肝小靜脈閉塞癥兒童型1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳 燕 許學(xué)國(guó) 陳 飛 陳振華 邵良田

(泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 泰安 271000)

肝小靜脈閉塞癥兒童型1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

陳 燕 許學(xué)國(guó) 陳 飛 陳振華 邵良田

(泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 泰安 271000)

肝小靜脈閉塞癥；土三七

近年來(lái)，肝小靜脈閉塞癥(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)這種疾病的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，臨床表現(xiàn)多樣化，無(wú)特異性，常表現(xiàn)為肝大、腹水、腹痛及肝功能異常。肝小靜脈閉塞癥又稱(chēng)肝小靜脈阻塞綜合征、肝竇阻塞綜合征，是一種肝血管性疾病，多種原因?qū)е缕浒l(fā)生，病理過(guò)程主要為：首先導(dǎo)致肝小葉中央靜脈和小葉下靜脈等小靜脈的內(nèi)膜炎、纖維化，后導(dǎo)致非血栓性管腔狹窄、廣泛閉塞，甚至肝細(xì)胞壞死、肝纖維化，病理學(xué)診斷[1-2]是金標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)患者去除病因后可以逐漸恢復(fù)，部分患者發(fā)展成為肝硬化，少數(shù)患者發(fā)生肝衰竭甚至死亡。

肝小靜脈閉塞癥 (HVOD)最初是由Mcfarlane于1945年報(bào)道的，與年齡、性別、巨細(xì)胞感染均有關(guān)[3-4]，但細(xì)胞毒性藥物被認(rèn)為是導(dǎo)致(HVOD)最主要的原因。本病的報(bào)道在國(guó)外較多見(jiàn)：常發(fā)生于骨髓移植患者[5-6]，而在我國(guó)，除了多見(jiàn)于骨髓移植患者外，因服用中草藥土三七引起本病的報(bào)道也較以往增多，近年來(lái)兒童發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[7-10]。近期，我院成功診治1例肝小靜脈閉塞癥，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 患兒女性，13歲，因腹脹2年余，加重伴腹痛1周入院，患者入院前曾多次長(zhǎng)時(shí)間服用中藥(具體不詳)治療，效果欠佳。入院查體：一般狀態(tài)可，生命體征平穩(wěn)，皮膚、鞏膜無(wú)黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心肺聽(tīng)診正常。腹部稍膨隆，未見(jiàn)腹壁靜脈曲張、包塊及異常隆起，腹肌張力增強(qiáng)，右上腹壓痛(+)，肝區(qū)叩痛(-)，肝脾肋下未及，移動(dòng)性濁音(+)。脊柱無(wú)畸形、壓痛，四肢關(guān)節(jié)活動(dòng)自如，雙下肢無(wú)水腫。入院診斷：腹水查因。

1.1.1入院后檢驗(yàn) (1)肝功：前白蛋白：66 mg/L，白蛋白：33.4 g/L，直接膽紅素：10.7 μmol/L，ALT：484 U/L，AST：492 U/L，γ-GT：50 U/L，α-L-巖藻糖苷酶：42 U/L；凝血功能：凝血酶原時(shí)間：18.7 S，PT活動(dòng)度：45.8%，凝血酶原時(shí)間比率：1.55，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值：1.57，部分凝血酶原時(shí)間：43.2 s；血常規(guī)：白細(xì)胞：10.99×109/L，血小板：90×109/L；D-二聚體：3.61 mg/L；CRP：15 mg/L；糖類(lèi)抗原CA-125:199.5 U/ml；補(bǔ)體C3：0.64 g/L，C4：0.04 g/L；血清甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類(lèi)抗原CA19-9、β-HCG、HE4、血沉、無(wú)機(jī)離子、腎功、肌鈣蛋白I、尿液常規(guī)、糞便常規(guī)、甲功、結(jié)核—抗體、HCV-Ab、HIV-Ab、病毒螺旋抗體、HBsAg血清鐵蛋白、RF、ASO、鐵離子、戊肝IgM抗體、戊肝IgG抗體、甲肝IgM抗體、風(fēng)疹病毒IgM抗體、巨細(xì)胞病毒IgM抗體、EB病毒IgM抗體、免疫球蛋白、銅藍(lán)蛋白、血管炎四項(xiàng)、抗心磷脂抗、ENA、ANA、肝纖四項(xiàng)、血淀粉酶結(jié)果均正常。

(2)腹水常規(guī)：含凝塊，微渾，李凡他試驗(yàn)(-)，白細(xì)胞計(jì)數(shù)：90×106/L，中性粒細(xì)胞：40%，淋巴細(xì)胞：60%，未找到癌細(xì)胞；腹水生化：總蛋白：33.0 g/L，腺苷脫氨酶：9 U/L，乳酸脫氫酶：103 U/L。腹水液基細(xì)胞學(xué)：查見(jiàn)吞噬細(xì)胞、炎細(xì)胞，未見(jiàn)明確腫瘤細(xì)胞。

