龍葵堿抗腫瘤作用及機(jī)制

閆 霞 鄭佳露 胡 兵

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，中醫(yī)腫瘤研究所，上海，200032； 2 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤五科，上海，200032)

綜述

龍葵堿抗腫瘤作用及機(jī)制

閆 霞1鄭佳露2胡 兵1

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，中醫(yī)腫瘤研究所，上海，200032； 2 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤五科，上海，200032)

龍葵堿是龍葵的主要成分，主要包括澳洲邊茄堿、澳洲茄堿及龍葵堿等；研究表明龍葵堿在肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、大腸癌、宮頸癌、前列腺癌、黑色素瘤、腦膠質(zhì)瘤、骨髓瘤、白血病等腫瘤中具有廣泛的抗癌作用；可以抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞自噬、增強(qiáng)放化療作用、抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和抑制血管生成；這些研究為龍葵堿的合理應(yīng)用及開發(fā)提供了新的基礎(chǔ)。

龍葵堿；中藥藥理學(xué)；抗腫瘤作用；機(jī)制

龍葵是SolanumnigrumL.的全草入藥，性寒，味苦、微甘，有小毒，具有清熱解毒、利水消腫等功效，在臨床中常作為抗腫瘤中藥使用。龍葵堿是龍葵的主要成分，包括澳洲邊茄堿(Solamargine)、澳洲茄堿(Solasonine)及龍葵堿(Solanine)等，具有廣泛的抗腫瘤作用[1]。本文總結(jié)了近年龍葵堿的抗腫瘤作用研究，為龍葵堿的合理應(yīng)用與開發(fā)提供線索與基礎(chǔ)。

1抑制細(xì)胞增殖

腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)失控增殖，抑制增殖是藥物治療腫瘤的重要作用及機(jī)制。Chen等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿可以下調(diào)Akt表達(dá)，促EP4磷酸化；通過PI3-K/Akt的滅活和抑制SP1和NF-κB亞基p65的表達(dá)，抑制肺癌細(xì)胞的生長[2]。Chen等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿可以降低EP4，DNMT1和c-Jun蛋白表達(dá)，增加ERK1/2磷酸化抑制人非小細(xì)胞肺癌的生長[3]。高世勇等研究發(fā)現(xiàn)龍葵堿能顯著降低人肝癌HepG2細(xì)胞中NAT1的活性，從而抑制人肝癌HepG2細(xì)胞增殖[4]。Lv等觀察α-茄堿可以通過抑制PCNA表達(dá)、AKT磷酸化等機(jī)制抑制胰腺癌細(xì)胞增殖和腫瘤生長[5]。楊嘹嘹等研究發(fā)現(xiàn)龍葵堿能顯著抑制胰腺癌細(xì)胞貼壁非依賴性增殖，且呈劑量依賴關(guān)系，其作用機(jī)制可能是下調(diào)胰腺癌細(xì)胞AKT、mTOR磷酸化蛋白表達(dá)，阻斷下游靶基因的轉(zhuǎn)錄發(fā)揮抗腫瘤增殖的能力[6]。

張秋紅等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿可以抑制人前列腺癌細(xì)胞增殖，且呈時(shí)間和劑量依賴性；阻滯細(xì)胞周期于G1期，其作用機(jī)制可能與激活MAKP信號(hào)通路以及下調(diào)MUC1表達(dá)有關(guān)[7]。Xiang等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿可促AMPKα磷酸化下調(diào)p65，降低MUC1表達(dá)，抑制前列腺癌細(xì)胞的生長；同時(shí)發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可以增強(qiáng)澳洲邊茄堿對前列腺癌細(xì)胞的抗腫瘤作用[8]。趙逸斌等研究龍葵堿可以抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的增殖，其作用機(jī)制可能與抑制MEK/ERK和PI3K/AKT蛋白表達(dá)相關(guān)[9]。

