他汀類藥物應(yīng)用與新發(fā)糖尿病風險的相關(guān)性研究進展

王露潔，房傳文，高 燕

他汀類藥物應(yīng)用與新發(fā)糖尿病風險的相關(guān)性研究進展

王露潔，房傳文，高 燕＊

他汀類藥物是3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制藥，不僅可以阻斷膽固醇合成，還具有抑制血管炎癥反應(yīng)，修復(fù)和改善血管內(nèi)皮功能，減輕血管重塑，穩(wěn)定斑塊等多效性作用，顯著降低心血管疾病和缺血性腦卒中的發(fā)病風險，目前已廣泛應(yīng)用于冠狀動脈粥樣硬化性心血管疾病的一級和二級預(yù)防。但是隨著他汀類藥物的廣泛應(yīng)用，他汀類藥物長期服用的安全性也日益引起人們的重視。故對以下人群服用他汀類藥物對新發(fā)糖尿病的影響及其機制做一綜述，包括已經(jīng)存在糖尿病危險因素、應(yīng)用脂溶性他汀、服用大劑量他汀、過低的低密度脂蛋白膽固醇水平、合并特定的基礎(chǔ)疾病和某些特定人群。

他汀類藥物；新發(fā)糖尿病；危險因素

他汀類藥物是3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制藥，不僅可以阻斷膽固醇合成，還具有抑制血管炎癥反應(yīng)，修復(fù)和改善血管內(nèi)皮功能，減輕血管重塑，穩(wěn)定斑塊等多效性作用［1］，顯著降低心血管疾病和缺血性腦卒中的發(fā)病風險。

他汀類藥物目前已廣泛應(yīng)用于動脈粥樣硬化性血管疾病的一級預(yù)防和二級預(yù)防，且在無禁忌證的情況下，建議長期服用。但他汀類藥物長期服用的安全性也日益引起人們的重視。多項研究指出他汀類藥物可以增加新發(fā)糖尿病（new-onset diabetes mellitus，NODM）的風險，2012年美國食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)JUPITER［2］，提到他汀類藥物的使用會使空腹血糖和糖化血紅蛋白水平輕度升高。該文將對他汀類藥物應(yīng)用與NODM風險及其可能的影響機制做一綜述。

1 他汀類藥物與新發(fā)糖尿病

他汀類藥物在以下情況應(yīng)用時，明顯增加了NODM的風險：本身存在糖尿?。╠iabetic mellitus，DM）危險因素、脂溶性他汀的應(yīng)用、大劑量他汀類藥物的使用、過低的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平、合并特定的基礎(chǔ)疾病和女性等。

1.1 合并糖尿病危險因素 NODM本身就有特定危險因素，包括代謝綜合征、空腹血糖水平升高、體質(zhì)量指數(shù)≥30、糖化血紅蛋白≥6%、高血壓、高膽固醇血癥［2］。他汀類藥物在這類人群中應(yīng)用時，NODM的風險將明顯增加。2014年一項研究指出在服用每天阿托伐他汀80 mg的前提下，有2～4個DM危險因素的個體服用他汀類藥物相較于沒有或者只有一個危險因素的個體，可以使NODM的風險增加24%［3］。

1.2 不同的他汀種類與新發(fā)糖尿病風險 2016年一項回顧性隊列研究納入了20～63歲無DM病史的患者。該研究發(fā)現(xiàn)，服用他汀類藥物治療的患者相較于未服用的患者具有更高的DM風險 （P＜0．0001）。并且這種風險根據(jù)不同的他汀藥物類型而存在一定的差異：對于沒有DM病史的患者，服用洛伐他汀，阿托伐他汀，辛伐他汀和氟伐他汀時存在較高的風險，而普伐他汀和瑞舒伐他汀的風險最低［4］。另一項回顧性隊列研究也證實了不同類型的他汀類藥物所導(dǎo)致的DM風險不同。該研究納入平均年齡59．9歲，且有高血壓和血脂異常的16027例服用他汀的患者。但不同的是：普伐他汀增加DM的發(fā)病率（HR=1．3，P=0．0011），而氟伐他汀和洛伐他汀可以減少DM的發(fā)病風險［5］。雖然這兩個研究用的分析方法一樣，但是年齡跨度和相關(guān)危險因素不同，可能是導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)偏差的原因。

不同理化性質(zhì)的他汀類藥物與DM風險的相關(guān)度不同。2010年一項薈萃分析納入了13個與他汀類藥物相關(guān)的RCT實驗，平均隨訪時間為4年。在91140例非DM患者中，4728例發(fā)生了DM，其中2226例服用他汀藥物治療。研究發(fā)現(xiàn)，服用親水性他汀類藥物可以增加8%的2型糖尿病（T2DM）風險，而服用親脂類他汀藥可以使T2DM的風險增加 10%［6］。

