胃癌相關(guān)MicroRNA的研究進(jìn)展

趙華洲, 陳 凜

(1. 解放軍第301醫(yī)院 普通外科, 北京, 100853; 2. 解放軍第309醫(yī)院 普通外科, 北京, 100091)

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綜 述

胃癌相關(guān)MicroRNA的研究進(jìn)展

趙華洲1, 2, 陳 凜1

(1. 解放軍第301醫(yī)院 普通外科, 北京, 100853; 2. 解放軍第309醫(yī)院 普通外科, 北京, 100091)

微小RNA; 胃癌; 腫瘤標(biāo)記物

胃癌是世界上最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，中國(guó)每年新發(fā)病例約 38萬(wàn)，死亡人數(shù)16萬(wàn)，死亡率居所有惡性腫瘤第2位[1-2]。外科手術(shù)配合術(shù)前及術(shù)后的輔助放化療等綜合治療措施仍是胃癌的主要治療方法。從基因?qū)用鎭?lái)講，胃癌與其他惡性腫瘤類似，都存在基因異常表達(dá)，這種異常表達(dá)包括編碼及非編碼基因的結(jié)構(gòu)和表達(dá)的異常。MicroRNA(miRNA)是一類內(nèi)源性的非編碼RNA, 廣泛存在于真核生物的細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)化高度保守，是生物體生長(zhǎng)發(fā)育的主要調(diào)節(jié)因子，通過(guò)對(duì)DNA進(jìn)行直接或間接的調(diào)控，進(jìn)而影響細(xì)胞的增殖、分化、凋亡和遷移等多種生物學(xué)進(jìn)程，參與多種惡性腫瘤如消化道腫瘤、婦科腫瘤等的發(fā)生、轉(zhuǎn)移及耐藥等過(guò)程[3]。國(guó)內(nèi)外研究[4-5]發(fā)現(xiàn), miRNA幾乎參與了胃癌發(fā)生、發(fā)展全部過(guò)程?，F(xiàn)將miRNA在胃癌的發(fā)病、診斷和治療過(guò)程中的相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 miRNA的生物學(xué)特性

生物體內(nèi)的RNA包括編碼RNA和非編碼RNA，廣泛參與基因的表達(dá)調(diào)控，而miRNA是一類具有重要功能非編碼RNA。miRNA通常長(zhǎng)度為17～22個(gè)核苷酸，是高度保守的非編碼的小分子單鏈RNA。miRNA廣泛存在于生物體內(nèi)，主要通過(guò)與其靶mRNA上的miRNA依賴性基因沉默復(fù)合物miRISC(miRISC)相結(jié)合配對(duì)，形成復(fù)合物，識(shí)別并結(jié)合靶基因，在轉(zhuǎn)錄后水平影響生物體基因和或蛋白的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，一個(gè)miRNA可調(diào)控多個(gè)相關(guān)基因的表達(dá)，同時(shí)多種miRNA也可以通過(guò)組合、分工配合的方式來(lái)調(diào)控某個(gè)特定基因的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄。這些被調(diào)控的基因和蛋白在機(jī)體的生命活動(dòng)中均具備重要的生物學(xué)功能。通過(guò)這種方式, miRNA參與動(dòng)植物的組織器官發(fā)育、細(xì)胞增殖、分化和凋亡、脂肪代謝、激素的分泌等各種生命活動(dòng)，包括多種惡性腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移過(guò)程。1993年, Lee等通過(guò)定點(diǎn)突變技術(shù)發(fā)現(xiàn)線蟲(chóng)中Lin-4僅編碼一種小分子RNA, 而不是蛋白質(zhì)，這是人類首次確定發(fā)現(xiàn)miRNA, 隨后相關(guān)的miRNA的研究廣泛開(kāi)展。miRNA在特定的組織和特定的階段表達(dá)，受到細(xì)胞類型和分化階段的嚴(yán)格調(diào)控，其表達(dá)的組織特異性和時(shí)序性決定了在細(xì)胞生長(zhǎng)和發(fā)育過(guò)程中多種重要調(diào)節(jié)作用。目前，科學(xué)家共發(fā)現(xiàn)約700余種miRNAs, 它們調(diào)節(jié)著人體的絕大部分編碼蛋白基因和部分非編碼基因，參與生命活動(dòng)。近年來(lái)，研究[6]發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)腫瘤都存在miRNA表達(dá)失調(diào)，這些異常表達(dá)的miRNA可參與腫瘤的發(fā)生、增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等, miRNA已被確定作為癌基因、腫瘤抑制基因和細(xì)胞信號(hào)通路中的重要調(diào)節(jié)因子。

