結(jié)核感染Th1/Th2水平與細胞自噬關(guān)系研究進展＊

歐陽建軍，王茜

綜述與講座

結(jié)核感染Th1/Th2水平與細胞自噬關(guān)系研究進展＊

歐陽建軍，王茜

近年來，肺結(jié)核感染率迅速上升，嚴重危害著人類的健康和生活質(zhì)量，其治療也越來越受到重視。結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌（MTB）引起的慢性細胞內(nèi)感染，MTB是結(jié)核病致病病原菌，研究表明，Th1/Th2細胞因子在宿主防御MTB中起著至關(guān)重要的作用。隨著科學技術(shù)的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)了一種新的細胞維持生存的途徑——自噬，它是一種實現(xiàn)細胞本身的代謝需要和某些細胞器的更新的過程。在MTB感染過程中，Th1/Th2細胞極化對自噬的影響尤為重要。故對結(jié)核感染與細胞自噬的關(guān)系以及Th1、Th2與細胞自噬的關(guān)系進行總結(jié)，并對結(jié)核感染后巨噬細胞自噬以及Th1、Th2對結(jié)核的免疫作用等知識做了概括。以期指導(dǎo)臨床結(jié)核感染與細胞自噬的進一步研究，并為通過調(diào)節(jié)Th1、Th2進而調(diào)控自噬來達到抗結(jié)核的目的提供理論依據(jù)。

細胞自噬；肺結(jié)核；Th1/Th2細胞因子

自噬是一種存在于真核細胞并有別于細胞壞死和凋亡的生命現(xiàn)象，是細胞的“管家”［1］。自噬除了有“管家”的作用外，還可以被多種應(yīng)激刺激所誘導(dǎo)，產(chǎn)生適當?shù)拇x反饋來延長細胞的壽命。細胞自噬是一種進化上高度保守的細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的過程，借此細胞保持它們的細胞質(zhì)的生物量，細胞器的豐富性和適當?shù)姆植迹?］，有助于去除正常穩(wěn)態(tài)和從感染和炎癥損傷中出現(xiàn)的細胞碎片［3］。自噬通路可以將細胞內(nèi)衰老損傷的蛋白質(zhì)、細胞器等細胞成分運送至溶酶體進行降解、清除并循環(huán)利用降解后的營養(yǎng)物質(zhì)［4］。自噬作用的增強有助于清除變性的細胞器和異常累積的蛋白［5］。自噬能通過降解細胞內(nèi)多余蛋白質(zhì)和受損細胞器來維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，但是自噬活性過強，超過了生理界限，就會發(fā)生自噬性細胞死亡［6］。近年來自噬研究成為熱點且對自噬的理解日漸深入，現(xiàn)已證實自噬與細胞生長、發(fā)育、衰老的多種疾病密切相關(guān)［7］，其在抗結(jié)核感染方面發(fā)揮著重要作用，隨著研究的不斷深入，中醫(yī)藥在細胞自噬機制研究方面也取得了一定進展［8］。

1 結(jié)核感染與細胞自噬的關(guān)系

1.1 結(jié)核感染結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌（MTB）引起的慢性細胞內(nèi)感染，MTB是結(jié)核病致病病原菌，其特征是高感染率和低根除率［9］。目前為止，MTB感染仍然是一個威脅人類健康的主要因素，全球估計有二十億人感染MTB［10］。大多數(shù)活動性結(jié)核（TB）是潛伏感染的MTB被激活所致，由于其潛伏感染人群大，范圍廣，不易診斷，是目前導(dǎo)致TB暴發(fā)的一個重要因素［11］。隨著經(jīng)濟的發(fā)展、流動人口的增加以及HIV/TB感染的流行，結(jié)核分枝桿菌的感染又在全球范圍內(nèi)呈急劇上升趨勢［12］。

