起腸道細(xì)菌的異常代謝所致。腸道細(xì)菌影響腸道黏膜上皮細(xì)胞DNA合成的完整性、免疫反應(yīng)、炎性反應(yīng)、細(xì)胞增殖、干細(xì)胞動(dòng)力學(xué)等方面，臨床表現(xiàn)為大便性狀的異常、腸道炎性反應(yīng)、潰瘍，日久形成炎性息肉、惡變，促使腸癌發(fā)生。大量研究表明導(dǎo)致結(jié)直腸癌的重要因素之一是腸道菌群，并且已發(fā)現(xiàn)了可能增加結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)菌屬，調(diào)整腸道菌群可能將成為將來預(yù)防或治療結(jié)直腸癌的重要臨床手段。

對(duì)于結(jié)直腸癌病因病機(jī)，中醫(yī)各家雖見解有所不同，如劉嘉湘[2]認(rèn)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛為正氣虧虛，特別是脾胃功能失調(diào)，標(biāo)實(shí)為水濕內(nèi)停，日久呈毒化熱，濕、熱、毒互結(jié)于腸道，阻礙氣機(jī)，氣滯血瘀,濕毒瘀滯凝結(jié)。劉靜等[3]回顧統(tǒng)計(jì)分析國內(nèi)期刊中運(yùn)用中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌的文獻(xiàn)中的辨證和用藥情況。結(jié)果顯示關(guān)于脾虛證結(jié)直腸癌報(bào)道的文獻(xiàn)數(shù)量和病例數(shù)量為最多，健脾法為處方用藥的基礎(chǔ)。陳銳深[4]認(rèn)為脾虛為本，健脾是治療的關(guān)鍵。丁金芳等[5]介紹施志明的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為貫穿結(jié)直腸癌疾病的始終是脾虛證候?？傊?，《靈樞·百病始生》所說：“壯人無積，虛則有之。脾胃怯弱，氣血兩衰，四時(shí)有感，皆能成積”?！毒霸廊珪罚骸胺财⒛I不足，及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病”。故雖然結(jié)直腸癌的發(fā)病是一個(gè)復(fù)雜的過程，但是脾虛是其發(fā)生、發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的致病因素。一方面飲食不節(jié)或不潔等，損傷脾胃，從而影響脾胃運(yùn)化水谷精微功能，使氣血化生乏源，氣虛血瘀；另一方面，脾失健運(yùn)，不能升清降濁，水濕運(yùn)化及輸布失司則痰濕內(nèi)生，日久痰瘀毒停聚于腸道而致病?？傊?，脾虛證候始終存在于大腸癌不同階段。

本文就近年來關(guān)于腸道菌群與脾虛型大腸癌發(fā)生、發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展作一概述。

1 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與大腸癌的關(guān)系

腸道菌群是由超過103種類的微生物組成的復(fù)雜微生態(tài)系統(tǒng)，其中細(xì)菌的數(shù)量占有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，大約寄生著1012個(gè)細(xì)菌，包括有益菌、有害菌和中性菌。機(jī)體消化吸收能力、免疫防御功能及患自身免疫疾病的幾率等方面都與腸道菌群有著密切的關(guān)系[6]。在正常情況下各種菌群之間及機(jī)體與菌群之間保持動(dòng)態(tài)平衡，菌群之間相互依存、相互制約。機(jī)體多項(xiàng)功能如消化吸收功能、免疫功能等，只有在微生態(tài)平衡條件下才能正常發(fā)揮。如果平衡打破，腸道菌群失調(diào)，就可能會(huì)引起結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展[7]。據(jù)研究結(jié)直腸癌與腸道菌群中各菌種的比例、數(shù)量及其代謝產(chǎn)物的改變等方面關(guān)系密切[8-9]。

