真實世界研究在中醫(yī)藥臨床研究中的應(yīng)用＊

李金根，姜眾會，高鑄燁＊＊，徐 浩＊＊

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 北京 100029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 北京 100091）

真實世界研究在中醫(yī)藥臨床研究中的應(yīng)用＊

李金根1，姜眾會2，高鑄燁2＊＊，徐 浩2＊＊

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 北京 100029；2.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 北京 100091）

隨著臨床實踐及現(xiàn)代科技的發(fā)展，經(jīng)典的隨機對照試驗已不能滿足人們需要，尤其是在中醫(yī)藥研究領(lǐng)域。而與此同時，旨在獲得更加符合臨床實際證據(jù)的真實世界研究（Real World Study，RWS）因具有更廣泛的應(yīng)用前景而受到越來越多的關(guān)注。本文簡述了RWS的概念及RWS需較大的樣本量以覆蓋較全面的人群、無嚴格的納入及排除標準、根據(jù)患者的實際病情和意愿選用不同措施而不采用隨機分配的方式、關(guān)注的結(jié)局是與臨床密切相關(guān)的終點事件及患者的生活質(zhì)量、需要長期的隨訪觀察等特點，分析了RWS在臨床中的應(yīng)用現(xiàn)況，以此為基礎(chǔ)，對RWS在中醫(yī)藥臨床研究中的應(yīng)用進行了展望，以期為中醫(yī)藥研究者們提供新的思路。

真實世界研究 中醫(yī)藥 數(shù)據(jù)挖掘

1 RWS的概念

RWS起源于實用性隨機對照試驗，早在1966年就被提出，但直到1993年由Kaplan教授在其論文雷米普利治療高血壓病的前瞻性研究中正式提出后才逐漸受到重視[1]。其定義為在較大的具有廣泛代表性的樣本量基礎(chǔ)上，根據(jù)患者實際病情和意愿給予干預(yù)措施，而不是采用隨機分配的方法，并對有廣泛臨床意義的結(jié)局進行長期隨訪評價，以進一步評價干預(yù)措施的外部有效性和安全性[2]。RWS涵蓋的范圍較廣泛，除干預(yù)性研究之外，還可用于診斷、預(yù)后、病因等方面的研究。2009年美國提出的比較效果研究也屬于真實世界研究的范疇，它是指以患者為中心，通過對各組患者的來源于臨床實際的數(shù)據(jù)進行分析，以比較不同干預(yù)措施在實際運用中的差異，以期為臨床決策和衛(wèi)生政策的制定提供更好的依據(jù)＊＊＊http：//www.nlm.nih.gov/hsrinfo/cer.html[3]。

2 RWS的特點

RWS 是在真實醫(yī)療過程中進行的臨床研究，它從患者的角度出發(fā)，觀察評估干預(yù)措施在廣泛真實醫(yī)療過程中的療效和不良反應(yīng)，是以患者為核心的研究。將研究的干預(yù)措施最大程度地還原到真實的臨床實踐條件中是RWS的核心思想。因此，RWS常需較大的覆蓋較為全面的樣本量，且無嚴格的納入及排除標準以期獲得一組無選擇偏倚或較少選擇偏倚的樣本，通過評估患者的實際病情、依據(jù)患者的意愿給予不同措施而不是采用隨機分配的方式，關(guān)注的結(jié)局是與臨床密切相關(guān)的終點事件及患者的生活質(zhì)量，通常需要長期的隨訪觀察。由于在研究設(shè)計階段并沒有對可能存在的混雜進行控制，因此，在后期數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析時較為復(fù)雜，需要采取傾向性評分、逆概率加權(quán)、工具變量等方法處理存在的混雜因素[4]。