(3)抗酸染色：(-)，細(xì)菌涂片：革蘭染色未見(jiàn)細(xì)菌。

(4)PPD：(-)，T-SPOT：(-)。

1.1.2 入院后檢查 (1)腹腔彩超：腹腔積液，下腔靜脈彩超：下腔靜脈近右房入口處內(nèi)徑0.6 cm，血流速度增快，肝左、中、右靜脈纖細(xì)，血流纖細(xì)，布加氏綜合征？；心電圖:正常心電圖；(2)胃鏡：慢性胃炎；(3)腹部CT：①腹腔積液、盆腔積液；②肝臟增大，密度減低；下腔靜脈肝門(mén)部顯示不清；(4)盆腔磁共振：盆腔大量積液；(5)經(jīng)皮肝靜脈、下腔靜脈造影術(shù)：未見(jiàn)肝內(nèi)交通支形成，下腔靜脈(假性下腔靜脈狹窄)及肝靜脈未見(jiàn)明確狹窄，因肝靜脈血流速度較快未行肝靜脈測(cè)壓，考慮術(shù)中所見(jiàn)不符合布加綜合征診斷，建議患兒進(jìn)一步肝活檢，除外VOD(肝小靜脈疾病)。

1.2 臨床診斷 (1)肝小靜脈閉塞癥？(2)布加綜合征？(3)腹腔積液；(4)肝功能不全。

給予保肝、利尿、改善微循環(huán)、間斷放腹水、營(yíng)養(yǎng)對(duì)癥支持治療，治療過(guò)程中，追問(wèn)病史，患者近2年來(lái)因脾胃不和、頭暈等口服中藥，為中藥顆粒，具體成分不詳，因氣血不和口服土三七、胎盤(pán)芬等中藥治療，結(jié)合患兒病史，建議患兒完善肝穿刺活檢術(shù)，患兒父母拒絕，至多家醫(yī)院就診。后于北京協(xié)和醫(yī)院行CT引導(dǎo)下肝穿刺活檢術(shù)：提示肝小靜脈閉塞。

1.3 治療方法 結(jié)合病史及肝穿刺結(jié)果，診斷肝小靜脈閉塞癥明確，予以口服激素(甲潑尼龍45 mg/d)及對(duì)癥支持治療，效果欠佳，腹水難以控制，后于北京友誼醫(yī)院欲行肝移植。

2 本例特點(diǎn)

(1)患者為兒童，發(fā)病緩慢，病程中有發(fā)熱、腹痛等情況，不除外合并結(jié)核性腹膜炎和自發(fā)性腹膜炎，臨床表現(xiàn)不典型；(2)各項(xiàng)檢驗(yàn)、檢查結(jié)果不特異；(3)長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用中藥加快疾病發(fā)展；(4)肝臟增大，腹脹和難以控制性腹水；(5)影像學(xué)檢查高度提示布加氏綜合征；(6)可疑土三七引起；(7)治療效果差，最終需行肝移植。

3 討 論

3.1病因和發(fā)病機(jī)制 引起HVOD的常見(jiàn)病因?yàn)椋孩僭煅杉?xì)胞移植、放療、化療；②應(yīng)用含吡咯烷生物堿(PAs)成分的藥物或野生植物。HVOD確切的發(fā)病機(jī)制至今仍未完全闡明。

HVOD是造血干細(xì)胞移植、放化療導(dǎo)致的較嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[11-12]，可發(fā)生于任何年齡段，因幼兒血管纖細(xì)更容易發(fā)病。已有報(bào)道應(yīng)用某些藥物或野生植物可導(dǎo)致HVOD的發(fā)生[13]，這些藥物、野生植物中，含有較高濃度的吡咯烷生物堿(PAs)成分，PAs有一定的肝臟毒性，可以導(dǎo)致HVOD。土三七因其解毒消腫、散瘀止血等作用，在我國(guó)應(yīng)用較為廣泛，因此在我國(guó)土三七導(dǎo)致的HVOD 較多見(jiàn)[7][14-16]。近年出現(xiàn)較多的關(guān)于土三七導(dǎo)致HVOD的個(gè)案報(bào)道，其中發(fā)病時(shí)間不定，與服用藥物的劑量有一定相關(guān)性，其中服用劑量大和/或年齡大的患者臨床表現(xiàn)較重[17-18]。

