用于胰頭癌可切除性判斷的術(shù)前血清標(biāo)志物篩選

朱成林，余安，黃強(qiáng)

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安徽省立醫(yī)院 普通外科膽胰病區(qū)/肝膽胰安徽省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 230001）

胰頭癌發(fā)病隱匿，預(yù)后極差，手術(shù)根治性切除目前仍然是胰頭癌患者唯一可能獲得治愈和長(zhǎng)期生存的治療方式[1]。但因其特殊解剖位置和本身的生物學(xué)特性，早期診斷困難，手術(shù)切除率較低，很多患者甚至只有在術(shù)中才能發(fā)現(xiàn)腫瘤無法切除，因而有必要術(shù)前對(duì)胰頭癌的可切除性進(jìn)行評(píng)估[2]。盡管近年來隨著影像學(xué)檢查水平的提高，胰頭癌術(shù)前可切除性評(píng)估的準(zhǔn)確性已經(jīng)有明顯的提高，但仍具有較多的局限性。目前已經(jīng)有較多研究將腫瘤標(biāo)記物應(yīng)用于惡性腫瘤的可切除性評(píng)估，結(jié)果顯示具有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值[3-5]。本研究結(jié)合104例經(jīng)病理證實(shí)為胰頭癌患者的臨床資料，探討術(shù)前檢測(cè)腫瘤標(biāo)記物水平對(duì)胰頭癌可切除性評(píng)估的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年1月—2015年12月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院收治行手術(shù)治療的104例胰頭癌患者的臨床資料，其中男60例，女44例；年齡31～78歲，平均59.9歲。術(shù)前所有患者完善血常規(guī)、生化、腫瘤標(biāo)記物、心肺功能及影像學(xué)等相關(guān)檢查，術(shù)前增強(qiáng)CT等檢查提示病變均位于胰頭部位，無肝臟、腹膜等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無明顯腹水，無肝動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈和腹主動(dòng)脈等血管廣泛受侵；全面評(píng)估全身情況要求能耐受開腹手術(shù)。本組患者均行手術(shù)探查，其中可切除組54例均行胰十二指腸切除和Child消化道重建，術(shù)后均經(jīng)病理診斷為胰頭癌。不可切除組50例全部經(jīng)術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)有肝臟、網(wǎng)膜等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或伴血管肝動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈等廣泛侵犯，證實(shí)不可切除；僅做姑息性膽腸內(nèi)引流、胃空腸吻合或無水酒精注射腹腔神經(jīng)叢毀損，對(duì)原發(fā)灶或可疑轉(zhuǎn)移灶行術(shù)中活檢冷凍切片檢查證實(shí)為胰頭癌。

1.2 檢查方法

潛在相關(guān)腫瘤標(biāo)記物的測(cè)定:所有患者入院后術(shù)前均常規(guī)采外周靜脈血完成腫瘤標(biāo)記物水平檢測(cè)。采用湖州數(shù)康生物科技有限公司提供的多腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)試劑盒和HD-2001A生物芯片閱讀儀基于蛋白芯片-化學(xué)發(fā)光酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清中腫瘤標(biāo)記物含量[（包含糖類抗原（CA19-9、CA242、CA125）和癌胚抗原（CEA）等]；采用天津協(xié)和醫(yī)藥科技集團(tuán)有限公司提供的碘125糖類抗原CA50免疫放射分析藥盒和GC-1500γ放射免疫計(jì)數(shù)器（安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司）基于放射免疫法測(cè)定CA50含量。CA19-9正常范圍0.00～35.00 kU/L，CA242正常范圍0.00～20.00 kU/L，CA125正常范圍0.00～35.00 kU/L，CA50正常范圍0.00～25.00 U/mL，CEA正常范圍0.00～5.00 ng/mL。原發(fā)腫瘤的直徑大小經(jīng)術(shù)后病理或影像學(xué)（增強(qiáng)CT或磁共振）測(cè)量。可切除性判斷標(biāo)準(zhǔn):胰腺癌腫無胰外局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，未侵及周圍重要血管及臟器，可通過手術(shù)完整徹底切除整個(gè)癌腫，在顯微鏡下無癌細(xì)胞殘留（達(dá)到R0切除）[1]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用Pearson χ2檢驗(yàn)。篩選出與胰頭癌可切除性相關(guān)的血清腫瘤標(biāo)記物，并分別繪制受試者工作特征曲線（ROC）計(jì)算曲線下面積（AUC）并以約登指數(shù)最大確定最佳分界點(diǎn)，根據(jù)新的界值點(diǎn)計(jì)算出敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值。將具有診斷能力的指標(biāo)納入Logistic回歸模型，并繪制ROC曲線[6]。采用Z檢驗(yàn)對(duì)單獨(dú)檢測(cè)和聯(lián)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)記物判斷可切除性的進(jìn)行比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較