3 RWS設(shè)計在中醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用

目前，RWS可以通過隊列研究、病例對照研究、巢式病例對照研究、橫斷面研究等基本的流行病學(xué)研究方法、注冊登記研究及利用在日常診療中形成的數(shù)據(jù)庫如HIS系統(tǒng)等方式實現(xiàn)。其中，注冊登記研究是RWS的一個重要組成部分。注冊登記的本義是有記錄事物的一系列屬性的清單或數(shù)據(jù)集，因此醫(yī)學(xué)領(lǐng)域所謂的注冊登記研究就是圍繞患者的醫(yī)療記錄數(shù)據(jù)集的研究。美國醫(yī)療保健研究與質(zhì)量局（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）于2007年首先發(fā)布了《User’s Guide to Registries Evaluating Patient Outcomes： Summary》＊http：//www.effectivehealthcare.ahrq.gov/ehc/products/21/12/PatOutExecSumm.pdf，隨后在2010年又正式出版了《評估患者結(jié)局注冊登記指南（第2版）》，就如何設(shè)計、實施和評估注冊登記研究進行了詳細的說明，并將注冊登記研究定義為“一個有組織的系統(tǒng)，是為達到一種或更多預(yù)設(shè)的科學(xué)、臨床或政策目的，而利用觀察性研究方法，系統(tǒng)收集臨床及其他數(shù)據(jù)來評估某一特定疾病、狀況或暴露人群的特定結(jié)局”[5]。注冊登記研究是一種前瞻性的觀察性研究，在此類研究中，研究者為了分析特定人群的某種結(jié)局而在一段時間內(nèi)持續(xù)地收集該人群的相關(guān)數(shù)據(jù)及信息。除真實世界研究共有的優(yōu)點之外，注冊登記研究還可以將某個領(lǐng)域或某種疾病的相關(guān)資源在相對較短的時間內(nèi)最大限度地匯集起來。這些匯集起來的資源蘊含豐富的科學(xué)信息，可以解決諸多目前臨床研究難以解決的問題，也可以為醫(yī)學(xué)研究提供諸多研究假說[6]。

事實上，國內(nèi)外已有許多注冊登記研究，這些研究的開展多依托于醫(yī)院電子信息系統(tǒng)，并形成了多種注冊登記庫，如全球急性冠狀動脈事件注冊研究（The Global Registry of Acute Coronary Events，GRACE）[7]、美國的不穩(wěn)定型心絞痛患者進行快速風(fēng)險分層能否改善預(yù)后的CRUSADE質(zhì)量改進研究[8]、減少動脈粥樣硬化血栓形成保持健康（The REduction of Atherothrombosis for Continued Health，REACH）研究[9]、全國急性心梗研究[10]及中國國家卒中注冊登記研究等。

近年來，中醫(yī)藥臨床研究領(lǐng)域中也涌現(xiàn)出了諸多RWS。在中藥不良反應(yīng)研究方面，Li等[11]監(jiān)測了全國6個省37家醫(yī)院自2009年4月-2013年8月使用丹紅注射液的30 888例患者，以評價丹紅注射液在真實世界使用的安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹紅注射液不良反應(yīng)的發(fā)生率為3.50%，且其中輕、中度不良反應(yīng)占92.60%，大多數(shù)不良反應(yīng)無須特殊治療，停藥后即可消失。在疾病特征研究方面，劉晶等[12]利用全國20家醫(yī)院的HIS（Hospital Information System，HIS）系統(tǒng)分析了9 731例骨質(zhì)疏松患者臨床特征；結(jié)果發(fā)現(xiàn)，骨質(zhì)疏松癥以60-74歲老年女性多見，中醫(yī)證候以肝腎陰虛證（36.62%）最為多見，且多在立夏、夏至及寒露3個節(jié)氣時入院。李貴華等[13]通過對全國17家醫(yī)院HIS的84 697例冠心病患者中醫(yī)證候進行分析，發(fā)現(xiàn)血瘀證最多，其次為氣虛、陰虛、痰濁證。李蘊銣等[14]通過對40 681例病毒性肝炎患者住院時間與節(jié)氣之間的關(guān)系進行分析，發(fā)現(xiàn)夏至、小暑和大暑節(jié)氣中病毒性肝炎患者住院率高于其它節(jié)氣。在中藥臨床應(yīng)用方面，劉靖等[15]根據(jù)全國20家三級甲等綜合醫(yī)院HIS數(shù)據(jù)庫中的診斷、醫(yī)囑信息，采用頻數(shù)分析及關(guān)聯(lián)分析方法綜合分析了14 758例炎癥性腸病患者中西藥聯(lián)合應(yīng)用情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蒙脫石散與黃連素片聯(lián)合使用頻率最高（35.56%），其次是復(fù)方甘草與氨溴索（29.80%），云南白藥與血凝酶（28.80%），黃連素片與阿司匹林（27.91%），最常用的中藥分別是黃連素（11.96%）和云南白藥（6.55%）。艾青華等[16]整合了全國20家醫(yī)院HIS系統(tǒng)中51 898例使用參芪扶正注射液和32 111例使用另一種中藥注射液劑的腫瘤患者，采用傾向性評分法評價了真實世界中參芪扶正注射液對腫瘤患者臨床結(jié)局的影響，最后得出結(jié)論，在對癥治療的基礎(chǔ)上，參芪扶正注射液可以降低腫瘤患者的死亡率。在處方配伍經(jīng)驗研究方面，周雪忠等[17]利用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中無尺度網(wǎng)絡(luò)特性對北京市地區(qū)20余位名老中醫(yī)門診病例進行核心處方配伍結(jié)構(gòu)分析，發(fā)現(xiàn)了方和謙老中醫(yī)的和肝湯處方配伍規(guī)律、謝海洲老中醫(yī)治療類風(fēng)濕疾病的核心處方配伍結(jié)構(gòu)、田從豁老中醫(yī)的核心穴位配伍結(jié)構(gòu)、孫桂芝老中醫(yī)的腫瘤治療復(fù)方、薛伯壽老中醫(yī)的和法處方配伍結(jié)構(gòu)和咳嗽病痰熱阻肺證門診病例的處方配伍等。