有研究顯示有害菌菌屬數(shù)量增加可以增高大腸癌的發(fā)病率，常見有害菌種如：一些特殊類型的大腸桿菌、脆弱擬桿菌及牛鏈球菌等。在腸癌患者的腸道中脆弱擬桿菌數(shù)量遠(yuǎn)高于健康患者腸道中的含量，脆弱擬桿菌能夠生產(chǎn)腸毒素，能通過如Th17細(xì)胞所誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)、增加雜環(huán)芳香胺的基因毒性及刺激腫瘤細(xì)胞的增殖等多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[10]。研究者們通過對(duì)健康人群及結(jié)直腸癌患者腸道菌群分別檢測(cè)，并進(jìn)行16S rRNA高通量測(cè)序，結(jié)果顯示，腸癌患者糞腸球菌、大腸桿菌等腸道菌群含量顯著升高，與健康志愿者組比較，兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。Arthur等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌患者腸道內(nèi)都大量存在pks基因陽性的大腸桿菌，通過釋放毒素使宿主腸道細(xì)胞DNA突變,導(dǎo)致細(xì)胞增殖活躍，并誘發(fā)癌變。臨床調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，與正常人糞便菌種中的脆弱類桿菌數(shù)量比較，大腸癌患者的糞便菌種中高達(dá)3倍以上，此結(jié)果表明脆弱類桿菌廣泛存在于大腸癌患者[12-14]。Abdulamir等[16]研究顯示，牛鏈球菌可能通過NF-κB和IL-18促進(jìn)合成環(huán)氧化酶-2,抵抗凋亡,促進(jìn)血管生成，誘導(dǎo)癌癥發(fā)生，該結(jié)果證實(shí)牛鏈球菌與大腸癌的發(fā)生密切相關(guān)。相反，也有研究表明結(jié)直腸癌發(fā)病率與有益菌數(shù)量之間呈負(fù)相關(guān)，常見有益菌如：雙歧桿菌及其他產(chǎn)丁酸鹽的細(xì)菌。郭伯敏等[17]檢測(cè)90例結(jié)直腸癌患者腸道菌群，結(jié)果顯示，患者腸道中雙歧桿菌明顯降低，雙歧桿菌所產(chǎn)生的丁酸鹽可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)、減輕腸道黏膜炎性反應(yīng)，抑制炎性腸病、結(jié)直腸癌等疾病。有研究者通過分析結(jié)直腸癌患者與健康人糞便中細(xì)菌組成差別，發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者存在以腸道核心菌群下降為主的嚴(yán)重菌群失調(diào)，其中雙歧桿菌及布氏瘤胃球菌下降明顯[15]。

2 腸道菌群失調(diào)引起結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制

2.1 腸黏膜炎性反應(yīng)等免疫反應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制異常 腸道菌群失調(diào)造成腸黏膜炎性反應(yīng)等免疫反應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制異常而使腸道黏膜產(chǎn)生炎性反應(yīng)，易發(fā)生炎性腺瘤或者癌變。Ohkusa等[19]指出某些腸道菌屬引起腸黏膜炎性反應(yīng)，主要是通過直接侵入黏膜上皮細(xì)胞。有人發(fā)現(xiàn)牛鏈球菌可通過刺激結(jié)腸黏膜內(nèi)分泌白介素8(IL-8)，從而激活炎性反應(yīng)細(xì)胞，致使一氧化氮(NO)大量產(chǎn)生，阻礙細(xì)胞進(jìn)行DNA修復(fù)，激活腸黏膜上皮細(xì)胞的致癌基因，抑制抑癌基因的表達(dá)，促使大鼠產(chǎn)生結(jié)腸腫瘤[11]。

2.2 損傷腸道上皮細(xì)胞 癌變的原因可能與某些腸道微生物在參與物質(zhì)代謝中的產(chǎn)物損傷了腸道上皮細(xì)胞，并且損傷的腸黏膜上皮未完全修復(fù)[5]。例如，在腸道內(nèi)硫酸鹽還原菌降解腸道中的有機(jī)物時(shí)，會(huì)生成硫化氫，其可直接損傷腸道黏膜上皮細(xì)胞，當(dāng)硫化氫達(dá)到一定濃度時(shí)，腸道黏膜損傷到一定程度就可促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生與發(fā)展[20]。過氧化氫作為人體腸道中糞腸球菌的代謝終產(chǎn)物，導(dǎo)致結(jié)直腸惡性腫瘤產(chǎn)生的機(jī)理主要為過氧化氫可直接損傷腸黏膜上皮細(xì)胞的DNA，同時(shí)可激活表皮生長因子受體，導(dǎo)致腸黏膜上皮細(xì)胞異常增殖。