結(jié)核感染人群中，絕大多數(shù)為痰菌陰性、無癥狀的隱匿性感染者，少數(shù)為活動性結(jié)核，當隱匿性感染患者免疫系統(tǒng)受抑制時（惡性腫瘤放化療，風濕免疫性疾病應(yīng)用激素及免疫抑制藥治療，HIV感染，體質(zhì)衰弱，老年人，營養(yǎng)不良等），隱匿性感染的結(jié)核菌被激活發(fā)展成為活動性結(jié)核從而導(dǎo)致結(jié)核的傳播［13］。

在結(jié)核感染中，組織破壞和發(fā)病機制并不是由單獨的病原體介導(dǎo)的，而是由宿主的免疫病理炎癥反應(yīng)誘發(fā)的。當宿主免疫系統(tǒng)無法清除MTB時，MTB會在潛伏感染期間持續(xù)無代謝活性狀態(tài)，且宿主無疾病的任何臨床體征或癥狀［14］。另一方面，作為適應(yīng)良好的兼性胞內(nèi)細菌的一個最好的例子，MTB在進化過程中學會了此消彼長的免疫防御戰(zhàn)略，以確保在這個敵對的環(huán)境中生存和繁殖［15］。

1.2 細胞自噬細胞自噬，又被稱為Ⅱ型細胞程序性死亡。主要功能是將胞質(zhì)中一些損壞的細胞器通過溶酶體途徑降解，實現(xiàn)能量的再循環(huán)，以維持細胞自身的穩(wěn)定［16］。這種細胞結(jié)構(gòu)的再循環(huán)現(xiàn)象普遍存在于大部分真核細胞中，是其在長期進化過程中形成的一種生存機制，是細胞在惡劣條件下自我保護的基本應(yīng)激反應(yīng)，屬于一種微觀細胞事件，幾乎不受神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)［17］。自噬過程中，有三種不同的從細胞物質(zhì)到溶酶體內(nèi)的運送途徑，因此，自噬可分為巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）、分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）三種形式［18］。微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬分別指不同的特殊細胞自噬過程，而巨自噬則指傳統(tǒng)的細胞自噬，是最主要的自噬形式［19］。

自噬是一種高度保守的自我吞噬消化，是在自噬相關(guān)基因（ATG）的調(diào)控下，溶酶體依賴性的降解細胞內(nèi)受損的細胞器及大分子物質(zhì)的過程［20］。是所有活細胞降低本身細胞質(zhì)的一種調(diào)節(jié)體內(nèi)平衡的反應(yīng)，是防止病原體入侵的一種細胞生存反應(yīng)［21］。從目前研究成果來看，自噬就像一把“雙刃劍”，它既能減緩疾病的進程，促進損傷恢復(fù)，也能致使細胞死亡［22］。

細胞自噬的過程可分為三個階段：自噬的發(fā)生、自噬體的形成、自噬體與溶酶體融合成自噬溶酶體并降解物質(zhì)［23］。最新研究發(fā)現(xiàn)，部分自噬過程也具有選擇性，當細胞內(nèi)細胞器發(fā)生損傷或功能缺失時，細胞器或細胞器的一部分將會被自噬體吞噬，再與溶酶體融合發(fā)生降解，該過程被稱為“選擇性自噬”［24］。

自噬是一種重要的細胞機制，負責降解所有活細胞中的功能失調(diào)的細胞器和蛋白，調(diào)節(jié)受損的細胞器和蛋白質(zhì)［25］。它是在能量或營養(yǎng)缺乏時被激活的［26］。以往的研究表明，自噬與很多疾病的發(fā)展密切相關(guān)，如心臟疾?。?7］，并參與腫瘤抑制［28］和有毒物質(zhì)的消除［29］，此外，在骨科領(lǐng)域，包括在骨質(zhì)疏松癥［30］和佩吉特?。?1］的發(fā)病機制中，自噬也發(fā)揮著重要作用。

