成纖維細胞生長因子23與慢性腎臟病患者心血管疾病相關(guān)性的研究進展

周靜，周健美

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院血液凈化中心，安徽 蕪湖 241001）

成纖維細胞生長因子23與慢性腎臟病患者心血管疾病相關(guān)性的研究進展

周靜，周健美*

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院血液凈化中心，安徽 蕪湖 241001）

心血管疾?。–VD）是慢性腎臟?。–KD）患者常見的并發(fā)癥和首要致死病因。成纖維細胞生長因子-23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF-23）是一種新型調(diào)磷因子，與CKD患者鈣磷代謝紊亂的發(fā)生有關(guān)，與血管鈣化、心室肥厚、心力衰竭、動脈粥樣硬化的進展和預(yù)后以及心血管事件的發(fā)生率和死亡風(fēng)險密切相關(guān)，是CKD患者心血管事件的預(yù)測因子。目前臨床上尚無確切方法降低CKD患者血清FGF-23的水平，F(xiàn)GF-23有望成為CKD患者新的治療靶目標(biāo)。

成纖維細胞生長因子23；慢性腎臟?。恍难芗膊?/p>

近年來慢性腎臟?。–KD）的患病率呈顯著上升趨勢，CKD的防治已成為影響全球的公共衛(wèi)生問題，維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是終末期腎?。‥SRD）的有效治療方法，但其所導(dǎo)致的各種并發(fā)癥是臨床醫(yī)生所面臨的一大難題，其中，心血管疾?。–VD）是MHD患者最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的遠期生存質(zhì)量和生存率。成纖維細胞生長因子-23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF-23）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種調(diào)磷因子，除了與鈣磷調(diào)節(jié)有關(guān)外，還與ESRD患者心血管事件的發(fā)生相關(guān)。有研究顯示，高水平的FGF-23與左心室肥大、房顫、冠狀動脈血管病變及心力衰竭的發(fā)生密切相關(guān)［1］，F(xiàn)GF-23有可能成為心血管事件的預(yù)測因子。目前臨床上尚無確切方法降低CKD患者血清FGF-23的水平，F(xiàn)GF-23有希望成為CKD患者新的治療靶目標(biāo)。本文就FGF23與CKD患者CVD相關(guān)性的研究進展做一綜述。

1 FGF-23的生物學(xué)特性

FGF-23起源于骨細胞和成骨細胞，含251個氨基酸，相對分子質(zhì)量為32 000，基因位于染色體12p13，含有3個外顯子和2個內(nèi)含子。在蛋白水解酶的作用下，F(xiàn)GF-23可形成具有成纖維細胞生長因子受體（FGFR）結(jié)合位點的N端片段和Klotho蛋白結(jié)合位點的C端片段。動物實驗表明，F(xiàn)GF-23過度表達可導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)低磷血癥、佝僂病、骨軟化等，而FGF-23基因敲除的小鼠出現(xiàn)高磷血癥、過量活性維生素D和異位鈣化［2］。FGF-23全鏈與FGF-23的180～205氨基酸片段具有相同的生物學(xué)效應(yīng)，可推斷108～205氨基酸片段是其生物學(xué)活性區(qū)域［3］。值得注意的是，F(xiàn)GF-23產(chǎn)生生理功能必需依賴Klotho蛋白及FGFR的存在。與單獨的FGFR相比，Klotho-FGFR復(fù)合物可提高FGF-23與其受體結(jié)合的親和力和特異性［4］。動物實驗證實，同時剔除FGF-23基因與Klotho基因和分別剔除其中任一基因結(jié)果相同，提示Klotho蛋白是FGF-23發(fā)揮生理作用的必須輔助因子［5］。

FGF-23不僅調(diào)節(jié)體內(nèi)血磷的平衡，還與甲狀旁腺激素（PTH）和活性維生素D的代謝密切相關(guān)。FGF-23在CKD中的作用包括：（1）能直接抑制近端小管上皮細胞刷狀緣上Ⅱa和Ⅱc型鈉-磷協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白的表達，抑制機體對磷的重吸收，降低血磷水平；（2）可降低1α-羥化酶活性，抑制活性維生素D的合成；同時增強24-羥化酶的活性，促進活性維生素D的分解，最終導(dǎo)致活性維生素D水平下降；（3）生理狀態(tài)下，F(xiàn)GF-23通過激活細胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路直接抑制PTH的分泌，還可通過下調(diào)血磷和活性維生素D水平而間接升高PTH，其中前者占主導(dǎo)地位，機體總PTH水平下降。