2 miRNA與胃癌的診斷

目前，國(guó)內(nèi)、國(guó)際上大部分欠發(fā)達(dá)地區(qū)的患者在發(fā)現(xiàn)胃癌時(shí)候已經(jīng)處于中晚期，延誤了治療時(shí)機(jī)，胃癌的早發(fā)現(xiàn)對(duì)于提高患者預(yù)后有重要意義。目前，臨床上常用的癌標(biāo)如CEA、CA-724或CA-199在胃癌患者中的檢出率均低于30%, 特別是在Ⅰ期胃癌患者中的陽(yáng)性率僅為10%左右[7]。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的早期階段即有核酸釋放入血，這些游離核酸被認(rèn)為攜帶了腫瘤組織遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)的異常改變。miRNA可通過(guò)分泌外來(lái)體粒子從癌細(xì)胞釋放到血液，可阻止其自身在體外循環(huán)中被核糖核酸酶降解，所以其在外周血中的表達(dá)穩(wěn)定性要優(yōu)于mRNA，且其在生物體內(nèi)的血液中的表達(dá)具有較高的腫瘤相關(guān)性及組織特異性，因此血液內(nèi)miRNA測(cè)定有望成為一種理想的腫瘤檢測(cè)手段[8]。目前外周血miRNA在胃癌中的診斷已經(jīng)有不少的研究成果[9-10]。通過(guò)大樣本的研究分析, 2013年Lic等研究發(fā)現(xiàn)miR-199a-3p診斷早期胃癌的準(zhǔn)確性可達(dá)75%, 敏感性可達(dá)76%, 特異性可達(dá)74%, 是較為理想的腫瘤標(biāo)志物之一[11]。Liu等[12]發(fā)現(xiàn)miR-223、miR-21和miR-218在內(nèi)的3種RNA有望成為胃癌的生物標(biāo)記物，同時(shí)該研究者還通過(guò)高通量的基因篩選發(fā)現(xiàn)miR-378也是早期胃癌診斷的分子標(biāo)記物之一。Kim等[13]對(duì)90例胃癌患者和34例健康自愿者的胃活檢標(biāo)本進(jìn)行研究，證實(shí)miR-1和miR-34與胃癌細(xì)胞耐藥性有緊密聯(lián)系，可以用來(lái)評(píng)價(jià)胃癌患者的耐藥性和化療敏感性。2008年, Chan等采用RT-PCR測(cè)定37例胃癌病人腫瘤組織中miR-21的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)miR-21在92%的胃癌樣本中過(guò)表達(dá)，提示miR-21可作為胃癌診斷的一個(gè)分子標(biāo)志物，但跟這37例胃癌患者的預(yù)后沒(méi)有線性關(guān)系[14]。

李濤等[15]通過(guò)對(duì)104例的進(jìn)展期胃癌化療效果進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，化療敏感組患者的血清和腫瘤組織學(xué)中miRNA-21的表達(dá)要顯著低于非敏感組患者，提示miRNA-21可以作為評(píng)估胃癌患者化療療效的分子標(biāo)記物。Vivian等[16]通過(guò)對(duì)123例胃癌患者和111例健康患者的血清進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)6個(gè)mir-RNA(miR-18a, miR-140-5p, miR-199a-3p, miR-627，miR-629 and miR-652)高度表達(dá)，而其中3個(gè)(miR-627, miR-629 and miR-652)的mir-RNAS的特異性較高，可達(dá)到85.5%。Jae等[17]研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者組織內(nèi)miR-196b和HOXA10的過(guò)表達(dá)可能提示患者有一個(gè)相對(duì)較差的預(yù)后。孫秀清等[18]通過(guò)對(duì)100例患者(46例胃癌, 28例胃癌前病變者, 26例正常組)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn), miRNA23-b陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為76.7%, 陰性預(yù)測(cè)值為77.2%, 診斷效率高，特異性強(qiáng)，有望作為胃癌早期篩查的分子標(biāo)志物之一。王利平等[19]通過(guò)對(duì)40例胃癌患者和40例正?；颊哐逯衜iR-100的表達(dá)水平進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)胃癌組織中miR-100的含量要顯著高健康對(duì)照者，提示miR-100對(duì)胃癌診斷具有良好的特異度和敏感度，但血清中miR-100 的表達(dá)與性別、年齡、腫瘤直徑大小、浸潤(rùn)深度、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量、TNM分期等并無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。