自噬在疾病的代謝調(diào)控中具有雙重作用。目前認為，自噬在細胞存活、衰老及死亡中都起著重要的作用。在大多數(shù)情況下，自噬通過清除細胞內(nèi)損傷的蛋白質(zhì)和亞細胞成分，并轉(zhuǎn)化為氨基酸等物質(zhì)重新利用，起到保護細胞的作用。但是，自噬的過度活化會造成細胞損傷，誘導(dǎo)細胞凋亡的發(fā)生，例如長期饑餓的細胞，引發(fā)自噬反而造成細胞死亡［32］。饑餓引起的自噬反應(yīng)是細胞的主要功能之一，自噬在調(diào)節(jié)和控制固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答過程中起重要作用［33］。

越來越多的證據(jù)表明，自噬是機體免疫反應(yīng)中的一個重要組成部分。它是殺滅細胞內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的直接機制，在促炎癥細胞因子分泌中發(fā)揮著調(diào)節(jié)器的作用。此外，自噬在抗原的處理和表達中也起著關(guān)鍵的作用［34］。

1.3 感染后巨噬細胞自噬結(jié)核分枝桿菌（MTB）是兼性胞內(nèi)微生物，常寄生于宿主巨噬細胞內(nèi)［35］，感染機體后可在巨噬細胞內(nèi)長期存活［36］，未被機體免疫系統(tǒng)清除而潛伏下來的MTB也主要寄生于巨噬細胞內(nèi)［37］。

人體感染結(jié)核菌后不一定發(fā)病，當?shù)挚沽档突蚣毎閷?dǎo)的變態(tài)反應(yīng)增高時，才可能引起臨床發(fā)病。

巨噬細胞作為MTB感染人體后的主要寄居場所，在抗MTB感染免疫中發(fā)揮著重要作用［38］。巨噬細胞吞噬入侵的MTB是機體抗結(jié)核免疫力的第一步。巨噬細胞的凋亡能限制MTB的生長，甚至殺滅巨噬細胞內(nèi)的MTB，在結(jié)核病的防御中起著至關(guān)重要的作用［39］。而宿主巨噬細胞中MTB的生存和復(fù)制能力也是結(jié)核發(fā)病機制的重要方面［40］。

結(jié)核分枝桿菌感染的巨噬細胞在刺激結(jié)核特異性CD4+T細胞增殖和產(chǎn)生細胞因子方面的能力大大降低，結(jié)核分枝桿菌感染能使巨噬細胞MHC-Ⅱ抗原遞呈分子表達下調(diào)、抗原遞呈能力下降，并且使巨噬細胞對IFN-γ作用不敏感。因此，結(jié)核分枝桿菌能在多環(huán)節(jié)上調(diào)控巨噬細胞功能，使其不能產(chǎn)生適度的T細胞反應(yīng)［41］。

自噬是巨噬細胞執(zhí)行免疫防御的重要手段，巨噬細胞通過自噬可殺滅入侵的病原微生物，其中包括MTB。在結(jié)核分枝桿菌感染的巨噬細胞內(nèi)，在自噬相關(guān)基因的調(diào)控下，形成自噬體結(jié)構(gòu)。自噬體形成后可與溶酶體融合，并借助于溶酶體酸性環(huán)境降解入侵的MTB，達到免疫防御的目的［42］。在結(jié)核分枝桿菌感染過程中，自噬不僅能在細胞內(nèi)病原體清除的抗菌機制中發(fā)揮作用，而且能防止過度炎癥，避免造成對宿主的不利影響［43］。

總之，細胞自噬在胞內(nèi)致病性MTB感染的防御機制方面發(fā)揮著重要作用，被認為可能是對抗菌胞內(nèi)感染最有效的武器之一。但細胞自噬又是一把“雙刃劍”：一方面，胞內(nèi)感染性MTB在逃脫非吞噬細胞的內(nèi)吞作用之后，可以被自噬作用內(nèi)化、降解，從而促進細胞對其的清除作用；另一方面，胞內(nèi)感染性MTB卻通過某些機制可以逃避宿主細胞的自噬作用，與其致病機制相關(guān)［44］。