1.3 強化他汀治療或過低的低密度脂蛋白膽固醇水平與新發(fā)糖尿病風險 強化他汀的應(yīng)用會增加NODM的風險。相較于中強度的他汀類藥物（阿托伐他汀10 mg、辛伐他汀20～40 mg、普伐他汀40 mg），高強度他?。ò⑼蟹ニ?0 mg和瑞舒伐他汀 20 mg），具有更高的 DM 風險［7］。

2014年一項薈萃研究評估了強化他汀治療降低LDL－C水平是否會進一步增加NODM的風險。該研究納入了1966年—2012年的14個RCT，研究隨訪時間為兩年，結(jié)果顯示，強化他汀類藥物治療后，當 LDL－C 水平≤1．8 mmol/L 和 LDL－C 濃度在1．8 ～2．59 mmol 時 ，NODM 風 險 提 高 33% （OR=1．33）［8］。2015 年一項研究也指出在未用調(diào)脂治療的個體中，更低的LDL－C水平會增加NODM的風險［9］。

2016年的一項薈萃分析納入了50775例T2DM患者及270269例對照。研究表明，暴露于NPC1L1及其他基因或其附近的LDL可降低遺傳變異，這與T2DM的高風險相關(guān)。指出了降低LDL－C水平的治療可能存在的不良影響［10］。因此，目前的研究還是更傾向于降低的LDL－C水平與NODM存在相關(guān)性。

1.4 合并特定的基礎(chǔ)疾病與新發(fā)糖尿病風險 合并不同的基礎(chǔ)疾病與NODM的相關(guān)度不同。2016年，一項基于對韓國健康保險審查和評估服務(wù)索賠數(shù)據(jù)庫的信息研究，共納入了156360例缺血性心臟病的患者，其中94370例服用他汀類藥物和61990例未服用他汀類藥物。結(jié)果顯示，NODM風險在服用他汀類藥物的患者中更高 （HR 1．84，95%CI 1．63～2．09）。并且，所有的他汀類藥物都可以增加缺血性心臟病患者的NODM風險［11］。另有研究發(fā)現(xiàn)，肝移植患者應(yīng)用他汀類藥物也可以增加移植后NODM的發(fā)病率，特別是對于空腹血糖水平較高的患者［12］。但是，對于家族性高膽固醇血癥患者，他汀類藥物并不增加其NODM風險［13］。

1.5 特定人群 除上述影響因素外，在不同種族人群，他汀類藥物與NODM的風險也存在差異。2015年一項研究發(fā)現(xiàn)，高劑量的他汀類藥物是導(dǎo)致西方人NODM風險增高的原因。而對于南亞人群而言，由于DM危險因素閾值較低和DM發(fā)病的年輕化，NODM的風險與應(yīng)用他汀類藥物的相關(guān)度不大［14］。

他汀類藥物與NODM的風險在不同性別之間也存在差異。2012年美國進行了一項納入153840例50～79歲的絕經(jīng)后的非DM女性，時間跨度自1993年—1998年，涵蓋美國40個臨床中心招募并進行了隨訪。結(jié)果顯示絕經(jīng)后婦女服用他汀類藥物可以增加NODM的風險［15］。而在該年齡段的男性人群中，未見相關(guān)報道。

此外，相關(guān)研究表明，甲狀腺功能減退［16］、他汀類與噻嗪類藥物聯(lián)用［17］等亦可以增加服用他汀患者NODM的風險。

2 他汀增加NODM風險的相關(guān)機制

目前體外實驗和動物實驗表明他汀類藥物可能通過損害胰島β功能、減少胰島素分泌、抑制胰島素敏感性、損傷胰島素信號傳導(dǎo)通路等機制增加NODM的風險。

2.1 他汀類藥物對胰島β細胞的損害 胰島素由胰島β細胞分泌。他汀類藥物可以使線粒體功能減退、一氧化氮合成增加、誘導(dǎo)胰島β細胞凋亡。他汀類藥物降低循環(huán)內(nèi)的LDL水平，但增加細胞內(nèi)LDL水平，血漿來源的LDL氧化可使細胞內(nèi)發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng)，進一步導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，引起胰島β細胞結(jié)構(gòu)和功能損害［18］。

2.2 他汀類藥物抑制胰島素分泌 他汀類藥物可降低輔酶Q10濃度，從而影響胰腺β細胞線粒體功能，減少ATP生成，胰島β細胞表面的L型鈣通道敏感性降低，細胞內(nèi)鈣離子濃度減少，降低囊泡胞吐作用，減少胰島素釋放［19］。另有一項體外研究也得到類似結(jié)果，辛伐他汀在血糖濃度為5．5 mmol/L和16．7 mmol/L時，可以使MIN6β細胞中的胰島素分泌分別減少 59%和 79%（P＜0．01）［20］。

