中醫(yī)藥治療脊髓型頸椎病的機(jī)理研究概況

睦順姬 葉秀蘭 姚 敏 施 杞 崔學(xué)軍 胡志俊 唐占英 王 晶 方婭貝

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海，200032； 2 上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海，201203；3 上海市閘北區(qū)彭浦新村街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海，200072)

中醫(yī)藥治療脊髓型頸椎病的機(jī)理研究概況

睦順姬1，2葉秀蘭1姚 敏1施 杞1崔學(xué)軍1胡志俊1唐占英1王 晶1方婭貝3

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海，200032； 2 上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海，201203；3 上海市閘北區(qū)彭浦新村街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海，200072)

文章總結(jié)近10年的脊髓型頸椎病的中醫(yī)藥治療研究文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)中藥可以促進(jìn)血液循環(huán)、消除炎性反應(yīng)、清除自由基、減少內(nèi)皮素(Endo Thelin，ET)、減少神經(jīng)細(xì)胞壞死與凋亡、提高神經(jīng)營養(yǎng)因子含量，從而在脊髓型頸椎病的保守治療及頸椎病的術(shù)后康復(fù)過程中發(fā)揮獨(dú)特的優(yōu)勢。

脊髓型頸椎??；中醫(yī)藥治療；機(jī)理

脊髓型頸椎病(Cervical Spondylotic Myelopathy，CSM)是由于頸椎骨質(zhì)增生、韌帶鈣化，頸椎間盤萎縮退化等改變，刺激壓迫脊髓、血管而產(chǎn)生相關(guān)的脊髓功能障礙性疾病。隨著社會(huì)的發(fā)展伏案工作的時(shí)間越來越長，加上不科學(xué)的生活習(xí)慣，均促使頸椎病近年來的發(fā)病率較以往明顯升高，而且發(fā)病的人群越來越趨向于年輕化[1]。該病在頸椎病中占10%～15%，癥狀重，致殘率高。痙攣步態(tài)是最早癥狀之一，其次是上肢麻木和手的精細(xì)動(dòng)作失去控制、頸部疼痛，以及在肩部或肩胛下區(qū)疼痛嚴(yán)重者可引起四肢癱瘓和大小便失禁[2-3]。脊髓型頸椎病的治療，以往國內(nèi)外一般推薦確診即手術(shù)，外科的手術(shù)治療主要針對脊髓的減壓和頸椎生理結(jié)構(gòu)的改變，但手術(shù)治療有嚴(yán)格的適應(yīng)證，同時(shí)也帶來各種并發(fā)癥，因此對于初期和術(shù)后恢復(fù)的患者而言，中醫(yī)藥保守治療有極大的優(yōu)勢，且療效可靠，茲將10年來中醫(yī)治療脊髓型頸椎病的機(jī)理綜述如下。

1 中醫(yī)藥治療機(jī)理

深化CSM的機(jī)理研究有助于臨床的診斷與治療?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為造成脊髓功能障礙的原因主要有其獨(dú)特的病理生理學(xué)特征：靜態(tài)和動(dòng)態(tài)因素、缺血[4]。脊髓慢性損傷的機(jī)理有炎性反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞損傷和血脊髓屏障的破壞及細(xì)胞凋亡等[5]。脊髓型頸椎病是中醫(yī)學(xué)的“項(xiàng)強(qiáng)”“痹癥”“血痹”“骨痹”“痿證”等范疇。對本病的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)早有記載，如《素問·骨空論》：“督脈為病，脊強(qiáng)反折”，《素問·逆調(diào)論》：“腎不生則髓不能滿”，《靈樞·五癃津液別》曰：“五谷之精液，和合而為膏者，內(nèi)滲入骨空，補(bǔ)益腦髓”。因此認(rèn)為與督脈、先天之腎經(jīng)、后天之脾為氣血密切相關(guān)[6]。施杞教授在繼承石氏傷科學(xué)術(shù)精髓的基礎(chǔ)上，總結(jié)自己多年臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為脊髓型頸椎病是由于六淫外邪入侵，慢性勞損，臟腑功能失調(diào)，導(dǎo)致氣血失和，痰瘀互結(jié)，經(jīng)脈不暢發(fā)病。根據(jù)其病因病機(jī)，中醫(yī)多從以下幾方面發(fā)揮其優(yōu)勢：