2 自噬與細胞因子的關(guān)系

2.1Th1/Th2細胞因子CD4+T淋巴細胞是機體抗結(jié)核保護免疫的核心，其被結(jié)核菌活化后可產(chǎn)生大量的細胞因子［45］。CD4+T細胞在體外特定的細胞因子作用下可分化為功能不同的Th1和Th2效應(yīng)細胞［46］。Th1型細胞因子是指由Th1型CD4+輔助性T細胞分泌，主要參與細胞免疫應(yīng)答的細胞因子，如IL-2、IL-12、IL-18、TNF-α、IFN-γ、TNF-β等。Th2型細胞因子是指由Th2型輔助性T細胞分泌，主要參與體液免疫應(yīng)答的細胞因子，如IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等。前者有利于清除體內(nèi)的結(jié)核桿菌，后者則有利于結(jié)核桿菌在機體內(nèi)存活［47］。生理狀態(tài)下，兩者自身促進，相互抑制，共同維持機體免疫平衡［48］。如果這種平衡被打破，機體將會出現(xiàn)免疫低下，甚至不同程度的病理變化［49］。

Th1細胞和Th2細胞還擁有各自特異性轉(zhuǎn)錄因子，分別是T-bet和GATA-3［50］。轉(zhuǎn)錄因子T-bet和GATA-3在調(diào)控CD4+T細胞Thl/Th2分化中起到關(guān)鍵作用［51］。T-bet特異性地表達于Thl型細胞，誘導(dǎo)IFN-γ產(chǎn)生，促進Th1分化而抑制Th2分化［52］。相反，GATA-3特異性地表達于Th2細胞，誘導(dǎo)IL-4產(chǎn)生，促進Th2分化而抑制Th1分化［53］。

Th1和Th2型細胞共同起源于其前體Th0細胞，Th0細胞可在特異性的抗原呈遞細胞、抗原物質(zhì)以及某些細胞因子等因素的刺激下，誘導(dǎo)其向Th1或Th2細胞方向轉(zhuǎn)化。Th1型細胞因子可促進Th細胞亞群向Th1狀態(tài)優(yōu)勢表達，同時抑制向Th2轉(zhuǎn)化，而Th2型細胞因子則起相反作用［54］。Th1和Th2細胞分泌的細胞因子可促進自身因子的生成，又可抑制對方因子的分泌［55］。細胞因子之間相互影響、相互制約調(diào)控疾病的發(fā)展［56］。

2.2Th1/Th2細胞因子對結(jié)核的免疫作用細胞因子在免疫反應(yīng)中形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，發(fā)揮特定的生物學效應(yīng)，在機體免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要功能，一方面可以幫助限制、排除病原菌，另一方面可能引起機體免疫病理損傷［57］。結(jié)核分枝桿菌屬于胞內(nèi)寄生菌，機體的抗結(jié)核免疫主要依賴于特異性的細胞免疫［58］。

Th1/Th2細胞因子在宿主防御MTB中起著至關(guān)重要的作用，Th1型細胞因子通過增強巨噬細胞等免疫細胞，增強其殺滅MTB的活力，從而在MTB感染中起到保護性免疫應(yīng)答的作用，Th2型細胞因子會抑制Th1型細胞因子的產(chǎn)生，降低巨噬細胞、NK細胞等吞噬殺滅MTB的能力，從而削弱保護性免疫應(yīng)答［59］。