本課題組也利用以北京地區(qū)為主的多家醫(yī)院冠心病住院患者病歷構(gòu)建了冠心病RWS數(shù)據(jù)庫，并以此為基礎(chǔ)開展了多項RWS研究，如：利用隨機行走模型動態(tài)評價了生脈注射液治療冠心病胸痛的療效，發(fā)現(xiàn)生脈注射液對癥治療的效果優(yōu)于不對癥治療[18]；采用多因子降維法[19]和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析[20]法闡明了中醫(yī)證候演變規(guī)律與穩(wěn)定性冠心病發(fā)生心血管事件之間的關(guān)系；利用部分可觀測的馬爾科夫決策模型優(yōu)化了中西醫(yī)結(jié)合治療方案等[21]。

4 中醫(yī)藥領(lǐng)域開展RWS的展望

4.1 中醫(yī)藥的特點適合RWS

在長期與疾病斗爭的過程中，中醫(yī)藥形成了獨特的理論體系、思維方式和診療手段，其中整體觀念和辨證論治是中醫(yī)藥最為突出的兩大特點。在整體觀念的指導(dǎo)下，中醫(yī)以人為本，既重視病情的控制，又注重生存質(zhì)量的改善，既重視患者的主觀感受，又重視功能恢復(fù)。因此，中醫(yī)藥對疾病的診療是通過對臟腑、經(jīng)絡(luò)、氣血整體功能的調(diào)節(jié)，以建立機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)、維持機體功能正常運行，從而提高機體對外環(huán)境的適應(yīng)能力。這種整體論治的觀念，就決定了中醫(yī)干預(yù)措施的復(fù)雜性及對具有重要臨床意義的終點結(jié)局如發(fā)病率、死亡率等的依賴性。中醫(yī)的辨證論治，強調(diào)根據(jù)患者的具體情況，結(jié)合所處的環(huán)境、氣候，給予不同的干預(yù)措施或處方。這體現(xiàn)了中醫(yī)藥個體化診療的特點，是中醫(yī)藥有別于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診療體系的特色和優(yōu)勢。這些特點是中醫(yī)藥取得臨床療效的基石，也是中醫(yī)藥學(xué)數(shù)千年來賴以生存的、發(fā)展的源泉。但中醫(yī)藥的臨床療評價數(shù)千年來只停留在經(jīng)驗水平上，其研究結(jié)果及經(jīng)驗多以病例報告的形式展現(xiàn)，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中幾乎處于最低級別證據(jù)，因此其療效難以得到世界范圍內(nèi)的公認。因此，中醫(yī)藥臨床研究迫切需要一種合適的療效評價模式以證實其療效。

目前公認的評價手段RCT要求簡單明確的干預(yù)措施、成功的對照措施（如安慰劑）、高度同質(zhì)的研究人群等，不能充分體現(xiàn)中醫(yī)藥整體觀念和辨證論治的特點。而RWS則以患者為中心，評價指標上重視具有重要臨床意義的終點指標及與患者生活狀態(tài)密切相關(guān)的指標如發(fā)病率、死亡率、傷殘程度、生活質(zhì)量，正與中醫(yī)的整體觀念相契合；在干預(yù)措施上，RWS是以患者的意愿為基礎(chǔ)，結(jié)合其實際病情及所具備的醫(yī)療資源給予干預(yù)措施，這又與中醫(yī)的“辨證論治”，以及中醫(yī)豐富的治療手段相契合[22]。因此將RWS引入中醫(yī)藥臨床研究既保存了中醫(yī)特色，又不失中醫(yī)藥科研的科學(xué)性，具有廣闊的發(fā)展前景。