納入研究的104例胰頭癌患者中，可切除組和不可切除組患者在年齡、性別、入院總膽紅素水平、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）。兩組術(shù)前血清CA50和CEA水平差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；不可切除組CA19-9、CA242和CA125水平明顯高于可切除組[（317.99±425.54）kU/L vs.（152.98±182.77）kU/L；（67.81±73.32）kU/L vs.（39.36±53.73）kU/L；（71.53±131.97）kU/L vs.（29.22±39.34）kU/L，P＜0.05）]。在腫瘤評(píng)估方面，不可切除組原發(fā)腫瘤直徑明顯大于可切除組[（4.31±1.90）cm vs.（2.48±1.24）cm，P＜0.05）]。

表1 104例胰頭癌患者臨床資料Table 1 Clinical data of the 104 patients with pancreatic head cancer

2.2 CA19-9、CA242、CA125單獨(dú)檢測(cè)對(duì)胰頭癌可切除性的判斷

根據(jù)單項(xiàng)檢測(cè)的ROC曲線分析（圖1），CA19-9的AUC=0.667±0.059（P=0.008），當(dāng)設(shè)定截?cái)帱c(diǎn)為236.13 kU/L時(shí)Youden指數(shù)最高為0.291；CA125對(duì)胰頭癌可切除性判斷的最佳分界點(diǎn)為16.44 kU/L，此時(shí)Youden指數(shù)最大為0.291，AUC=0.678±0.058（P=0.005），兩者差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），經(jīng)手工Z檢驗(yàn)證實(shí)CA19-9與CA125對(duì)胰頭癌可切除性判斷具有相似的診斷效率。而CA242的AUC=0.609±0.062，經(jīng)Z檢驗(yàn)結(jié)果顯示，單項(xiàng)檢測(cè)CA242對(duì)胰頭癌可切除性診斷無判別能力（Z=1.76，P=0.085）（表2），未將其納入后續(xù)基于Logistic回歸模型的聯(lián)合診斷分析。

圖1 CA19-9、CA242和CA125單獨(dú)檢測(cè)的ROC曲線Figure 1 ROC curves of independent detection of CA19-9,CA242 and CA125

表2 ROC曲線分析相關(guān)指標(biāo)Table 2 ROC curve analysis and related variables

2.3 基于Logistic回歸模型的聯(lián)合診斷對(duì)胰頭癌可切除性的判斷

以可切除性為因變量，CA19-9、CA125為自變量，選用 logit 連接函數(shù)建立Logistic回歸模型:logit（P）=-0.563+0.00092×YCA19-9+0.0069×YCA125。對(duì)該回歸方程進(jìn)行變換可得到新的預(yù)測(cè)指標(biāo):X（y）=YCA19-9+7.5YCA125，并將各觀察指標(biāo)代入該方程求得新預(yù)測(cè)指標(biāo)。根據(jù)繪制ROC曲線（圖2），預(yù)測(cè)指標(biāo)的AUC=0.684±0.058，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006），具有的診斷價(jià)值。然而Z檢驗(yàn)提示，相比于單獨(dú)診斷，AUC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 CA19-9、CA125平行和系列聯(lián)合試驗(yàn)對(duì)胰頭癌可切除性的判斷