Th1細胞是機體抗結(jié)核最重要的免疫細胞，Th1細胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-12在抗結(jié)核方面發(fā)揮著重要作用，IL-12主要通過對Th1細胞進行調(diào)節(jié)而參與抗結(jié)核的免疫反應(yīng)［60］。TNF-α被認為是重要的前炎癥因子和免疫調(diào)節(jié)因子，不僅參與結(jié)核病的發(fā)病過程，且與結(jié)核炎癥反應(yīng)程度相關(guān)，有研究表明活動性結(jié)核患者血清中TNF-α的水平顯著高于健康人，且高于靜止期患者［45］。TNF-α能很好地消滅和去除肉芽腫的形成，影響著MTB的清理和排除，在宿主防御MTB反應(yīng)中起著非常重要的作用［61］。TNF-α適量對機體有免疫調(diào)節(jié)作用，但過量則可產(chǎn)生免疫損傷［62］。IFN-γ在針對宿主免疫抗MTB感染中起著核心作用，且這種類型的免疫應(yīng)答是在感染的巨噬細胞分泌的IL-12的存在中產(chǎn)生的［63］。同時Th1細胞還可以通過激活單核-巨噬細胞功能，介導(dǎo)細胞免疫或遲發(fā)性超敏反應(yīng)。以上免疫過程均有利于控制結(jié)核分枝桿菌感染。Th2細胞主要通過分泌IL-4、IL-10等細胞因子發(fā)揮相關(guān)生物學效應(yīng)。IL-4通過抑制巨噬細胞的活化，阻斷IFN-γ激活巨噬細胞而產(chǎn)生的免疫效應(yīng)，減弱由巨噬細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答［64］。IL-4的水平與疾病嚴重程度密切相關(guān)，IL-4和IL-13可以衰減巨噬細胞對胞內(nèi)MTB的殺滅能力［9］。IL-10作為一種抗炎因子可通過抑制促炎因子IFN-γ的產(chǎn)生和分泌，抑制機體的免疫反應(yīng)，阻礙MTB的清除［65］。IL-6在Th2和Th17細胞中均可產(chǎn)生，具有多重免疫調(diào)節(jié)功能，參與早期炎癥反應(yīng)，在結(jié)核病患者的外周血中濃度顯著升高［66］。

促炎性細胞因子是有效抵抗MTB感染所必需的，不同的MTB株可誘導(dǎo)巨噬細胞產(chǎn)生不用的促炎性細胞因子譜，IL-6、IL-13、IFN-γ等細胞因子在有效控制MTB感染中起著重要作用［67］。

在結(jié)核病患者中，Th1與Th2間的變化與結(jié)核病不同時期有關(guān)，發(fā)病初期，機體Th2細胞免疫應(yīng)答增強，IL-4分泌增加；輕、中度結(jié)核病患者中Th1細胞免疫應(yīng)答增強，IFN-γ及IL-2明顯高于重度患者，而中度及重度患者細胞免疫嚴重低下［68］，可見Th1細胞免疫低下和Th1/Th2免疫失衡是活動性結(jié)核病患者重要的免疫學特征，特別是Th2細胞分泌細胞因子（如IL-4、IL-10）干擾Th1細胞對病原菌的清除，是促進結(jié)核病發(fā)生和慢性感染復(fù)發(fā)的重要原因［］。

總之，Th1和Th2分泌的多種細胞因子相互調(diào)節(jié)、相互抑制，對結(jié)核病的治療和轉(zhuǎn)歸起重要作用［70］。

2.3Th1/Th2對巨噬細胞自噬的影響自噬在抵御微生物感染中行使重要功能，可直接清除病原體，也可通過調(diào)節(jié)天然和獲得性免疫反應(yīng)抵御微生物感染。自噬與天然免疫反應(yīng)相互調(diào)節(jié)，共同組成了機體抵御微生物感染的第一道防線［71］。

大量的細胞因子可以改變自噬的發(fā)生，在MTB感染過程中，Th1/Th2細胞極化對自噬的影響尤為重要［72］。Th1型細胞因子能夠誘導(dǎo)巨噬細胞發(fā)生自噬，Th2型細胞因子則傾向于抑制細胞自噬的發(fā)生［73］。自噬是由細胞因子調(diào)節(jié)，可被Th1型細胞因子如TNF-α和IFN-γ所激發(fā)，且被Th2型細胞因子如IL-4、IL-13所抑制［3］。IFN-γ在吞噬體成熟和自噬體形成中的效應(yīng)直接由TNF-α作用，的確，在巨噬細胞中TNF-α能誘導(dǎo)吞噬體成熟和自噬［74］。同時，用IFN-γ預(yù)處理人巨噬細胞會增加TNF-α在結(jié)核分枝桿菌感染反應(yīng)中的釋放［75］。IL-4和IL-13已被證明是通過兩種不同的機制抑制自噬，饑餓誘導(dǎo)自噬的抑制依賴于通過蛋白激酶B（Akt）通路的信號，而IFN-γ誘導(dǎo)自噬的抑制依賴于信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄（STAT）6激活的催化劑［76］。西羅莫司通過IL-10誘導(dǎo)自噬的抑制依賴于Akt和STAT3［77］。而饑餓誘導(dǎo)自噬的抑制依賴于I型PI3K/Akt通路［78］。筆者還發(fā)現(xiàn)，在小鼠巨噬細胞中IL-10抑制脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的自噬［34］。

