部分糖尿病患者長期應(yīng)用二甲雙胍可導(dǎo)致貧血

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院

二甲雙胍是糖尿病患者的常用藥物，可降低患者的空腹血糖以及餐后高血糖，但對正常人的空腹血糖無影響。二甲雙胍可以使HbA1c下降1.0%至1.5%，具有降低血糖、改善血脂、控制體重、降低血壓、改善內(nèi)皮功能、預(yù)防或延緩動脈粥樣硬化進展等作用，全面干預(yù)2型糖尿病患者的心血管危險因素。二甲雙胍是目前唯一被國內(nèi)外糖尿病指南推薦具有心血管獲益證據(jù)的降糖藥物。無論是美國糖尿病學(xué)會（ADA）、歐洲糖尿病研究學(xué)會(EASD)的指南，還是中國糖尿病學(xué)會指南，二甲雙胍均是唯一一種被推薦作為一線治療的藥物，并把二甲雙胍作為聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)藥物之一。近年來的研究表明，二甲雙胍的治療可能與腫瘤發(fā)生的風(fēng)險下降相關(guān)，并降低胰腺癌等癌癥風(fēng)險。二甲雙胍不損傷腎臟，本身不會對腎功能有影響，輕中度腎損傷患者可安全使用。臨床實踐表明，無論甲雙胍單藥還是在二甲雙胍基礎(chǔ)上的聯(lián)合治療都具有良好的療效和安全性證據(jù)。但在長期應(yīng)用二甲雙胍的過程中，發(fā)現(xiàn)部分患者可能導(dǎo)致貧血。以往臨床醫(yī)生把其歸咎為糖尿病腎病或營養(yǎng)不良。筆者認為，這其實和患者長期嚴格控制飲食、服用二甲雙胍影響維生素B12的吸收有關(guān)，需引起臨床醫(yī)生的重視。

劉女士，62歲，糖尿病史15年，一直口服二甲雙胍治療，規(guī)律服用，服用二甲雙胍期間時感腹脹，偶有腹瀉癥狀。日常生活中嚴格控制飲食并注意運動。血糖控制情況較好，餐前血糖控制在5.0mmol/L至6.6mmol/L左右，餐后血糖控制在7.0mmol/L至8.0mmol/L左右，糖化血紅蛋白控制在6%左右。近4個月來，劉女士出現(xiàn)無明顯誘因的頭昏、乏力、倦怠、精神不集中、記憶力下降。近2周來，劉女士癥狀逐漸加重，并出現(xiàn)心悸、氣短、胸悶、胸痛癥狀。經(jīng)檢測，劉女士血糖為6.0mmol/L，血常規(guī)示紅細胞(RBC)2.47×1012/L，血紅蛋白(Hb)82g/L，白血球、血小板檢查正常。尿常規(guī)、便常規(guī)、肝功能、腎功能、心肌酶譜及電解質(zhì)均正常。尿微量蛋白尿30mg/g。心電圖檢查示左心室高電壓、下壁導(dǎo)聯(lián)T波低平。心臟超聲心動圖及腹部B超檢查正常。由此推測患者貧血系長期糖尿病導(dǎo)致腎病所致。筆者仔細查看患者的檢查報告，詳細詢問了患者的日常習(xí)慣并詳細檢查患者?；颊叨啻螜z查腎功能正常，腎臟超聲正常，僅僅憑一次尿微量蛋白尿30mg/g就考慮糖尿病腎病所致貧血，理由太不充分。筆者認為患者貧血的原因是多方面的。劉女士服用二甲雙胍期間時感腹脹，偶有腹瀉癥狀，這種情況與二甲雙胍藥物有關(guān)，也可能與合并了糖尿病的植物神經(jīng)病變導(dǎo)致胃腸道功能紊亂有關(guān)，影響了營養(yǎng)物質(zhì)的吸收，同時由于長期嚴格控制飲食、服用降糖藥物二甲雙胍影響了維生素B12的吸收，最終導(dǎo)致了貧血。經(jīng)過應(yīng)用維生素B12及改善胃腸功能藥物等治療，劉女士的貧血很快得以糾正。

二甲雙胍導(dǎo)致的胃腸副作用包括：惡心、嘔吐、消化不良、腹部不適等；二甲雙胍減少維生素B12吸收，有可能造成神經(jīng)并發(fā)癥。研究顯示，補充維生素B12可以減輕二甲雙胍引起的維生素B12缺乏，改善認知障礙及貧血。此外，有些降糖藥物長期治療亦可能引起貧血，如磺脲類藥物可引起溶血性貧血或再生障礙性貧血，在臨床治療過程中必須引起臨床醫(yī)生的重視。

可能引起貧血的降糖藥物

磺脲類藥物：格列苯脲個別患者在服用甲苯磺丁脲、氯磺苯脲、格列苯脲時可引起自身免疫性溶血性貧血?；颊甙Y狀輕重不一，重癥患者較易發(fā)現(xiàn)；輕癥患者網(wǎng)織紅細胞正常，不易早期發(fā)現(xiàn)，停藥后癥狀即可緩解。極個別患者可產(chǎn)生骨髓抑制，發(fā)生再生障礙性貧血。初次用藥10天后查一次血常規(guī)，第一年內(nèi)每3個月檢查一次，以后每年檢查一次，以便早期發(fā)現(xiàn)貧血。

雙胍類藥物：二甲雙胍、苯乙雙胍少數(shù)患者長期服用這類藥物可影響維生素B12的小腸吸收，造成巨幼細胞性貧血。長期服藥者應(yīng)定期（如半年）檢查一次血常規(guī)，一旦發(fā)現(xiàn)巨幼細胞性貧血或維生素B12水平降低應(yīng)立即口服或注射補充維生素B12，一般網(wǎng)織紅細胞在10天內(nèi)即可升高，不必停用雙胍類治療藥物。

α-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖極少數(shù)患者服用后出現(xiàn)體重下降、缺鐵性貧血，可能與阿卡波糖使鐵在腸道吸收減少、患者過分限制飲食、鐵攝入不足，以及可能伴有潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等有關(guān)。不過度節(jié)食，平時烹飪注重用鐵鍋，注意腸道疾病的治療，都是有效預(yù)防缺鐵性貧血的措施。

噻唑烷二酮類藥物：羅格列酮、吡格列酮這類藥物引起的貧血多較輕，現(xiàn)認為多屬藥物引起的體液潴留導(dǎo)致的稀釋性貧血。這種血色素輕度下降的趨勢在連續(xù)用藥后10～12周漸趨穩(wěn)定，很少出現(xiàn)真正的貧血。一般不影響正常治療。與二甲雙胍合用時貧血發(fā)生率高于單用或與磺脲類藥物合用，因此，合并用藥時應(yīng)注意定期復(fù)查血常規(guī)。