1.1 促進(jìn)血液循環(huán) 缺血是CSM主要發(fā)病機(jī)制。Brain等[7]通過動(dòng)物研究第一次報(bào)道。脊髓前動(dòng)脈供應(yīng)脊髓65%～70%的血液。由于慢性脊髓壓破可能降低脊髓前動(dòng)脈的血流量，并改變脊髓宏觀和微血管結(jié)構(gòu)。誘發(fā)細(xì)胞凋亡反應(yīng)，使少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞死亡。此外，靜脈血流障礙可能導(dǎo)致顯著靜脈瘀血，促進(jìn)脊髓缺血。C5至C7區(qū)域最易發(fā)生缺血[8]。正常情況下血管內(nèi)皮細(xì)胞不表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子(:Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)，而缺血缺氧環(huán)境中VEGF成陽性表達(dá)。陳鋒等[9]發(fā)現(xiàn)用益氣化瘀利水方(由川芎、黃芪、防己等組成)能增加脊髓受壓兔子脊髓血管面積，上調(diào)受壓脊髓VEGF表達(dá)，說明中藥的利水消腫可減輕脊髓內(nèi)壓、改善血液供應(yīng)的作用。本研究還發(fā)現(xiàn)對于輕度壓迫的實(shí)驗(yàn)兔用藥效果更明顯。葛鴻慶等人[10]通過觀察動(dòng)物模型脊髓損傷部位VEGF及mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血方(熟地黃、熟附子、丹參、巴戟天、仙茅)可以有效地促進(jìn)此類表達(dá)，加快局部新生血管的生成，并促進(jìn)再生和保護(hù)其受損神經(jīng)組織。閆素敏等[11]通過建立慢性脊髓壓迫性動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)用活血方(丹參15 g、當(dāng)歸12 g、川芎15 g、黃芪30 g)具有抗纖維化作用，中藥活血軟堅(jiān)方(在活血方中加軟堅(jiān)化痰藥防己15 g、半夏12 g、白芥子12 g、莪術(shù)15 g)能夠使前列環(huán)素(Prostacydin I2,PGI2)分泌增多，血漿血栓烷B2(Thromboxane B2，TXB2)生成相對減少，抑制微血管的血栓形成、血管緊張攣縮，從而達(dá)到舒張血管等調(diào)節(jié)血管、保護(hù)血管形態(tài)等作用。DAB顯色發(fā)現(xiàn)微血管密度與數(shù)量均有一定改善作用；根據(jù)VEGF染色的程度也證實(shí)中藥促進(jìn)VEGF表達(dá)，促進(jìn)血管修復(fù)，血管再生方面有一定作用。

1.2 消除炎性反應(yīng) CSM炎性反應(yīng)過程相當(dāng)獨(dú)特因?yàn)樗梢苑殖?個(gè)不同的部分組成：1)脊髓機(jī)械壓迫直接導(dǎo)致的炎性反應(yīng)。2)慢性脊髓缺血誘發(fā)的持續(xù)炎性反應(yīng)[12]。脊髓受壓部位的小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和巨噬細(xì)胞的聚集受慢性脊髓受壓的影響[13]。近年來動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)由于疾病的遏制和受壓部位的恢復(fù)，剔除CX3CR1的大鼠中單核細(xì)胞演變的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞聚集減少，而脊髓型大鼠中高表達(dá)[14]。周軍等[15]用葛根湯做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)葛根湯可下調(diào)退變頸椎間盤組織中前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)的含量，抑制COX活性，使炎性反應(yīng)遞質(zhì)大量減少，從而改善其癥狀。林石明等[16]用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，頸痛寧對變性髓核的炎性反應(yīng)遞質(zhì)PGE2，6-酮-前列腺素F1α,及組胺(Histamine，HE)水平的產(chǎn)生有明顯抑制作用。劉新宇等[17]實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用不同劑量參黃頸康片能明顯降低大鼠肉芽腫模型組血清中炎性反應(yīng)遞質(zhì)白介素-β、腫瘤壞死因子-α。提示參黃頸康片通過減少炎性反應(yīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生發(fā)揮其脊髓損傷的防治作用。