2.3 腸道上皮細(xì)胞的基因突變 結(jié)直腸癌可由某些腸道微生物誘導(dǎo)發(fā)生，主要是引起腸道上皮細(xì)胞發(fā)生基因突變。例如，結(jié)腸上皮細(xì)胞可在脆弱擬桿菌毒素的作用下造成DNA損傷，并激活Wnt、NF-κB、Stat3等結(jié)腸上皮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而影響結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞自我更新，促使腫瘤形成。某些大腸桿菌菌株的pks基因可損傷腸道細(xì)胞DNA單鏈，在結(jié)直腸癌發(fā)生過程起著中間接的作用[21-22]。

3 腸道菌群與脾胃的關(guān)系

脾為后天之本，運(yùn)化水谷精微，化生氣血，輸布四旁，滋養(yǎng)四肢百骸，相當(dāng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)體消化吸收功能，故與腸道菌群有著相關(guān)性。脾為元?dú)饣驹?，元?dú)獾乃ネ嚻⑴K功能之強(qiáng)弱，脾虛則元?dú)馑ザ俨采?，元?dú)庀嚓P(guān)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)機(jī)體免疫防御功能，脾臟功能正常與機(jī)體免疫功能正常，脾主肌肉，脾臟旺則機(jī)體肌肉豐滿壯實(shí)，外邪不能入侵；脾臟喜燥惡濕，運(yùn)化水濕功能相當(dāng)于機(jī)體調(diào)節(jié)體液、腸道菌群等功能，故在中醫(yī)學(xué)具有相當(dāng)重要的地位。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明，人體消化道內(nèi)分布著許多參與機(jī)體營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收及防御疾病功能等的正常生理性菌群，且按照一定的種類、數(shù)量、比例組合，共同維持著機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，一旦平衡遭到破壞，就會(huì)出現(xiàn)胃腸不適的癥狀，出現(xiàn)腹瀉、納差、便秘等中醫(yī)脾胃病癥的臨床表現(xiàn)。

中醫(yī)認(rèn)為脾主運(yùn)化水濕，喜燥惡濕，脾虛運(yùn)化失常，輸布精微的功能減弱，水濕不運(yùn)，則機(jī)體出現(xiàn)腹脹、納呆；完谷不化，清濁不分，下注腸道，則見便稀便溏等癥狀，上述癥狀均與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)消化功能不良臨床表現(xiàn)是一致的，治療上通過調(diào)整腸道菌群平衡，補(bǔ)充益生菌等，也可以使病情好轉(zhuǎn)。由此可見，中醫(yī)脾虛與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腸道菌群失調(diào)關(guān)系密切，相互影響[23]。正常情況下益生菌在腸道占優(yōu)勢(shì)地位，菌群種類多樣化，密度均勻分布，然脾虛濕困之時(shí)，小腸泌別清濁、大腸傳導(dǎo)功能失常，導(dǎo)致排便次數(shù)增多，腹瀉等，同時(shí)精微物質(zhì)及益生菌隨著排出腸道，有益菌減少則造成有害菌成為優(yōu)勢(shì)菌[24]。有研究通過比較番瀉葉組與大黃水煎劑組致脾虛大鼠腸道菌群變化，并采用ERIC-PCR技術(shù)，顯示2組在造模前、造模后及治療后Cs平均值的差別，說明腸道菌群結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性會(huì)受到不同狀態(tài)的影響，造模后的脾虛型大鼠具有一定的個(gè)體差異性，腸道菌群紊亂，穩(wěn)定性降低，此后再用四君子湯治療后大鼠的脾虛狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)治療后紊亂的腸道菌群恢復(fù)接近正常[25]。高志祥[26]等通過對(duì)急性腹瀉患者糞便中細(xì)菌的定量分析，表明水樣便中各種有益菌檢出率均低于正常組，尤其是厭氧菌中的雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌的數(shù)量明顯低于正常人，需氧或兼性厭氧的腸桿菌明顯高于較正常人，這兩方面的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，腸球菌與正常組比較無明顯差異；朱珊[27]通過觀察脾虛泄瀉小鼠使用健脾止瀉顆粒后腸道菌群變化，探討此顆粒對(duì)腸黏膜的作用機(jī)理，發(fā)現(xiàn)健脾止瀉顆粒能夠調(diào)節(jié)小鼠的腸道菌群，促進(jìn)受損的小腸上皮細(xì)胞微絨毛恢復(fù)正常。海艷潔[28]把晚期大腸癌化療患者分成觀察組和對(duì)照組，治療中化療的同時(shí)服用健脾中藥，對(duì)照組單純化療，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)觀察組患者腸道雙歧桿菌及乳桿茵明顯增多，患者腹瀉減輕，生命質(zhì)量明顯提高。上述研究間接表明了健脾法可調(diào)整腸道菌群結(jié)構(gòu)，調(diào)整腸道菌群也可以改善脾虛癥狀。治療脾虛證需要益氣健脾，通過健脾法使脾胃健旺，水谷精微得以運(yùn)化，水濕得以輸布，脾氣升胃氣降，故腹脹、腹瀉諸癥自消，腸道菌群功能恢復(fù)正常。另外通過補(bǔ)充腸道有益菌，恢復(fù)腸道菌群結(jié)構(gòu)、數(shù)量及多樣性的手段也能夠治療脾虛腹瀉，達(dá)到健脾益氣的效果。由此可見，脾虛與腸道菌群關(guān)系極為密切，兩者相互作用，相互影響。