分別以236.13 kU/L、16.44 kU/L為 CA19-9和 CA125對(duì)胰頭癌可切除性判斷的最佳臨界點(diǎn)，單獨(dú)CA19-9檢測(cè)、單獨(dú)CA125檢測(cè)、平行試驗(yàn)聯(lián)合檢測(cè)（有一項(xiàng)超過新界值，即CA19-9＞236.13 kU/L或CA125＞16.44 kU/L作為陽性，兩項(xiàng)均不超過新界值為陰性）、系列試驗(yàn)聯(lián)合檢測(cè)（兩項(xiàng)均超過新界值，即兩項(xiàng)均超過新界值作為陽性，CA19-9＜236.13 kU/L或CA125＜16.44 kU/L為陰性）對(duì)可切除性預(yù)測(cè)的敏感性、特異性、漏診率、誤診率、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值陽性似然比、陰性似然比見表3。若采用平行試驗(yàn)聯(lián)合檢測(cè)法，可以提高檢測(cè)的敏感性（94.4%）和陰性預(yù)測(cè)值（84.2%），但特異性（32.0%）和陽性預(yù)測(cè)值（60.0%）下降；若采用系列試驗(yàn)聯(lián)合檢測(cè)法，則降低了敏感性（37.0%）和陰性預(yù)測(cè)值58.0%），提高了特異性（94.0%）和陽性預(yù)測(cè)值（86.9%）。

圖2 基于Logistic模型聯(lián)合檢測(cè)的ROC曲線Figure 2 ROC curve of combined detection based on Logistic regression model

表3 CA19-9、CA125及其聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)胰頭癌可切除性的靈敏度及特異性Table 3 Sensitivity and speci ficity of CA19-9 and CA125 and their combination for predicting resectability of pancreatic head cancer

3 討 論

根治性胰十二指腸切除術(shù)是目前治療胰頭癌及其他壺腹部腫瘤的最有效的手術(shù)方式[7]，而胰頭癌的預(yù)后往往較差，可接受手術(shù)切除者僅占15%～20%[8]，而有機(jī)會(huì)根治性切除的病例盡量不要錯(cuò)失手術(shù)的機(jī)會(huì)，因此術(shù)前可切除性評(píng)估尤為重要，對(duì)每個(gè)患者都應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)準(zhǔn)確的術(shù)前評(píng)估，可減少不必要的“剖腹探查”。目前在胰頭癌的可切除性判斷中，仍首選無創(chuàng)影像學(xué)檢查，但即使是對(duì)可切除性判斷最有效的增強(qiáng) CT 準(zhǔn)確率也只有60%～70%左右[9-10]。目前已有研究[11-14]發(fā)現(xiàn)腫瘤標(biāo)記物不僅對(duì)惡性腫瘤診斷有較好的參考價(jià)值，而且與腫瘤的進(jìn)展、侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，在評(píng)價(jià)腫瘤可切除性方面具有重要意義。本研究選取了5種與胰頭癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)記物，探討其在胰頭癌可切除性評(píng)估的臨床價(jià)值。

