原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化治療研究進(jìn)展

馮雙燕，李統(tǒng)宇，黃國東

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)2014級碩士研究生，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化治療研究進(jìn)展

馮雙燕1，李統(tǒng)宇1，黃國東2

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)2014級碩士研究生，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530011）

原發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis， FSGS）為病理學(xué)診斷名詞，診斷FSGS的金標(biāo)準(zhǔn)是進(jìn)行腎穿刺活檢病理，病理學(xué)特征為腎小球節(jié)段性硬化和或腎小球毛細(xì)血管內(nèi)泡沫細(xì)胞形成及粘連［1］，為常見的腎小球疾病，對激素不敏感，最終有相當(dāng)一部分進(jìn)展為終末期腎病。原發(fā)性FSGS又稱特發(fā)性FSGS（排除繼發(fā)性及遺傳性FSGS），多數(shù)人認(rèn)為其發(fā)病與免疫因素相關(guān)。原發(fā)性FSGS臨床主要表現(xiàn)為腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）、血尿、高血壓、腎功能及腎小管間質(zhì)損害等，其腎功能狀態(tài)、蛋白尿程度及對治療的反應(yīng)與腎臟的預(yù)后關(guān)系密切。因此，原發(fā)性FSGS治療的主要目標(biāo)為力求在最短的時間內(nèi)能最大限度地減少蛋白尿從而保護(hù)腎臟［2］?，F(xiàn)將原發(fā)性FSGS治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 西醫(yī)治療

激素和（或）細(xì)胞毒藥物。激素為最早應(yīng)用于NS表現(xiàn)的FSGS的免疫抑制劑，目前仍為一線藥物。對激素治療的反應(yīng)可作為獨立因素來預(yù)測原發(fā)性FSGS的預(yù)后，也是后續(xù)用藥的重要依據(jù)。KDIGO指南推薦［3］NS表現(xiàn)的成人原發(fā)性FSGS治療起始潑尼松為每日1mg/kg，最大80mg/d，維持4～16周不等；好轉(zhuǎn)者開始減量，6個月內(nèi)減停；無效者予小劑量的激素聯(lián)合神經(jīng)鈣蛋白抑制劑（calcineurin inhibitors，CNI）治療；對激素有禁忌或不能耐受者，建議單獨使用CNI治療。激素治療原發(fā)性FSGS顯效者其長期預(yù)后較無效者好，但至今尚無行之有效的方法來預(yù)測其對激素的反應(yīng)。細(xì)胞毒藥物主要有氮芥、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺（CTX），目前以后者最為常用。CTX對于激素敏感的原發(fā)性FSGS緩解率大于70%［2］。林力等［4］通過回顧性分析得出結(jié)論，用ACEI/ARB或單純激素治療非NS表現(xiàn)的原發(fā)性 FSGS的療效相當(dāng)。童瑜［5］認(rèn)為口服潑尼松治療成人原發(fā)性FSGS，臨床效果顯著，不良反應(yīng)輕，但激素類藥物易產(chǎn)生耐藥性，應(yīng)避免用藥時間過長。譚永順等［6］認(rèn)為劑量大、療程長的激素配合CTX治療NS表現(xiàn)的原發(fā)性FSGS療效明顯，副作用增加，但暫緩用藥及對癥處理后，均不影響治療，臨床應(yīng)用安全可靠，但由于病例數(shù)較少，有待大規(guī)模多中心臨床驗證。激素治療FSGS的最優(yōu)治療劑量與療程尚未明確，大多總療程約6～8個月。激素的主要副作用為易感染、向心性肥胖、血糖升高、股骨頭無菌性壞死等。CTX的主要不良反應(yīng)有出血性膀胱炎、性腺及骨髓抑制、肝損害、脫發(fā)等。