4 結(jié)語與展望

綜上所述，腸道菌群通過菌種種類變化、數(shù)量變化及菌種產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物等，損傷腸道上皮細(xì)胞、產(chǎn)生慢性炎性反應(yīng)和有毒代謝產(chǎn)物、直接損傷DNA等機(jī)制參與結(jié)直腸癌的疾病進(jìn)展。雖然近十年腸道菌群在結(jié)直腸癌中相關(guān)的研究成果很多，但是其具體的作用機(jī)制尚未充分闡明。中醫(yī)認(rèn)為在大腸癌發(fā)生發(fā)展過程中“脾虛”貫穿始終，通過健脾法改善大腸癌患者的腸道菌群失調(diào)；從腸道菌群的平衡與失調(diào)間接反映出脾臟功能的強(qiáng)弱。目前中醫(yī)脾臟、結(jié)直腸癌、腸道菌群3者之間關(guān)系是醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)，通過健脾法能降低結(jié)腸癌的發(fā)生率和抑制結(jié)腸癌的惡化，其中腸道菌群的失調(diào)狀態(tài)得到改善起關(guān)鍵作用，但是具體的作用機(jī)制有待進(jìn)一步認(rèn)識(shí)。有待于從理論方面、基礎(chǔ)試驗(yàn)及臨床試驗(yàn)等多方面進(jìn)一步探討機(jī)體脾虛證與腸道菌群關(guān)系、腸道菌群動(dòng)態(tài)平衡與結(jié)直腸癌3者之間的關(guān)系，從微生態(tài)學(xué)角度、細(xì)胞分子水平層次和基因?qū)用?，多角度地闡述健脾法防治大腸癌的機(jī)理，對(duì)腸道菌群研究和結(jié)腸癌的防治提供新理論參考。

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(2017-05-10收稿 責(zé)任編輯：張文婷)

The Research Progress in the Relation Between the Intestinal Flora Imbalance and Colorectal Cancer of Pixu Type

Dai Lingling, Hou Aihua, Mao Junjun, Meng Peng

(OncologyDepartment4,YantaiChineseMedicineHospital,Yantai264001China)

In recent years, there is marked increase in the incidence and mortality of colorectal cancer, pixu type being amid common syndrome differentiation types. Modern research shows that one of the important factors in colorectal cancer is the intestinal flora. In this article, explanation was made on the relation between intestinal flora and colorectal cancer of pixu type through analyzing the relationship between intestinal flora, their metabolites and colorectal cancer, the mechanism of the occurrence and development of colon cancer caused by imbalance of the intestinal flora, and the relationship between the flora with spleen and stomach from the collected literatures, providing a new theoretical reference for the study of the intestinal flora and prevention and control of colon cancer

Intestinal Flora; Pixu; Colorectal Cancer; Research Progress

煙臺(tái)市科技局基金項(xiàng)目(2016WS050) 作者簡介：戴玲玲(1978.08—),女，碩士研究生，主治醫(yī)師，副主任，研究方向：中西結(jié)合消化道腫瘤的防治，E-mail:wmy108@sina.com

R2-03；R273

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10.3969/j.issn.1673-7202.2017.08.060