Yamashoji等研究證實(shí)α-茄堿和α-卡茄堿等比例混合對C6大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞具有協(xié)同細(xì)胞毒作用，可以通過損傷細(xì)胞膜引起代謝紊亂而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[10]。Al Sinani等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿能抑制原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性黑素瘤細(xì)胞生長，其作用機(jī)制與誘導(dǎo)細(xì)胞壞死和凋亡相關(guān)[11]。Munari等研究澳洲茄堿和澳洲邊茄堿在小鼠黑色素瘤B16和F10，人結(jié)腸癌HT29，人乳腺癌MCF-7，人宮頸腺癌HeLa細(xì)胞，人肝細(xì)胞肝癌HepG2細(xì)胞和人膠質(zhì)細(xì)胞瘤MO59J、U343、U251細(xì)胞中可以抑制細(xì)胞增殖[12]。Sun等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿通過降解微管和肌動(dòng)蛋白破壞細(xì)胞骨架系統(tǒng)，引發(fā)細(xì)胞膜急性損傷和破裂，誘導(dǎo)人類K562白血病和鱗狀細(xì)胞癌KB細(xì)胞脹亡(Oncosis)[13]。陳來等研究發(fā)現(xiàn)澳洲茄堿能抑制黑色素瘤B16，肺癌細(xì)胞A549及小鼠Lewis肺癌細(xì)胞的生長，作用機(jī)制可能是上調(diào)Puma激活p53表達(dá)[14-16]。

2激發(fā)細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是細(xì)胞內(nèi)在基因調(diào)控的自主性細(xì)胞死亡過程，是腫瘤治療的重要作用機(jī)制。張新紅等證實(shí)龍葵堿可促乳腺癌細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與升高胞內(nèi)Ca2+濃度、降低線粒體膜電位和活化Caspase-3、8有關(guān)[17]。Shiu等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿在乳腺癌細(xì)胞中，可上調(diào)凋亡受體TNFR-I、Fas及Bax表達(dá)，下調(diào)Bcl-2和Bcl-xL表達(dá)；促使細(xì)胞色素釋放C，活化Caspase-3，-8和-9；誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[18]。Zhou等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿能抑制肺癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，作用機(jī)制可能與上調(diào)p38MAPK磷酸化、抑制Stat3表達(dá)與磷酸化，進(jìn)而誘導(dǎo)p21表達(dá)相關(guān)[19]。Huang等研究發(fā)現(xiàn)澳洲茄堿能降低小細(xì)胞肺癌H446的存活率，抑制其增殖，具有劑量相關(guān)性，存活率可降低至16.77%，最高凋亡率為44.62%；同時(shí)可上調(diào)Bax、Caspase3，下調(diào)Bcl-2[20]。

Ji等研究證實(shí)龍葵堿促肝癌細(xì)胞凋亡，阻滯細(xì)胞周期于S期，并可抑制Bcl-2表達(dá)[21]。Meng等研究發(fā)現(xiàn)龍葵堿在肝癌細(xì)胞中可誘導(dǎo)活性氧生成，上調(diào)ASK1和TBP-2表達(dá)及其激酶活性，抑制HDAC1表達(dá)，激發(fā)肝癌細(xì)胞凋亡[22]。Xie等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿能有效抑制人肝癌細(xì)胞SMMC7721和HepG2的增殖和促細(xì)胞凋亡，阻滯細(xì)胞周期于G2/M期，下調(diào)Ki67、PC NA、Bcl-2表達(dá)[23]。