神經(jīng)鈣蛋白抑制劑（CNI）。糖皮質(zhì)激素及CNI為治療原發(fā)性FSGS主要的藥物［7］，CNI主要有環(huán)抱素A （CsA）和他克莫司（FK506），此兩種藥物在使用中均需檢測血藥濃度，避免過高濃度產(chǎn)生副反應(yīng)。國內(nèi)外學(xué)者對FK506治療原發(fā)性FSGS的療效均有研究［8-9］，但是尚缺乏多中心大型臨床隨機(jī)對照試驗的驗證。李夏玉等［10］經(jīng)過臨床研究認(rèn)為CsA作為補救用藥來提高激素及FK506抵抗的原發(fā)性FSGS的療效，有待進(jìn)一步臨床隨機(jī)對照試驗研究來證實。有研究觀察FK506治療激素抵抗或依賴型FSGS的療效及安全性，結(jié)果兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）［8］。董沖霄等［11］認(rèn)為小劑量激素配合他克莫司膠囊可有效延緩FSGS出現(xiàn)早期腎衰時腎功能損害的進(jìn)展，并有助于延緩腎小管、腎小球功能減退。

嗎替麥考酚酯（MMF）。國外有學(xué)者觀察CsA組、地塞米松聯(lián)合MMF，用于激素抵抗性原發(fā)性FSGS的療效，療程1年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)緩解率、復(fù)發(fā)率及并發(fā)癥兩組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）［12］。李雙峰等［13］認(rèn)為治療原發(fā)性FSGS，使用激素聯(lián)合MMF的療效優(yōu)于單純口服激素治療，還可減少足量激素的使用時間，增加原發(fā)性FSGS的緩解率及減少激素不良反應(yīng)。

血液凈化。蔣瑩輝等［14］經(jīng)過研究得出結(jié)論，雙重血漿置換用于激素抵抗型的原發(fā)性FSGS短期療效確切。血液凈化療法能通過體外循環(huán)有效清除致病物質(zhì)，同時能有效維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡。陳伊文等［15］認(rèn)為短期腹膜透析可作為原發(fā)性FSGS伴急性腎損傷的輔助療法，對于臨床表現(xiàn)為大量腹水、高度水腫及AKI患者療效顯著（總有效率73.7%），不良反應(yīng)少。血液凈化是原發(fā)性FSGS的較新療法，但迄今仍缺乏大型臨床隨機(jī)對照試驗驗證，且價格較昂貴。

其他藥物及治療。部分原發(fā)性FSGS腎功能惡化持續(xù)進(jìn)展，為改善預(yù)后，部分學(xué)者大膽嘗試了一些新型藥物和療法［16］，如mTOR抑制劑西羅莫司、單克隆抗體美羅華、抗纖維化藥物毗非尼酮、口服乳果糖等，但目前針對這些藥物的臨床研究報道少、療效不夠確切，仍無足夠證據(jù)支撐其可用于該病的治療。事實上，除免疫抑制劑外，對癥支持療法也可改善患者生活質(zhì)量，延緩病情進(jìn)展［17-18］。

按照病理亞型判斷預(yù)后。依據(jù)2004年國際腎臟病理學(xué)組織所公布的FSGS的病理學(xué)診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)，按形態(tài)學(xué)FSGS可分為以下5型：非特殊型、門周型、頂端型、細(xì)胞型及塌陷型，東西方國家FSGS均以非特殊型多見［19］。國外學(xué)者前瞻性研究，證實了塌陷型FSGS腎存活率較差，而頂端型FSGS腎存活率較好［20］。另有研究認(rèn)為，塌陷型及細(xì)胞型均易至腎功能損害，且對藥物治療不敏感，較快進(jìn)展為終末期腎病，而頂端型對藥物治療相對敏感，易獲完全緩解［21］。國內(nèi)學(xué)者也認(rèn)為病理亞型為頂端型FSGS臨床往往取得較高緩解率［22］。姚梅宏等［23］經(jīng)過前瞻性研究得出塌陷型、非特殊型、細(xì)胞型及頂端型原發(fā)性FSGS治療緩解率由低到高依次為37.9%、50%、58.3%、90.6%，療效與病理亞型關(guān)系密切（P＜0.05）；塌陷型、細(xì)胞型、非特殊型及頂端型原發(fā)性FSGS5年腎存活率分別為 58.6%、75.0%、93.8%、100%。因此，認(rèn)為塌陷型及細(xì)胞型FSGS是對治療反應(yīng)和預(yù)后均較差的病理亞型，慢性指數(shù)較大且塌陷型為FSGS腎存活獨立的危險因素。牛培元等［24］也認(rèn)為FSGS臨床特點和預(yù)后與病理類型密切相關(guān)。大多學(xué)者贊同不同病理亞型的FSGS預(yù)后不同，頂端型預(yù)后最好，塌陷型及細(xì)胞型預(yù)后最差。