2.3 他汀類藥物降低胰島素敏感性 葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）是胰島素敏感靶組織主要的胞膜轉(zhuǎn)運蛋白。他汀類藥物抑制蛋白質(zhì)異戊二烯化，使脂肪細胞和肌肉組織內(nèi)的GLUT4水平降低，削弱了骨骼組織和肌肉組織對葡萄糖的轉(zhuǎn)運和利用，從而導(dǎo)致葡萄糖敏感性降低和糖耐量異常［21］。

2.4 損傷胰島素信號通路 胰島素受體底物－1（IRS－1）／磷脂酰肌醇 3 激酶 （PI3K）／蛋白激酶（Akt）通路是胰島素信號通路經(jīng)典的傳導(dǎo)途徑之一。 胞外的胰島素與細胞表面的胰島素受體α亞基結(jié)合，導(dǎo)致胰島素受體β亞基空間構(gòu)象改變，從而使β亞基受體上的酪氨酸殘基自身磷酸化，進而與IRS－1上的PTB結(jié)構(gòu)結(jié)合，并使后者磷酸化。磷酸化的IRS－1與PI3K結(jié)合，從而激活蛋白激酶B、丙酮酸脫氫激酶3、蛋白激酶C等蛋白，通過磷酸化的Akt通路加速葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（GLUT4）在脂肪細胞和骨骼肌細胞上胞內(nèi)至胞膜的轉(zhuǎn)運，提高葡萄糖的攝取，降低血糖濃度。他汀類藥物通過抑制IR/IRS－1/AKT信號級聯(lián)中的關(guān)鍵步驟，并阻礙GLUT4的功能和糖原合成的正常調(diào)節(jié)，減少葡萄糖攝取，從而導(dǎo)致胰島素抵抗。不同他汀對胰島素信號通路影響存在差異，其中辛伐他汀可以減少胰島素受體、IRS－1、蛋白激酶和糖原合酶激酶 3β（GSK－3β）的磷酸化，下調(diào)GLUT4水平。而普伐他汀不抑制葡萄糖攝取，不增加胰島素抵抗［20］。

除IRS－1／P13K／Akt信號通路外，他汀類藥物還可以通過影響毒蕈堿M3、G蛋白偶聯(lián)受體40（GPR40）信號通路等途徑影響胰島素分泌。2015年關(guān)于辛伐他汀的一項體外研究顯示，辛伐他汀抑制鈣離子從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放，降低鉀離子通道敏感性，減弱β細胞囊泡的胞吐作用，從而抑制毒蕈堿M3或GPR40 受體激動劑刺激的胰島素分泌（P＜0．05），其對胰島素分泌的抑制作用不受高血糖的影響［22］。

2.5 其他增加糖尿病風險的機制 近年來發(fā)現(xiàn)人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（PTEN）表達水平的升高亦可導(dǎo)致胰島素抵抗，誘發(fā)DM。長期應(yīng)用瑞舒伐他汀會導(dǎo)致PTEN表達升高，誘發(fā)胰島素抵抗，這種現(xiàn)象在動物實驗中已得到證實［23］。

3 降低他汀類藥物導(dǎo)致糖尿病風險的措施

他汀類藥物雖然會增加DM風險，但目前仍作為動脈粥樣硬化性疾病的一級預(yù)防和二級預(yù)防用藥，對心血管疾病患者的臨床獲益是肯定的?？紤]到他汀類藥物致NODM的風險以及藥物相互作用可能增加這種風險，可從以下幾個方面減少他汀的不良反應(yīng)，增加他汀類藥物的臨床獲益。

3.1 特定人群應(yīng)用時減少劑量 老年患者是服用他汀類藥物的主要人群，也是一組特殊人群，他汀類藥物的安全性問題更應(yīng)該重視。中國血脂指南［24］建議老年人治療從小劑量起始，逐漸加量至達目標值，并注意監(jiān)測肝腎功能和肌酸激酶（CK）水平。小劑量和常規(guī)劑量的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀可以降低總膽固醇（TC）、LDL－C、非 HDL－C 水平，同時具有良好的安全性［24］。

但是，目前還沒有相關(guān)指南對老年的LDL－C控制目標做出特別的要求。2013年IAS［25］建議一級預(yù)防 LDL－C 的理想目標＜2．59 mmol／L、非 HDLC 為＜3．37 mmol／L， 二級預(yù)防的 LDL－C 目標為＜1．81 mmol／L、非 HDL－C ＜2．59 mmol／L。同時 IAS［25］建議，對于風險相對較低的或存在其他危險因素的人群，也可采用較寬松的干預(yù)目標。