周怡等通過體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)龍葵堿可以誘導(dǎo)裸鼠人胰腺癌細(xì)胞SW1990凋亡,上調(diào)Bax、Caspase3，下調(diào)Bcl-2表達(dá)[24]。王英秀等觀察龍葵堿可以抑制胰腺癌細(xì)胞增殖，呈時(shí)間與劑量依賴性；同時(shí)可促胰腺癌細(xì)胞凋亡，呈濃度依賴性[25]。Sun等研究發(fā)現(xiàn)龍葵堿通過促細(xì)胞色素C線粒體釋放和caspase活化，下調(diào)Bcl-2/Bax比值，降低MMP-2和MMP-9表達(dá)激發(fā)胰腺癌細(xì)胞凋亡[26]。Zhong等通過體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)龍葵堿可以抑制裸鼠前列腺癌腫瘤生長，阻滯細(xì)胞周期于G1/S期，并可抑制C-myc、D1、E1、CDK2、CDK4和CDK6表達(dá)，上調(diào)p21表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[27]。Pan等觀察發(fā)現(xiàn)龍葵堿可以抑制人前列腺癌細(xì)胞DU145生長，作用機(jī)制可能與活化P38，并通過ROS誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)[28]。

房昭等觀察發(fā)現(xiàn)龍葵堿可促宮頸癌細(xì)胞凋亡，抑制COX-2表達(dá)[29]。郝敬全等研究發(fā)現(xiàn)龍葵總堿對可抑制骨髓瘤細(xì)胞增殖，促骨髓瘤細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與抑制NF-κB相關(guān)[30]。Li等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿能誘導(dǎo)誘導(dǎo)骨肉瘤U2OS細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制上調(diào)mRNA、p53、Bax表達(dá)，下調(diào)Bcl-2表達(dá)[31]。Sun等觀察發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿作用于人白血病細(xì)胞K562細(xì)胞，可以誘導(dǎo)早期溶酶體破裂，細(xì)胞色素C釋放；出現(xiàn)明顯的細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，下調(diào)Bcl-2，上調(diào)Bax和caspase-3，-9，通過線粒體途徑促細(xì)胞凋亡[32]。Li等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿有促多藥耐藥細(xì)胞MDR K562/A02凋亡的作用，可能與肌動(dòng)蛋白破壞和下調(diào)MDR1mRNA表達(dá)有關(guān)[33]。Wu等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿提取物SR-T100可通過上調(diào)腫瘤壞死因子受體TNFR、Fas、細(xì)胞色素C和Bax表達(dá)，下調(diào)Bcl-X(L)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[34]。

3阻滯細(xì)胞周期

腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)失控的增殖周期，阻滯細(xì)胞周期可以抑制腫瘤的生長。季宇彬等研究證實(shí)龍葵堿在乳腺癌細(xì)胞中可以促進(jìn)α-微管蛋白和MAP-2的合成，使細(xì)胞內(nèi)微管系統(tǒng)發(fā)生紊亂，阻滯細(xì)胞周期于S期，抑制細(xì)胞增殖[35]。Cui等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿可以抑制人癌MCF-7，KB，K562和PC3細(xì)胞生長，阻滯細(xì)胞于G2/M期[36]。Ding等研究表明澳洲邊茄堿在肝癌細(xì)胞中可阻滯細(xì)胞周期于G2/M期，上調(diào)Caspase-3表達(dá)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[37]。章俊等研究發(fā)現(xiàn)龍葵堿能顯著抑制人前列腺癌細(xì)胞生長，誘導(dǎo)細(xì)胞周期S期阻滯，激發(fā)細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制可能與活化IκB蛋白以及抑制Bcl-2蛋白表達(dá)相關(guān)[38]。

4誘導(dǎo)細(xì)胞自噬

細(xì)胞自噬(Autophagy)也稱II型程序性細(xì)胞死亡(Type II Programmed Cell Death)，是通過自噬溶酶體降解胞內(nèi)無用的或功能失常的細(xì)胞組分，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的生物過程；是腫瘤治療重要靶點(diǎn)及作用機(jī)制[39]。Hasanain等研究證實(shí)在肺癌、乳腺癌、宮頸癌、前列腺癌細(xì)胞中，龍葵堿通過提升細(xì)胞內(nèi)ROS水平，下調(diào)的Akt/ mTOR表達(dá)激活自體吞噬；觸發(fā)ER應(yīng)激和激活UPR途徑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，發(fā)揮抗腫瘤活性[40]。

5抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal Transition，EMT)是指上皮細(xì)胞失去上皮細(xì)胞的特征獲得間質(zhì)細(xì)胞表型的生物過程，EMT細(xì)胞呈現(xiàn)上皮標(biāo)志蛋白表達(dá)下調(diào)，如E-cadherin等；間質(zhì)標(biāo)志蛋白表達(dá)上調(diào)，如N-cadherin、波形蛋白(Vimentin)；EMT與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[41-43]。Shen等發(fā)現(xiàn)α-龍葵堿可抑制人前列腺癌PC-3細(xì)胞存活；低劑量α-龍葵堿可抑制前列腺癌細(xì)胞侵襲，上調(diào)上皮標(biāo)志蛋白E-cadherin表達(dá)，同時(shí)降低間質(zhì)標(biāo)記波形蛋白表達(dá)，提示α-龍葵堿能抑制前列腺癌細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化；此外α-龍葵堿還可下調(diào)MMPs表達(dá)，抑制ERK和PI3K/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，下調(diào)miR-21，上調(diào)miR-138表達(dá)[44]。

6抑制腫瘤轉(zhuǎn)移

腫瘤轉(zhuǎn)移涉及多個(gè)生物過程，如細(xì)胞黏附、移動(dòng)、侵襲，失巢凋亡耐受以及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化等，抑制這些生物過程是防治腫瘤轉(zhuǎn)移的重要策略。Wang等研究證實(shí)α-茄堿可以抑制人食管癌EC9706和Eca109細(xì)胞的遷移和侵襲且呈劑量依賴性，其作用機(jī)制可能與降低MMP-2和MMP-9表達(dá)有關(guān)[45]。Zhang等研究證實(shí)α-龍葵堿能增強(qiáng)肺癌細(xì)胞A549和H1299的放化療敏感性，并可能影響miR-138和FAK表達(dá)限制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲[46]。Sani等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿能抑制HepG2細(xì)胞存活，抑制細(xì)胞遷移和侵襲，可能與降低MMP-2和MMP-9表達(dá)和功能有關(guān)[47]。Lv等研究證實(shí)α-茄堿可以劑量依賴性方式抑制MMP-2/9，ENOS，EMMPRIN和CD44的表達(dá)，下調(diào)Wnt/β-catenin，Akt/mTOR和JAK/STAT信號(hào)通路從而抑制胰腺癌的浸潤與轉(zhuǎn)移[48]。Lu等發(fā)現(xiàn)龍葵堿可通過降低MMP-2和MMP-9活性，抑制JNK和PI3K/Akt以及NF-κB活性，抑制黑素瘤細(xì)胞遷移和侵襲，呈劑量依賴性[49]。

7增強(qiáng)放化療作用

放化療是腫瘤治療的主要方法之一，中藥聯(lián)合放化療已成為我國腫瘤治療的一大特色。Wang等研究發(fā)現(xiàn)α-茄堿可以通過誘導(dǎo)microRNA-138表達(dá)增強(qiáng)食管癌細(xì)胞的放射敏感性，并且可能是治療食管癌的有效放射增敏劑[50]。Shiu等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿通過下調(diào)HER2/neu基因表達(dá)，增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞對化療藥物MTX、5-FU、CDDP的敏感性[51]。Shiu等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿上調(diào)乳腺癌細(xì)胞中的HER2/neu基因的表達(dá)，協(xié)同曲妥單抗增強(qiáng)抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖；還可增強(qiáng)表柔比星誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性[52]。Liang等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿作用于非小細(xì)胞肺癌，能上調(diào)Fas，下調(diào)HER2，增強(qiáng)阿霉素對肺癌細(xì)胞的細(xì)胞毒作用[53]。Liang等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿能上調(diào)HER2表達(dá)，增強(qiáng)人肺癌H661和H69細(xì)胞對曲妥單抗和表柔比星的敏感性[54]。Wu等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿提取物SR-T100，可通過下調(diào)ALDH1，Notch1和FoxM1表達(dá)，增加順鉑和紫杉醇對卵巢癌化療的敏感性，抑制小鼠A2780 CP70卵巢癌細(xì)胞的生長[55]。Cham等研究發(fā)現(xiàn)澳洲邊茄堿可以增強(qiáng)小鼠肉瘤造模組的免疫力，降低肺癌和乳腺癌細(xì)胞對順鉑的耐藥[56]。