2 中醫(yī)治療

羅學(xué)文等［25］認(rèn)為激素抵抗型的NS病理類型為FSGS，其發(fā)病與脾腎密切相關(guān)，病理產(chǎn)物為水濕，纏綿不解，久病入絡(luò)而成瘀，多表現(xiàn)為脾腎陽虛、濕瘀互結(jié)之癥，倡導(dǎo)健脾溫腎、活血利水之法，療效滿意。張曉強等［26］認(rèn)為此病的根本病機(jī)為腎水虛寒、相火越位，“陰虛火旺”是為假象，宜予溫腎助陽、引火歸原之法，主張采用潛陽封髓丹，根據(jù)張曉強等的臨床觀察，潛陽封髓丹用于難治性NS可較明顯改善臨床癥狀、實驗室指標(biāo)及減少西醫(yī)常規(guī)用藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)，且安全有效。羅勤等［27］根據(jù)中醫(yī)理論“久病入絡(luò)成瘀”“頑癥從痰”等，主張采用吳教授之經(jīng)驗方軟堅散結(jié)膠囊配合常規(guī)西醫(yī)療法，總有效率為80.33%。黃勇等［28］認(rèn)為原發(fā)性FSGS為本虛標(biāo)實，本虛以氣陰兩虛、肝腎陰虛為主，標(biāo)實證以濕、熱、瘀為主，因此主張原發(fā)性FSGS的治療應(yīng)合理補虛，同時并重清熱利濕、化瘀通絡(luò)。此外，通過對FSGS的微觀辨證，得出FSGS腎小球細(xì)胞外基質(zhì)增殖等病理變化當(dāng)屬中醫(yī)之“濕熱蘊結(jié)”證，腎小球硬化形成的病理變化為“腎絡(luò)郁滯”證，提倡“辛通暢絡(luò)”之法，方用中藥復(fù)方腎蘇II為主，實驗證明此方對FSGS具有降低尿蛋白的排泄、降脂、改善腎功能的作用。梁棟［29］通過前瞻性的臨床試驗研究認(rèn)為腎蘇II顆粒能改善原發(fā)性FSGS脂代謝異常，并有抗氧化應(yīng)激作用，對延緩FSGS病程有積極作用，但仍缺乏大樣本進(jìn)一步證實。金今東［30］根據(jù)西醫(yī)治療進(jìn)程及結(jié)合中醫(yī)辨證，將NS分為4型治療。風(fēng)邪侵襲、水氣內(nèi)停型采用疏風(fēng)散邪、宣肺利水之法，方用麻連越五湯；脾腎兩虛、水濕壅盛型治以溫腎健脾、利水消腫，方用參芪靈戟湯；肝腎陰虛、濕熱互結(jié)型治以清補肝腎、育陰利水，方選知柏二至湯；瘀血交阻、水濕內(nèi)停型治以活血化瘀、通絡(luò)利水，方用桃紅丹芎飲。濕熱重并有感染灶者，服五草湯。以上方劑均為經(jīng)驗方。馮暉等［22］認(rèn)為原發(fā)性FSGS多屬氣陰虧虛、脾腎氣虛，或伴夾瘀夾濕等兼證。朱辟疆認(rèn)為原發(fā)性FSGS腎病綜合征的主要病機(jī)屬濕熱瘀互結(jié)，主張清利濕熱、解毒活血為基本大法，在五味消毒飲、知柏地黃湯及桃紅四物湯化裁基礎(chǔ)上，創(chuàng)制出“清利解毒活血湯”；緩解期采用補腎益氣健脾之法，方選參芪地黃湯與四君子湯加減來鞏固療效［31］。張晶晶等以調(diào)理脾胃為法，用防己黃芪湯加味治療原發(fā)性FSGS（頂端型），癥狀改善明顯，血、尿生化指標(biāo)均正常，取得較好療效［32］。