3.2 避免藥物相互作用 急性冠脈綜合征（ACS）患者是他汀類藥物的主要獲益人群，在治療中，常聯(lián)用阿司匹林與氯吡格雷抗血小板聚集，為預(yù)防消化道出血，可同時服用質(zhì)子泵抑制藥（PPI）。

CYP3A4在氯吡格雷第二步轉(zhuǎn)化即2一氧—氯吡格雷轉(zhuǎn)化為硫醇活性代謝產(chǎn)物的過程中發(fā)揮作用。而辛伐他汀、洛伐他汀以及阿托伐他汀均經(jīng)過CYP3A4途徑代謝［26］。故氯吡格雷與這三種他汀聯(lián)用，會共同競爭CYP3A4的同一結(jié)合位點，引起藥物的相互作用，降低藥物療效。故應(yīng)避免氯吡格雷和以上三種他汀的聯(lián)合使用。

PPI抑制藥經(jīng)過CYP2C19在肝臟代謝，臨床上常用的PPI對CYP2C19活性抑制的強弱為：蘭索拉唑＞奧美拉唑＞埃索美拉唑＞雷貝拉唑＞泮托拉唑［27］。因此，臨床在已使用同樣經(jīng)CYP2C19代謝的瑞舒伐他汀時，如需要加用PPI抑制藥，應(yīng)選擇對CYP2C19活性抑制較小的泮托拉唑或者雷貝拉唑，以減輕藥物之間的相互作用。

在今后的研究中，為減輕他汀類藥物所增加的DM風險，可以從以下兩方面著手：（1）前期研究顯示LDL－C水平與NODM風險相關(guān)，因此在已經(jīng)合并DM危險因素的患者中，可以考慮設(shè)定新的LDLC目標值，使之既能降低NODM風險，又不增加心血管事件。（2）他汀類藥物應(yīng)用會引起輔酶Q10的耗竭，通過一系列機制導(dǎo)致胰島素分泌減少，在今后的臨床治療中，可以適當補充輔酶Q10，以阻止這種損傷。這兩項措施或許可為今后的臨床治療提供新思路，但也需要設(shè)計嚴格的RCT實驗對其進行進一步的研究。

綜上所述，雖然有多項研究表明他汀類藥物增加NODM的風險，但與降低心血管事件相比，他汀類藥物在動脈粥樣硬化性疾病中仍占有重要地位。但對于合并DM危險因素的患者，應(yīng)該謹慎地選擇他汀類藥物［28］。亦有研究強調(diào)合并DM危險因素的患者可以通過加強鍛煉，改變生活方式將他汀類藥物增加NODM的風險減少50%［29］。同時，在臨床用藥中通過完善血糖監(jiān)測，篩選心血管高危人群納入治療，爭取最大限度避免他汀類藥物的不良反應(yīng)。

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Relativity of statins use and the risk of new-onset diabetes mellitus：Research progress WANG Lu-jie①，

FANG Chuan-wei，GAO Yan.①Shandong University of TCM and Materia Medica （Graduate in Jinan Military Region General Hospital），Jinan，Shandong 250031，China

Statins as 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase （HMG-COA） inhibitors，not only block cholesterol synthesis，but also have pleiotropic effects such as inhibiting vascular inflammatory reaction，repairing and improving vascular endothelial function，relieving angiogenic remodeling，stabilizing plaque and et al.Statins significantly reduce the risk of cardiovascular disease and ischemic stroke，and have been widely utilized in the primary and secondary prevention of coronary atherosclerotic heart disease （ASCVD）.However，with the widespread use of statins，the safety of long-term statin treatment has also attracted increasing attention.This review focus on the impact of statins on risk of new-onset diabetes mellitus （NODM） and its mechanism in the following people as with pre-existing risk factors for diabetes，taking high-dose statin or fat-soluble statin，with low levels of low-density lipoprotein cholesterol（LDL-C） and having specific underlying diseases in specific people.

Statins；New-onset diabetes mellitus；Risk factors

R587.1

A

10.14172/j.issn1671-4008.2017.10.039

2014年解放軍總后勤部保健專項課題（14BJZ27）；2014年濟南軍區(qū)總醫(yī)院院長基金重點項目（2014ZD05）

250355山東濟南，山東中醫(yī)藥大學2016級 ［王露潔（碩士研究生），房傳文］；250031山東濟南，原濟南軍區(qū)總醫(yī)院干二科（高燕）

高燕，Email：gaoyantianyu74@163.com

［2017－02－28 收稿，2017－03－26 修回］ ［本文編輯：吳 蓉］