8抑制血管生成

血管生成與腫瘤生長和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，抗血管生成已成為腫瘤常規(guī)治療。Wen等研究在低氧條件下，α-龍葵堿可抑制低氧誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)，并可抑制ERK1/2-HIF-1α和STAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[57]。Mohsenikia等證實(shí)龍葵堿可抑制乳腺癌細(xì)胞增殖和腫瘤生長，其作用機(jī)制與增加Bax表達(dá)，下調(diào)Bcl-2表達(dá)誘導(dǎo)凋亡，以及抑制血管生成相關(guān)[58]。張?zhí)业仍谌私Y(jié)腸癌HT-29雞胚移植模型中，觀察到龍葵堿干預(yù)后血管新生面積明顯降低，微血管密度降低，同時(shí)ki-67表達(dá)下降；提示龍葵堿能明顯抑制人結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞誘導(dǎo)的血管生成[59]。楊雪峰等研究龍葵堿聯(lián)合VEGF抗體可增強(qiáng)對人結(jié)腸癌細(xì)胞誘導(dǎo)血管生成的抑制作用[60]。

綜上所述，龍葵堿在肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、大腸癌、宮頸癌、前列腺癌、黑色素瘤、腦膠質(zhì)瘤、骨髓瘤、白血病等腫瘤中具有廣泛的抗癌作用；可以抑制細(xì)胞增殖、激發(fā)細(xì)胞凋亡、阻滯細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞自噬、抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、抑制血管生成和增強(qiáng)放化療作用。龍葵堿具有很好的抗癌活性和良好的研究前景，但缺乏相關(guān)制劑及臨床應(yīng)用研究，相關(guān)的研究進(jìn)展可以為龍葵堿的臨床應(yīng)用提供新的科學(xué)依據(jù)。

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(2016-08-09收稿 責(zé)任編輯：徐穎)

Anti-cancerEffectsandMechanismofGlycoalkaloidsfromSolanumnigrumL

Yan Xia1, Zheng Jialu2, Hu Bing1

(1InstituteofTraditionalChineseMedicineinOncology,DepartmentofOncology,LonghuaHospital,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200032,China; 2The5thDepartmentofOncology,Longhuahospital,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200032,China)

Glycoalkaloids is one of the main constituents of Solanum nigrum L., including solamargine, solasonine, and solanine. Glycoalkaloids was proved to have anti-cancer effects against lung cancer, breast cancer, liver cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, cervical cancer, prostate cancer, leukemia and other malignancies. Glycoalkaloids can inhibit cell proliferation, induce apoptosis and autophagy, block cell cycle, enhance effects of chemotherapy, inhibit epithelial-mesenchymal transition, metastasis and angiogenesis. These studies provide new basis for rational application and development of Glycoalkaloids.

Solanum Glycoalkaloids; Pharmacology of Chinese materiamedica; Anti-cancer effects; Mechanism

R285

：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.09.062

國家自然科學(xué)基金(81273726，81473625)；上海市中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動(dòng)計(jì)劃(ZY3-CCCX-3-3025)；上海市科技支撐項(xiàng)目(16401902500)

閆霞(1989.05—)，女，碩士研究生，研究方向：腫瘤生物學(xué)與中醫(yī)藥抗癌作用及配伍研究，E-mail：gracemihe@163.com

胡兵(1971.09—)，男，博士，研究員，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：腫瘤生物學(xué)與中醫(yī)藥抗癌作用及配伍研究，E-mail：beearhu@hotmail.com