4.2 大數(shù)據(jù)技術(shù)為中醫(yī)藥RWS提供了支撐

21世紀，計算機、互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)、云計算、移動終端、數(shù)據(jù)儲存方式的高速發(fā)展和變化宣告了一個新的時代——“大數(shù)據(jù)”時代的到來，與此同時，以數(shù)據(jù)挖掘為主的“大數(shù)據(jù)”技術(shù)應(yīng)運而生。數(shù)據(jù)挖掘的定義是從大量的、不完全的、有噪聲的、模糊的、隨機的數(shù)據(jù)庫中，提取隱含在其中的、人們事先不知道的、但又是潛在有用的信息和知識的過程[23]。由此可以看出，大數(shù)據(jù)技術(shù)強調(diào)全面收集數(shù)據(jù)，不再追求少量個體的精確度，不再執(zhí)著于事物的“因果關(guān)系”，認為與對少量個體的精準把握相比，對數(shù)據(jù)整體的近似把握更有價值。這與中醫(yī)的整體觀念，注重實際效果有相似之處，因此非常適合中醫(yī)藥的臨床研究。

數(shù)千年來 ，中醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)W術(shù)思想及經(jīng)驗主要通過師徒傳承及個人經(jīng)驗和實踐而發(fā)展，因而常常導(dǎo)致學(xué)科發(fā)展和傳承困難等問題，并常因傳承方式的主觀性而備受詬病。大數(shù)據(jù)常用的技術(shù)如關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)、決策樹、隱馬爾科夫模型等可以利用中醫(yī)臨床實踐過程中產(chǎn)生的真實數(shù)據(jù)將中醫(yī)藥數(shù)千年來形成的獨特思維和實踐經(jīng)驗客觀地呈現(xiàn)出來（即中醫(yī)藥RWS），從而使中醫(yī)藥真實世界的傳承研究更為客觀[24，25]。此外，在信息爆炸的大數(shù)據(jù)時代，隨著電子病歷系統(tǒng)的普及，龐大的醫(yī)療信息以前所未有的速度增長，使醫(yī)療領(lǐng)域大數(shù)據(jù)研究成為必然。將中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)的共享、整合，并在此基礎(chǔ)上進行分析，可以極大地提高中醫(yī)藥研究效率，并為中醫(yī)藥學(xué)新規(guī)律及新特征發(fā)現(xiàn)提供契機，從促進中醫(yī)藥學(xué)基礎(chǔ)理論、臨床診療理論及中藥臨床評價方法的創(chuàng)新，最終促進中醫(yī)藥的傳承與發(fā)展[26]。

總之，RWS研究將有力促進中醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展，為中醫(yī)藥的發(fā)展提供創(chuàng)新的機會，但中醫(yī)藥RWS尚處于探索階段，仍需要理論及實踐上的不斷嘗試與探討。

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Practice of the Real-World Study on the Clinical Research of Traditional Chinese Medicine (TCM)

Li Jingen1, Jiang Zhonghui2, Gao Zhuye2, Xu Hao2
(1. Graduate School, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China; 2. Xiyuan Hospital of China Academy of Chinese Medicine Sciences, Beijing 100091, China)

With the development of modern technology and clinical practice， the classic randomized controlled trial nowadays cannot meet the researchers’ needs for evidence with more reliable external validity， especially in the field of TCM. Meanwhile， real-world study (RWS) has been attracting more attention and at the forefrontof clinical research all over the world for providing evidence in conformity with the real world condition. In this paper， we firstly described the basic concept of RWS， and then found that it was characterized by large representative samples， loose inclusion or exclusion criteria， allocation of interventions according to patients conditions and willingness， long-term follow-up， and clinically relevant endpoints. By analyzing the existing examples of RWS， we noted and discussed the promising future of RWS in TCM clinical research. Finally， we hope this paper will provide some inspiration for TCM researchers.

Real-world study， traditional Chinese medicine， data mining

10.11842/wst.2017.01.011

R29

A

（責(zé)任編輯：朱黎婷，責(zé)任譯審：朱黎婷）

2016-12-27

修回日期：2017-01-03

＊ 國家自然科學(xué)基金委青年科學(xué)基金項目（81303150）：冠心病中西藥聯(lián)用交互作用評價的方法學(xué)研究，負責(zé)人：高鑄燁；科學(xué)技術(shù)部國家十二五科技支撐計劃（2013BAI02B01）：基于病證結(jié)合降低冠心病穩(wěn)定期心血管事件的臨床研究任務(wù)書，負責(zé)人：史大卓。

＊＊ 通訊作者：高鑄燁，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，主要研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治心血管疾??；徐浩，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治心血管疾病。