1.3 清除自由基 脊髓損傷后氧自由基的雪崩樣增加可引起脊髓繼發(fā)性損傷。氧自由基易與富含不飽和脂肪酸的脊髓組織脂質(zhì)過氧化及共價(jià)結(jié)合，引起膜的通透性異常，膜的容量、ATP生成等障礙。氧自由基的化學(xué)性質(zhì)十分活躍不易測定，實(shí)驗(yàn)一般用其降解產(chǎn)物超氧化物歧化酶(Super Oxide Dismutase，SOD)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)的含量判定氧自由基的活性。脂質(zhì)過氧化物(Lipid peroxide,LPO)數(shù)量可:反映自由基對細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的氧化程度。張向陽等[18]觀察中醫(yī)按摩、牽引和中藥治療前后血清中的LPO和SOD的變化發(fā)現(xiàn)，治療后血清中LPO顯著下降，而SOD活力明顯提高。說明這些中醫(yī)治療可以很好地改善其缺血，清楚自由基的作用。都興林等[19]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，丹參舒頸丸可以降低血和脊髓內(nèi)MDA含量，增加SOD活性，認(rèn)為此藥的益氣活血化瘀作用可以提高免疫力，改善脊髓的供血供氧，減輕組織損傷程度，減少自由基的生成。同時(shí)此藥物的活血作用可以使血流速度加快，促使氧自由基的排泄。施立奇等[20]發(fā)現(xiàn)丹參酮注射液可以提高兔上神經(jīng)損傷后SOD活性，降低MDA含量，抑制繼發(fā)性損傷時(shí)過氧化反應(yīng)。通過光鏡和電鏡觀丹參酮注射液減輕脊髓損傷時(shí)過氧化物對神經(jīng)髓鞘、軸突結(jié)構(gòu)的破壞及細(xì)胞水中的程度，聯(lián)合應(yīng)用激素具有協(xié)同保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞作用。

1.4 減少ET ET是目前發(fā)現(xiàn)的人體內(nèi)最強(qiáng)的血管收縮物質(zhì)，是CSM的致病因子。脊髓損傷后ET和其特異性受體大量增加，產(chǎn)生強(qiáng)烈血管收縮，導(dǎo)致脊髓局部血管痙攣，減少供血；神經(jīng)組織缺血缺氧刺激內(nèi)皮素及其受體的合成，這種效應(yīng)加重了血管收縮，形成惡性循環(huán)[21]。王羽豐等[22]研究表明，用補(bǔ)腎活血方(熟附子10 g，仙茅15 g，巴戟天15 g，丹參15 g)組的脊髓型頸椎病模型兔子4周及8周后，ET值明顯低于對照組。有效改善脊髓血液循環(huán)，減輕脊髓病變。黃有榮等[23]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)芍藥木瓜湯(川芎10 g、白芍30 g、木瓜15 g、白芷10 g、姜黃15 g、當(dāng)歸10 g，丹參15 g、甘草5 g)可以降低慢性脊髓受壓實(shí)驗(yàn)兔的血管內(nèi)皮素值，發(fā)現(xiàn)脊髓損傷越重ET值越高，ET值可反映脊髓的CSM的病變程度。中藥組細(xì)胞內(nèi)尼氏體稍有增加，神經(jīng)細(xì)胞部分突起恢復(fù)，部分細(xì)胞核膜可見，白質(zhì)髓鞘疏松區(qū)域減少，故認(rèn)為中藥對受壓脊髓的功能恢復(fù)是有促進(jìn)作用的。

1.5 減少神經(jīng)細(xì)胞壞死與凋亡 CSM神經(jīng)細(xì)胞凋亡首先是由慢性缺血缺氧引起的的。多發(fā)生在CSM后期。神經(jīng)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡在人類的CSM定義為主動(dòng)細(xì)胞死亡介導(dǎo)損傷，引起嚴(yán)重的不可逆的功能障礙[24]。徐遠(yuǎn)坤等[25]通過分子學(xué)角度研究分析中藥“健身丹”防治機(jī)理，發(fā)現(xiàn)此藥能提高大鼠受壓節(jié)段脊髓抗神經(jīng)細(xì)胞抗凋亡基Bc-l2mRNA的表達(dá),保護(hù)受壓神經(jīng)組織，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡。施立奇等[20]研究發(fā)現(xiàn)丹參酮注射液可以減少兔上神經(jīng)損傷后神經(jīng)細(xì)胞的凋亡數(shù)量，RT-PCR和Westernblot檢測結(jié)果表明提高Bcl-2mRNA/BaxmRNA比值，抑制了Caspase-3過量表達(dá)，從而減輕氧自由基損傷所介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用。