總之，自噬可參與調(diào)節(jié)Th1細胞分泌的細胞因子IFN-γ、活化巨噬細胞，通過自噬途徑增強對胞內(nèi)MTB的殺滅作用［79］。TNF-α的增加可誘導(dǎo)自噬的發(fā)生［80］。事實上，作為Th1型細胞因子，TNF-α既可以使吞噬體成熟，又可以引起自噬。且用IFN-γ預(yù)處理人巨噬細胞，再用MTB感染巨噬細胞，可以增加TNF-α的分泌，從而增加巨噬細胞的自噬，發(fā)揮殺菌效應(yīng)［72］。Th2型細胞因子IL-6可以抑制由結(jié)核分枝桿菌感染引起的巨噬細胞自噬［81］。

綜上所述，可見結(jié)核病嚴重危害人類健康，是一個世界性的話題，結(jié)核病發(fā)生的一個重要原因是機體免疫防御功能減弱，體現(xiàn)在機體免疫細胞之間穩(wěn)態(tài)被打破以及相應(yīng)細胞因子分泌發(fā)生改變，細菌乘隙而入。隨著研究的深入，自噬越來越受到關(guān)注，自噬在結(jié)核分枝桿菌感染中有“雙刃劍”樣作用，一方面有利于機體清除結(jié)核分枝桿菌；另一方面，可被結(jié)核分枝桿菌利用、修飾或破壞以促進其在宿主細胞內(nèi)的存活或增殖。在抗胞內(nèi)菌感染中，自噬在調(diào)節(jié)Th1/Th2細胞的免疫偏移方面也起著關(guān)鍵作用。因此，當前對于如何使機體免疫系統(tǒng)沿著有利于細菌清除的方向發(fā)展以及如何利用自噬對于結(jié)核感染的影響來達到治療結(jié)核病的目的等等值得進一步研究。

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［2016－08－19收稿，2016－09－16修回］［本文編輯：韓仲琪］

Research for the relationship between Th1/Th2 level and autophagy of macrophage in tuberculosis

infection
OUYANG Jian-jun，WANG Qian.Hunan University of TCM and Materia Medica，Changsha，Hunan 41007，China

In recent years，the infection rate of pulmonary tuberculosis has been increasing rapidly，it has seriously impacted the health and life quality of human，thus which has been subject to more and more people's attention.Tuberculosis is a chronic infection caused by Mycobacterium tuberculosis（MTB）.The research shows that Th1/Th2 plays an important role in the host defense MTB.With the development of science and technology，people have found a new way to maintain the survival of the cells.In the course of MTB infection，the polarization of Th1/Th2 cells is very important for autophagy of macrophage.In this paper，the relationship between Th2，Th1 and autophagy，and the relationship between Th1，Th2 and autophagy is summarized，in order to provide a theoretical basis for regulating the Th1 and Th2，further autophagy，so attain anti-tuberculosis.

Autophagy；Pulmonary tuberculosis；Th1/Th2 cytokine

R52：Q255：Q291

A

10.14172/j.issn1671-4008.2017.03.033

國家自然科學基金項目（81470192）；湖南省教育廳重點項目（13A095）。

410007湖南長沙，湖南中醫(yī)藥大學（歐陽建軍，王茜）