該患兒于2015年9月至2015年12月曾因氣血不足口服土三七、胎盤(pán)芬等中藥治療，有明確的口服土三七病史。

3.2 臨床表現(xiàn) 該病首發(fā)癥狀多為腹脹，隨后出現(xiàn)大量腹水，并伴有腹痛、乏力，繼而出現(xiàn)納差、尿黃、肝大等。

3.3 診斷與鑒別診斷 通過(guò)病史、典型的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)的特異改變可作出臨床診斷。病理檢查和影像學(xué)表現(xiàn)是診斷 HVOD 的主要依據(jù)。病史常包括接受造血干細(xì)胞移植或骨髓移植患者、血液病或?qū)嶓w瘤患者放化療、長(zhǎng)期應(yīng)用含吡咯烷生物堿(PAs)成分中草藥史患者；臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查均無(wú)特異性；典型的影像學(xué)表現(xiàn)為：平掃CT：肝臟實(shí)質(zhì)呈彌漫性或局限性密度減低，增強(qiáng)CT：門(mén)靜脈期特征性的“地圖狀”、斑片狀改變[19]。MRI平掃：肝臟體積增大、腹腔積液，肝臟內(nèi)部信號(hào)欠均一，T2加權(quán)成像：斑片狀高信號(hào)，為“云絮”形狀，門(mén)靜脈周?chē)梢?jiàn)稍長(zhǎng)T2 信號(hào)，增強(qiáng)檢查：門(mén)脈期和動(dòng)脈晚期均表現(xiàn)出肝實(shí)質(zhì)不均一的花斑樣強(qiáng)化。

HVOD較少見(jiàn)，臨床表現(xiàn)、檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)特異性，診斷與鑒別診斷困難，容易誤診，需與以腹水、肝大等為主要表現(xiàn)的疾病鑒別，如：病毒性、自身免疫性、色素沉積性肝病、布加綜合征(budd-chiari syndrome，BCS)等。BCS和HVOD均為肝靜脈阻塞，均表現(xiàn)為肝后性門(mén)靜脈高壓癥，臨床表現(xiàn)容易混淆，因此，需仔細(xì)鑒別二者。BCS在 CT 及 MRI圖像上的典型影像是“蜘蛛網(wǎng)”征和肝尾狀葉不對(duì)稱(chēng)增大[20-21]。若通過(guò)以上方法仍無(wú)法鑒別，可行肝穿刺活檢，肝臟活組織穿刺送病理學(xué)檢查是診斷 HVOD 的金標(biāo)準(zhǔn)，病理特點(diǎn)為：肝小靜脈閉塞、肝小靜脈偏心性狹窄、肝竇纖維化[22]。由于兩者病因不同，且誘發(fā)因素各具特點(diǎn)，造影、肝穿刺活檢均為有創(chuàng)檢查，因此，詳細(xì)采集病史對(duì)兩者的診斷和鑒別診斷起重要作用。

3.4 治療預(yù)防 少數(shù)患者去除致病因素后，經(jīng)治療或不經(jīng)治療，閉塞情況迅速消失，可康復(fù)，部分患者死于肝衰竭，另外部分患者持續(xù)門(mén)靜脈高壓導(dǎo)致肝硬化。目前尚無(wú)特效的治療方法，以對(duì)癥支持治療為主。中重度患者需行肝移植治療。本病治療方法缺乏，需尤其注重預(yù)防。用于預(yù)防 HVOD的發(fā)生如非甾體類(lèi)激素、谷胱甘肽、熊去氧膽酸和肝素等藥物都有有效的報(bào)道[14]。

結(jié)合該患兒病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及肝靜脈、下腔靜脈造影，初步診斷HVOD，經(jīng)上級(jí)醫(yī)院肝穿刺活檢確診為HOVD，積極對(duì)癥治療并應(yīng)用激素，治療效果差，最終行肝移植。通過(guò)此例病例我們得到以下啟示:(1)HVOD為罕見(jiàn)病，臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)檢查無(wú)特異性，臨床容易誤診，需仔細(xì)詢(xún)問(wèn)病史；(2)臨床上，如遇到腹水原因不明的患者，臨床醫(yī)師需盡早行肝穿刺，除外HVOD，以免延誤病情；(3)肝活組織穿刺檢查是診斷 HVOD 的金標(biāo)準(zhǔn)，該患兒完善肝穿刺活檢術(shù)比較及時(shí)，為下一步治療贏得時(shí)間，當(dāng)臨床可疑HVOD時(shí)，需盡早在超聲或CT引導(dǎo)下行肝穿刺活檢術(shù)，盡早治療，為等待肝源贏得時(shí)間；(4)土三七是我國(guó)較傳統(tǒng)的中草藥，使用較為廣泛，此種中草藥含有PAs，因?qū)ζ涠拘缘恼J(rèn)識(shí)不夠，目前土三七導(dǎo)致的HVOD仍呈上升趨勢(shì)，有較多文獻(xiàn)已報(bào)道，警示民眾：使用土三七等中藥時(shí)，須至正規(guī)醫(yī)院就診，不能私自更改劑量；(5)臨床醫(yī)生必須重視含Pas類(lèi)藥物的毒性作用，明確用量、用法、用藥時(shí)間，加大對(duì)此類(lèi)藥物的研究，做好宣教，應(yīng)用此類(lèi)藥物時(shí)定期復(fù)查肝功、彩超，早發(fā)現(xiàn)、早停藥、早治療，盡量減少或避免該類(lèi)藥物中毒事件的發(fā)生，減少醫(yī)源性損害，讓中草藥更好的發(fā)揮作用。

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陳燕(1985—)，女，山東泰安人，主治醫(yī)師，碩士，主要從事臨床消化科工作。

R57.29

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1004-7115(2017)06-0689-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2017.06.037

2017-03-11)