3 中西醫(yī)結(jié)合治療

大劑量、長療程激素聯(lián)合CTX用于NS表現(xiàn)的原發(fā)性FSGS療效顯著，但不良反應(yīng)增加，易復(fù)發(fā)，且單用激素或聯(lián)合免疫抑制劑等藥物治療，部分療效仍差?；颊叱Ｒ驘o法耐受或中止或退出治療進(jìn)而尋求中醫(yī)配合治療。當(dāng)前，臨床上應(yīng)用激素、細(xì)胞毒藥物等同時配合中藥的中西醫(yī)結(jié)合療法治療該病，不僅能明顯地減輕激素的不良反應(yīng)，還在防止病情反復(fù)方面取得了一定效果［33］。占永立［34］認(rèn)為可根據(jù)FSGS不同病理亞型選擇用藥方案及判斷預(yù)后，如頂端型FSGS單用中藥聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療程的糖皮質(zhì)激素就能取得較好的療效。嚴(yán)曉華等［35］認(rèn)為各種慢性腎臟病進(jìn)展至終末期腎臟病的共同病理通路為腎間質(zhì)的纖維化，通過前瞻性的研究認(rèn)為脾腎通瘀飲或許能減少尿蛋白，阻斷結(jié)締組織生長因子的表達(dá)，抑制腎臟的纖維化，進(jìn)而延緩FSGS病情進(jìn)展。郭文崗等［36］通過臨床研究認(rèn)為中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性FSGS療效好。馮暉等［22］選取符合要求的60例患者，隨機(jī)分為試驗組與對照組各30例。兩組均給予激素及常規(guī)西醫(yī)療法，試驗組加用中醫(yī)辨證療法。結(jié)果顯示糖皮質(zhì)激素為原發(fā)性FSGS的一線用藥，聯(lián)合中藥辯證施治，可明顯提高激素的積極作用，同時明顯減少激素不良反應(yīng)。韓世盛等［37］在中西醫(yī)結(jié)合治療FSGS療效評價及藥物探析中得出用藥規(guī)律為以補虛藥及活血化瘀藥最常用，聚類分析顯示補虛、活血類藥物與固澀類藥物常合用，清熱解毒藥物與瀉下藥物常同時使用。認(rèn)為中西醫(yī)結(jié)合治療FSGS在提高血清白蛋白、減少尿蛋白及減輕不良反應(yīng)方面優(yōu)于單純西醫(yī)治療。對于難治性的原發(fā)性FSGS，有學(xué)者主張在配合中醫(yī)藥治療的基礎(chǔ)上，基于患者長期使用激素，所以糖皮質(zhì)激素的用量可比常規(guī)劑量稍低，對不能耐受CTX毒副作用及14歲以下患者，建議使用MMF或FK506來替換CTX，效果較好［31］。

西醫(yī)對FSGS療效常不夠理想，部分藥物療效不確切，且存在一定的毒副作用，單純中醫(yī)治療FSGS起效慢，但可減少不良反應(yīng)，且療效尚可。中西醫(yī)結(jié)合可相得益彰，最大限度地降低不良反應(yīng)同時可增強效果，降低復(fù)發(fā)率。治療中可根據(jù)西藥用藥進(jìn)程及臨床表現(xiàn)，正確辨證使用中藥。臨床上中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性FSGS療效較好，且前景光明，中西醫(yī)結(jié)合治療原發(fā)性FSGS為未來的趨勢。

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1004-2814（2017）02-0220-03

2016-09-28

黃國東