CKD患者中FGF-23的調(diào)節(jié)因素有多種，F(xiàn)GF-23升高的原因可能為：（1）高磷食物的攝入：CKD患者中，血磷水平的急劇升高不能引起FGF-23的迅速增加，高磷飲食引起的緩慢血磷升高才是FGF-23的有效刺激物［6］。（2）FGF-23經(jīng)腎臟代謝減少：FGF-23主要經(jīng)腎臟排泄，CKD患者血清FGF-23水平會隨著腎小球濾過率（GFR）下降而進行性增加。（3）機體對高磷血癥的代償作用及對FGF-23的抵抗：CKD早期，隨著GFR的下降，腎小管排磷能力下降，體內(nèi)血磷水平升高，機體代償性分泌FGF-23，抑制腎小管對血磷的重吸收；隨著病情不斷進展，腎單位丟失過多，同時腎臟Klothlo蛋白表達減少，機體出現(xiàn)對FGF-23的抵抗，最終引起體內(nèi)血磷和FGF-23不斷升高。此外，F(xiàn)GF-23水平可能與透析齡、高鈣血癥、活性維生素D的應(yīng)用相關(guān)。

2 FGF-23對CKD患者CVD的影響

CKD患者的CVD主要表現(xiàn)為兩類：一是動脈血管疾病，包括血管鈣化和動脈粥樣硬化；二是心肌疾病，包括左心室肥厚（LVH）和心肌病變，臨床上主要表現(xiàn)為慢性心力衰竭、心肌梗死和心律失常等。近年來有研究表明，MHD患者血FGF-23水平明顯上升，其升高可增加患者心血管事件的發(fā)生率和死亡率［7］。多項研究表明，高水平FGF-23與CKD患者血管鈣化、LVH、血管內(nèi)皮功能障礙、心力衰竭、動脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關(guān)，F(xiàn)GF-23可作為CKD患者心血管事件的獨立預(yù)測因子。一項共計納入20 635例CKD患者的14項前瞻性隊列研究顯示，高水平的FGF-23可以增加CKD患者21%冠心病事件、38%心衰、24%心血管死亡率及34%的全因死亡率的風(fēng)險［8］。

2.1 FGF-23與血管鈣化 CKD患者血管鈣化出現(xiàn)早且廣泛，主要包括內(nèi)膜鈣化和中膜鈣化，前者見于大動脈和冠狀動脈，后者主要見于糖尿病及CKD患者的大動脈及周圍小動脈。心血管鈣化可導(dǎo)致血管壁僵硬，引起心肌梗死、缺血性心臟病、心臟瓣膜功能不全、間歇性跛行、截肢等，是CKD患者心血管事件的重要致病因素。FGF-23可促進CKD患者的血管鈣化，與CKD患者心血管事件的發(fā)生率和死亡率密切相關(guān)。Khan等［9］對剛開始透析治療的99例CKD患者研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23水平與冠狀動脈鈣化具有顯著相關(guān)性。李開龍等［10］直接檢測MHD患者橈動脈血管組織鈣含量及外周血FGF-23水平，結(jié)果提示患者外周血FGF-23水平與血管鈣化呈正相關(guān)。

CKD患者血管鈣化是一個多因素參與的主動調(diào)節(jié)過程，高磷血癥被認(rèn)為是血管鈣化的關(guān)鍵因素。CKD患者血管鈣化可能還與Klotho缺乏狀態(tài)直接相關(guān)，Hu等［11］研究顯示，Klotho過表達的轉(zhuǎn)基因小鼠具有較高的Klotho水平，促進了尿磷排泄，減少了異位鈣化。另外，臨床上不恰當(dāng)?shù)氖褂没钚跃S生素D治療CKD時，可導(dǎo)致異位鈣化。此外，CKD患者中炎性反應(yīng)較普遍，研究顯示，F(xiàn)GF-23水平的升高和炎癥因子具有相關(guān)性［12］，轉(zhuǎn)化生長因子-β、腫瘤壞死因子-α和C反應(yīng)蛋白等與血管鈣化有直接的關(guān)系［13］。