3 miRNA與胃癌的治療

作為消化系統(tǒng)腫瘤中發(fā)病率和惡性程度均位居前列的惡性腫瘤，胃癌的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)受遺傳、環(huán)境、飲食、生活習(xí)慣等多因素影響的復(fù)雜過(guò)程，受到多種基因的調(diào)控，涉及多個(gè)基因的表達(dá)或者失活[20-23]。國(guó)內(nèi)外的研究表明，胃癌的發(fā)展和發(fā)展與多種miRNA的異常表達(dá)相關(guān)。miRNA通過(guò)調(diào)控細(xì)胞分化和凋亡來(lái)影響惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展, miRNA作為生物學(xué)治療靶標(biāo)已經(jīng)取得部分實(shí)驗(yàn)性進(jìn)展，但臨床的相關(guān)治療并未開(kāi)展。2006年, Li等在SGC7901胃癌細(xì)胞株模型中發(fā)現(xiàn)mPCMV-PRL3 miRNA通過(guò)調(diào)控靶基因PRL3影響SGC7901胃癌細(xì)胞中的相關(guān)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而減少其侵襲和遷移。裸鼠的在體實(shí)驗(yàn)[24]表明，減少其mPCMV-PRL3 miRNA的表達(dá)，可抑制裸鼠體內(nèi)胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。X Zhao等[25]通過(guò)在體的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào) miR-27a表達(dá)能提高胃癌細(xì)胞對(duì)化療藥(多柔比星類藥物)的敏感性，提高胃癌細(xì)胞株的化療效果, miR-27a表達(dá)下調(diào)同樣能使胃癌特異性基因p-21表達(dá)增加，進(jìn)而影響胃癌細(xì)胞株的增殖。2008年, Motoyama等[26]通過(guò)對(duì)110例胃癌患者胃癌組織和癌旁組織的研究發(fā)現(xiàn), miR-let 27a與胃癌組織中HMG-A2的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(P<0.05), 提示mir-let27a可以作為一個(gè)胃癌的治療靶點(diǎn)，通過(guò)調(diào)控mir-let27a的表達(dá)可抑制胃癌細(xì)胞的增殖。2007年, Zhang等[27]通過(guò)RT-RCP測(cè)定32例人胃癌組織標(biāo)本中Let-7a miRNA進(jìn)行定量分析，發(fā)現(xiàn)Let-7a miRNA的表達(dá)水平在胃癌組織顯著低于正常組織(P<0.05), 提示Let-7a miRNA可能參與了胃癌的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程。Petrocca等[28]發(fā)現(xiàn), miR-106b and miR-93可調(diào)控E2F1的基因表達(dá), E2F1可激活miR-106b-25的表達(dá)，進(jìn)而直接影響TGF-β信號(hào)通路[CDKN1A(p21 Waf1/Cip1)和BCL2L11(Bim)], 使其由抑癌因子向促癌因子轉(zhuǎn)化，進(jìn)而調(diào)控胃癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，故抑制miR-106b-25的表達(dá)可抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。2011年, Tseng等[29]通過(guò)細(xì)胞株的胃癌模型證實(shí), miR-148a具備調(diào)控胃癌細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移的能力, miR-148a的高表達(dá)能顯著降低胃癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。En-Dong Zhu等[30]通過(guò)對(duì)胃癌細(xì)胞組織和癌細(xì)胞株進(jìn)行相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，下調(diào)miR-30b能夠通過(guò)Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制因子抑制胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和促進(jìn)胃癌細(xì)胞的凋亡。Ji-Young Shin 等[31]研究發(fā)現(xiàn), mir-135-b與胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，通過(guò)體外胃癌細(xì)胞株的研究中發(fā)現(xiàn)外源性補(bǔ)充mir-135-b能夠抑制胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。閻文婷等[32]通過(guò)在胃癌細(xì)胞系HGC-27和MGC-803中過(guò)表達(dá)miR-125a, 發(fā)現(xiàn)胃癌細(xì)胞增殖顯著增加，同時(shí)胃癌細(xì)胞的凋亡也受到明顯抑制，提示miR-125a可作為潛在靶點(diǎn)應(yīng)用于胃癌診斷和治療。韋尉元等[33]通過(guò)胃癌的細(xì)胞株模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)miR-1284可能通過(guò)調(diào)控靶基因JAG1而發(fā)揮抑制胃癌發(fā)生發(fā)展的作用。王顯艷等[34]通過(guò)對(duì)胃癌的病理標(biāo)本和胃癌細(xì)胞株的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí), miR-140在胃癌組織中低表達(dá)，可作為抑癌因子調(diào)控胃癌細(xì)胞的活力，細(xì)胞周期變化，凋亡及侵襲能力。

目前關(guān)于胃癌與miRNA的治療相關(guān)研究均集中于基礎(chǔ)研究階段，由于部分miRNA能夠影響胃癌細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移和逃逸，而某些miRNA能夠影響胃癌細(xì)胞的化療敏感性和耐藥性。在未來(lái)，能否通過(guò)調(diào)控mi RNA的表達(dá)來(lái)對(duì)胃癌進(jìn)行靶向治療或提高胃癌細(xì)胞的化療敏感性，既是一個(gè)擺在科研工作者面前的機(jī)遇，也是一個(gè)挑戰(zhàn)[35-38]。

4 結(jié) 語(yǔ)

miRNA是目前腫瘤研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，鑒于miRNA可通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞增殖、凋亡、侵襲和轉(zhuǎn)移能力的改變而參與胃癌的發(fā)生發(fā)展，其表達(dá)水平變化的聯(lián)合檢測(cè)有望成為胃癌早期診斷、預(yù)后評(píng)估的重要標(biāo)記分子。同時(shí)某些特定的基因治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，為臨床治療胃癌提供新的藥物治療靶點(diǎn)和新藥研發(fā)的契機(jī)[39-40]。

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2017-01-20

國(guó)家自然科學(xué)基金(81672319); 國(guó)家自然科學(xué)基金(81602507)

陳凜

R 735.2

A

1672-2353(2017)13-232-03

10.7619/jcmp.201713085