本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清CA50和CEA水平與胰頭癌可切除性無明顯關(guān)系。CA19-9、CA242和CA125水平與胰頭癌可切除性均具有顯著性關(guān)系。進(jìn)一步采用ROC曲線分析顯示術(shù)前血清CA242水平檢測(cè)對(duì)胰頭癌可切除性診斷不具有判別能力，而血清CA19-9和CA125對(duì)胰頭癌可切除性判斷的最佳臨界點(diǎn)分別為236.13 kU/L、16.44 kU/L。在此界值下，單獨(dú)檢測(cè)血清 CA19-9和 CA125曲線下面積均在0.65左右，這表明CA19-9和CA125對(duì)胰頭癌的可切除性判斷有一定準(zhǔn)確性。單獨(dú)檢測(cè)CA19-9對(duì)判斷胰頭癌可切除性敏感性優(yōu)于單獨(dú)檢測(cè)CA125，但誤診率高達(dá)52%，而單獨(dú)檢測(cè)CA125誤診率低，但敏感性不高，因此兩者均不是診斷胰頭癌可切除性的理想指標(biāo)。為此將CA19-9、CA125納入Logistic回歸模型，按回歸系數(shù)加權(quán)建立新的預(yù)測(cè)指標(biāo)，然而基于Logistic回歸模型的新預(yù)測(cè)指標(biāo)并不能明顯提高診斷效率，3項(xiàng)診斷試驗(yàn)的診斷效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。CA19-9是一種高分子糖蛋白，目前認(rèn)為血清 CA19-9水平升高與胰腺癌腫瘤負(fù)荷密切相關(guān)[15]，在胰腺癌的診斷和預(yù)后方面價(jià)值較高，但其表達(dá)依賴于Lewis血型抗原的表達(dá)，易受黃疸、炎癥等因素的影響[16]，因此這可能導(dǎo)致診斷過程的假陽性和假陰性，從而降低了CA19-9的診斷效率。CA125是一種廣譜的腫瘤標(biāo)記物，是上皮性卵巢癌最敏感的標(biāo)記物[17]，近年來有研究[18-19]表明血清CA125升高可能與胰腺癌腫瘤轉(zhuǎn)移負(fù)荷密切相關(guān)，在胰腺癌的可切除性判斷中可能具有較高價(jià)值。本研究表明血清CA125水平對(duì)胰頭癌可切除性判斷的最佳臨界點(diǎn)為16.44 kU/L，盡管目前血清CA125診斷卵巢癌最常用的截?cái)嘀禐?5.0 kU/L，但研究[20-22]表明低于水平的CA125對(duì)胰腺癌的診斷和預(yù)后具有重要價(jià)值，這與本研究結(jié)果是相符的。另外本研究結(jié)果顯示:平行試驗(yàn)聯(lián)合檢測(cè)法提高了檢測(cè)的敏感性、陰性預(yù)測(cè)值，可明顯減少漏診率，而特異性和陽性預(yù)測(cè)值下降。系列試驗(yàn)聯(lián)合檢測(cè)法提高了檢測(cè)的特異性、陽性預(yù)測(cè)值，而敏感性和陰性預(yù)測(cè)值下降。因此聯(lián)合檢測(cè)可以很好的綜合CA19-9和CA125單獨(dú)檢測(cè)的敏感性和特異性，在整體效果上聯(lián)合檢測(cè)法優(yōu)于單項(xiàng)檢測(cè)[23]。

然而，盡管檢測(cè)CA19-9和CA125水平能一定程度上術(shù)前預(yù)測(cè)胰頭癌可切除性，提供了除影像學(xué)以外的另一種較廉價(jià)、快捷的診斷措施，但單獨(dú)診斷效率明顯偏低，因此術(shù)前判斷胰頭癌能否完整切除，需結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、術(shù)前影像學(xué)資料如增強(qiáng)CT等進(jìn)行綜合分析后進(jìn)一步判定，目前認(rèn)為腫瘤標(biāo)記物僅作為輔助指標(biāo)判斷胰頭癌的可切除性，特別是在對(duì)于臨界可切除胰腺癌的評(píng)估可能具有重要參考價(jià)值[24-25]。另外，本研究為回顧性分析，且納入樣本量較少等混雜因素可能影響研究結(jié)果，因此腫瘤標(biāo)記物對(duì)胰頭癌的可切除性的評(píng)估價(jià)值需要大樣本、多中心的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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