2.2 FGF-23與LVH LVH是CKD患者發(fā)生CVD的重要危險因素，可導(dǎo)致心臟舒張功能減低，引起低血壓、心力衰竭、心肌缺血及心律失常。近年來研究發(fā)現(xiàn)，MHD患者血清FGF-23水平與CKD患者的病情進展及死亡率息息相關(guān)，是LVH的獨立危險因素［14］。Knap等［15］研究發(fā)現(xiàn)血清FGF-23水平升高將會增大LVH的風(fēng)險。Faul等［16］納入3 070例CKD 2～4期患者，同樣發(fā)現(xiàn)血清FGF-23水平升高與LVH呈正相關(guān)，與GFR、PTH、血磷水平無相關(guān)性。Negishi等［17］通過對同一透析中心87例MHD患者的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23與左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）明顯相關(guān)，可認(rèn)為是左室過度負(fù)荷的一個新標(biāo)志物。

FGF-23可直接誘導(dǎo)LVH，而不依賴Klotho蛋白，其作用機制可能為FGF-23與心肌細胞上FGFR1結(jié)合后，激活心臟鈣調(diào)神經(jīng)磷脂酶-活化T細胞核因子信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，刺激心肌細胞肥大并出現(xiàn)間質(zhì)纖維化，從而導(dǎo)致LVH。Faul等［16］首次通過離體實驗及動物實驗表明FGF-23對心臟有不依賴Klotho蛋白的直接作用，血清FGF-23水平增高可導(dǎo)致LVH和心肌重構(gòu)。此外，F(xiàn)GF-23可能通過降低活性維生素D間接影響LVH，低維生素D血癥在CKD患者十分常見，其可誘導(dǎo)LVH，與MHD患者的心源性猝死相關(guān)［18］。

2.3 FGF-23與心力衰竭 MHD患者心臟功能的改變早期表現(xiàn)為舒張功能減退，其機制可能與CKD患者血清高FGF-23水平引起左心室順應(yīng)性下降，心臟舒張功能受損，最終導(dǎo)致舒張性心力衰竭的發(fā)生有關(guān)。此外，PTH可促進心肌成纖維細胞活化及心肌間質(zhì)纖維化，最終導(dǎo)致心力衰竭。Ix等［19］在納入3 000名社區(qū)老年人的心血管健康研究中發(fā)現(xiàn)，該人群中FGF-23水平與充血性心力衰竭的發(fā)生率增加獨立相關(guān)。Scialla等［20］對3 860例CKD 2～4期患者進行前瞻性隨訪研究（平均隨訪時間3.7年），結(jié)果表明血清FGF-23水平的升高與CKD患者心力衰竭的發(fā)生呈正相關(guān)。

2.4 FGF-23與內(nèi)皮功能紊亂 Yilmaz等［21］在研究中發(fā)現(xiàn)，CKD 3～4期患者中FGF-23可以通過血管內(nèi)皮細胞介導(dǎo)血管功能障礙。Mirza等［22］研究發(fā)現(xiàn)FGF-23可顯著降低CKD患者及健康人群的內(nèi)皮依賴性血管舒張活性。Klotho蛋白可能也參與內(nèi)皮功能調(diào)節(jié)，Hu等［11］研究發(fā)現(xiàn)，與CKD野生型小鼠相比，CKD-Klotho轉(zhuǎn)基因小鼠較少發(fā)生血管硬化。此外，ESRD患者體內(nèi)積聚大量尿毒癥毒素，也可引起患者血管內(nèi)皮細胞功能異常［23］。

2.5 FGF-23與動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是MHD患者的重要致死因素。王曉鴻等［24］研究結(jié)果提示FGF-23與頸動脈粥樣硬化獨立相關(guān)。Kendrick等［25］發(fā)現(xiàn)CKD患者中，高FGF-23水平與急性心肌梗死發(fā)生率及下肢截肢率呈正相關(guān)。