1.6 提高神經(jīng)營養(yǎng)因子(Nerve Growth Factor，NGF)含量 NGF是神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞分泌的神經(jīng)營養(yǎng)素。可以抑制脊髓損傷后神經(jīng)元凋亡，修復(fù)損傷神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)再生及分化主要包括NGF。脊髓慢性損害后其含量明顯降低[26-27]。姬軍風(fēng)[28]等通過觀察中藥對實(shí)驗(yàn)性脊髓損傷大鼠影響，發(fā)現(xiàn)醒髓湯能明顯提高TARLOV評分分值和受損脊髓組織細(xì)胞中NGF的含量和表達(dá)時(shí)間，有效的修復(fù)脊髓損傷。周赟等[29]發(fā)現(xiàn)川芎嗪對脊髓急性損傷大鼠EGB有促進(jìn)作用，使脊髓橫斷損傷后神經(jīng)元數(shù)量增加，神經(jīng)營養(yǎng)因子NGF、BNDF表達(dá)增加。

2 分析與展望

脊髓型頸椎病治療現(xiàn)有2種不同的聲音，一種觀點(diǎn)認(rèn)為起病后如果不及時(shí)治療，雖經(jīng)歷緩解期，但最終也會(huì)出現(xiàn)惡化。所以確診及手術(shù)這是現(xiàn)代大多數(shù)西醫(yī)所認(rèn)可的觀點(diǎn)。另一種觀點(diǎn)則認(rèn)為CSM的神經(jīng)功能障礙是一個(gè)長期處于靜止?fàn)顟B(tài)或逐漸自行改善的過程。認(rèn)為先保守、無效后再手術(shù)。對于早期癥狀輕的、術(shù)后恢復(fù)的、不愿意或者由于身體條件不適合手術(shù)的這些患者而言，中醫(yī)藥保守治療有極大的優(yōu)勢，能夠一定程度地防治其發(fā)展，且療效可靠。CSM發(fā)病過程是隱匿的，研究中發(fā)現(xiàn)很多患者癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)不一致，掌握脊髓型頸椎病的發(fā)病機(jī)制十分重要，可為診斷和治療提供重要依據(jù)。我們中醫(yī)藥將來研究不局限在驗(yàn)證方藥的固有模式，通過確切療效結(jié)合實(shí)驗(yàn)研究說明其用藥機(jī)理，指導(dǎo)臨床用藥。下一步開展大樣本長期隨訪隨機(jī)對照試驗(yàn)將使得中醫(yī)治療更加有科學(xué)性和說服力。

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(2016-03-04收稿 責(zé)任編輯：白樺)

Mechanism Study on Cervical Spondylotic Myelopathy Treated with TCM

Mu Shunji1,2, Ye Xiulan1, Yao Min1, Shi Qi1, Cui Xuejun1,Hu Zhijun1,Tang Zhanying1,Wang Jing1,Fang Yabei1,3

(1LonghuaHospital,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200032,China;2ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200032,China; 3PengpuVillageStreetCommunityHealthServiceCenter,Shanghai200072,China)

This paper is to review the literature on Chinese herbal medicine treating cervical spondylotic myelopathy in recent 10 years. It is found that Chinese herbal medicine has superior advantages in conservative treatment and postoperative rehabilitation, as it may promote blood circulation, eliminate inflammation, clear away radical, improve neurotrophic factor content, inhibite the release of ET, reduce neurons necrosis and prevent neurons apoptosis.

Cervical spondylotic myelopathy; Chinese medicine treatment; Mechanism

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(編號(hào)：81373666；81574041)；中醫(yī)藥行業(yè)科研專項(xiàng)(編號(hào)：201407001-2)；上海市衛(wèi)生局中醫(yī)藥科研基金項(xiàng)目(編號(hào)：2012L032A)上海市科委中醫(yī)重點(diǎn)項(xiàng)目(編號(hào)：14401970400)

睦順姬(1981.4—)女，碩士研究生在讀，住院醫(yī)師，研究方向：脊柱退行性變研究，E-mail:mushunji@hotmail.com

葉秀蘭(1965.4—)女，研究生，主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師，上海龍華醫(yī)院康復(fù)科主任醫(yī)師，上海市名中醫(yī)施杞工作室主要成員，第四批全國老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承人，研究方向：脊柱退行性病的研究，Tel:(021)64385700-8073，E-mail:yexiulan888@sina.com

R274.9；R242

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.01.054