3 FGF-23與治療前景

目前臨床上尚無確切治療方式來降低CKD患者血清FGF-23的水平，F(xiàn)GF-23有望作為治療CKD的新靶目標(biāo)。已證實，降低飲食中磷的攝入、血液凈化、甲狀旁腺切除術(shù)、腎移植等治療方法可降低血清FGF-23水平。FGF-23的治療措施主要包括：（1）限磷飲食和非含鈣磷結(jié)合劑：研究證實，限制食物中的磷和使用非含鈣磷結(jié)合劑（司維拉姆和碳酸鑭）可以有效降低CKD患者血清FGF-23的水平。有研究表明，碳酸鑭可以降低CKD 4～5期患者血清FGF-23水平［26］；司維拉姆可以降低CKD患者血清FGF-23水平，而應(yīng)用含鈣磷結(jié)合劑卻無類似結(jié)果［27］。（2）西那卡塞：研究表明，西那卡塞可降低血清FGF23水平，Koizumi等［28］使用西那卡塞治療伴有繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的MHD患者后，F(xiàn)GF-23水平在治療后12周明顯下降。Wetmore等［29］發(fā)現(xiàn)，西那卡塞聯(lián)合低劑量骨化三醇治療CKD患者27周后，血清FGF-23水平較單用骨化三醇組顯著降低。（3）極低蛋白飲食聯(lián)合復(fù)方酮酸制劑：有研究表明，極低蛋白飲食聯(lián)合復(fù)方酮酸制劑能夠有效降低透析前CKD患者血清FGF-23水平［30］。（4）FGF-23抗體：Sun等［31］在5/6腎切除CKD小鼠中應(yīng)用FGF-23中和抗體，發(fā)現(xiàn)血清FGF-23水平降低，提示FGF-23中和抗體可降低小鼠血清FGF-23水平。此外有研究表明，在CKD小鼠中應(yīng)用FGF-23單克隆抗體，可以有效中和FGF-23，但其加重高磷血癥，增加小鼠大動脈的鈣化和病死率［32］，使其在CKD患者中的應(yīng)用受到限制。

綜上所述，F(xiàn)GF-23不僅與鈣磷代謝紊亂的發(fā)生有關(guān)，還與CKD患者心血管事件的發(fā)生率和死亡風(fēng)險密切相關(guān)，其可作為CKD患者心血管事件的預(yù)測因子，還可能成為治療CKD的新靶目標(biāo)。在CKD早期，F(xiàn)GF-23水平的適當(dāng)升高可促進尿磷排泄，降低血磷，對機體可能有益；隨CKD病情的進展，F(xiàn)GF-23水平的持續(xù)升高可增加CKD患者心血管事件的發(fā)生率和死亡率。因此，CKD患者FGF-23水平維持在什么范圍較適宜，仍有待進一步研究。

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（文敏編輯）

Research Progress of the Relationship between Fibroblast Growth Factor 23 and Cardiovascular Disease in Patients with Chronic Kidney Disease

ZHOU Jing，ZHOU Jianmei*

（Center of Blood Purification，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，China）

Cardiovascular disease（CVD）is the most common complication and prime cause of death of patients with chronic kidney disease（CKD）.Fibroblast growth factor 23（FGF-23），a new type of phosphatonins，has a relationship with the occurrence of CKD，and is involved in the disorder of calcium-phosphorus metabolism，vascular calcification，ventricular hypertrophy，heart failure and atherosclerosis，and also closely relates to the incidence rate of cardiovascular accidence and risk of mortality，which could be the indenpendent predictor of CVD.There is not a clinically effective method to reduce serum FGF-23 level in patients with CKD.FGF-23 would be a new treatment target for CKD patients.

fibroblast growth factor 23；chronic kidney disease；cardiovascular disease

R692

A

1008-2344（2017）01-0058-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.01.019

2016-07-29

周健美（1956—），女（漢），主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：血液透析濾過.E-mail：zjmyjs@126.com