抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎臨床病理特征及治療的研究進展

賀巧艷，劉雪姣，楊小娟，馬寶林

·前沿進展·

抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎臨床病理特征及治療的研究進展

賀巧艷，劉雪姣，楊小娟，馬寶林

抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎(AASV)是一組以小血管壁炎癥和/或纖維素樣壞死為主要病理特征的自身免疫性疾病，目前我國AASV發(fā)病率不詳，但其在臨床上并不少見。AASV的病理變化復雜，可累及全身血管及器官，因此其臨床表現(xiàn)缺乏特異性。根據(jù)腎小球受累程度可將AASV所致腎損傷分為局灶型、新月體型、混合型及硬化型，而AASV的治療主要包括誘導緩解治療、維持緩解治療及復發(fā)的治療，其中誘導緩解治療是臨床治療AASV的關(guān)鍵。近年來關(guān)于AASV的研究報道較多，本文對AASV臨床病理特征及治療的研究進展進行綜述。

抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎；急性腎損傷；疾病特征；病理狀態(tài)，體征和癥狀；綜述

賀巧艷，劉雪姣，楊小娟，等.抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎臨床病理特征及治療的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2017，25(5)：5-8.[www.syxnf.net]

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抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性小血管炎(AASV)是一組以小血管壁炎癥和/或纖維素樣壞死為主要病理特征的自身免疫性疾病，主要包括肉芽腫性多血管炎(GPA)、顯微鏡下型多血管炎(MPA)和嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA)[1]。AASV與抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)密切相關(guān)，患者血清中以蛋白酶3(PR3)或髓過氧化物酶(MPO)為靶抗原的ANCA為陽性[2]；有研究表明，ANCA診斷AASV的特異度約為99%[3]。目前，AASV的具體病因及確切發(fā)病機制尚不明確[4]，我國AASV發(fā)病率不詳，但該病在臨床并不少見。AASV病理變化復雜，可累及全身器官，且臨床表現(xiàn)缺乏特異性，因此其治療方法也較為復雜。近年來關(guān)于AASV的研究報道較多，本文對AASV臨床病理特征及治療的研究進展進行綜述如下。

1 AASV的臨床病理特征

根據(jù)血清標志物可將AASV分為MPO-ANCA陽性小血管炎、PR3-ANCA陽性小血管炎及ANCA 陰性小血管炎，我國 以MPO-ANCA 陽性小血管炎患者居多[5]。陳妙燕[6]研究表明，MPO-ANCA陽性小血管炎患者胸腔積液發(fā)生率低于PR3-ANCA陽性小血管炎患者；日本的一項研究表明，MPO-ANCA陽性小血管炎患者入院時臨床癥狀較重，其中只有36.6%的患者發(fā)病1年內(nèi)未發(fā)展為終末期腎病(ESRD)或存活[7]，提示MPO-ANCA陽性小血管炎患者腎損傷程度較PR3-ANCA陽性小血管炎患者重，預后較差。目前，關(guān)于ANCA陰性小血管炎的研究報道較少，分析其原因可能與臨床上常將其誤診為其他疾病有關(guān)。

歐洲的一項研究表明，AASV的發(fā)病率為(10～20)/百萬，中老年人高發(fā)，多集中于65～74歲人群[8]。由于AASV是一個累及多系統(tǒng)、多器官的非特異性疾病且起病隱匿，因此早期不易被發(fā)現(xiàn)。AASV的全身表現(xiàn)包括乏力、發(fā)熱、盜汗及體質(zhì)量下降等，常累及消化系統(tǒng)、皮膚系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)及眼、耳、鼻、喉、心、肺、腎等，其中以腎和肺受累最為多見；AASV的首發(fā)癥狀可以是單個臟器損傷，也可同時累及多個器官。AASV肺臟受累表現(xiàn)主要包括咳嗽、咳痰、咯血及呼吸困難等，可導致肺間質(zhì)纖維化和/或呼吸衰竭及死亡等，MPO-ANCA陽性小血管炎患者肺臟受累較為常見[9]。研究表明，MPA 患者腎損傷發(fā)生率較高，為70%～80%，腎損傷類型以急進性腎小球腎炎為主，患者主要表現(xiàn)為血尿、蛋白尿及不同程度腎功能障礙等[10]。GPA患者腎損傷發(fā)生率約為75%，腎損傷類型以壞死性新月體性腎炎為主[11]。國外研究表明，EGPA患者腎功能不全發(fā)生率約為50%[12]，而國內(nèi)研究表明，EGPA患者腎功能不全發(fā)生率為100%，提示EGPA患者腎功能不全發(fā)生率較高，腎損傷程度較重[13]。

腎穿刺活檢病理學檢查是診斷AASV所致腎損傷的重要手段，出現(xiàn)急性腎小球腎炎的AASV患者應盡早行腎穿刺活檢病理學檢查以明確診斷。AASV所致腎損傷的典型病理學表現(xiàn)包括寡免疫復合物沉積的腎小球纖維素樣壞死、毛細血管袢壞死及新月體形成，其中毛細血管袢壞死和新月體形成提示腎功能急劇惡化[14]。2010年由多國腎臟病理學家組成的國際協(xié)作組根據(jù)腎穿刺標本中腎小球受累程度將AASV所致腎損傷分為局灶型、新月體型、混合型及硬化型，上述4種類型腎損傷按照損傷程度排序，其中局灶型較其他3種類型損傷程度輕、進展速度慢，預后較好，而硬化型則提示腎功能極度惡化且難以恢復，易進展為ESRD，1年病死率較高[15]。牟翠萍等[16]研究表明，新月體型AASV所致腎損傷患者肉眼血尿發(fā)生率明顯高于其他3種類型，腎功能不全發(fā)生率較高，但其對免疫抑制治療反應較好。

既往研究認為，AASV所致腎損傷病理學表現(xiàn)無補體沉積，但近年來隨著對ANCA及血管炎的研究深入，有學者發(fā)現(xiàn)約有1/3的AASV所致腎損傷患者存在補體C3的沉積[17]。研究表明，存在或不存在補體C3沉積的AASV所致腎損傷患者臨床表現(xiàn)相似，但與無補體C3沉積的AASV所致腎損傷患者相比，存在補體C3沉積的AASV所致腎損傷患者血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)及腎臟新月體形成、球性硬化發(fā)生率明顯升高，估算腎小球濾過率(eGFR)明顯降低，功能健全的腎小球數(shù)量明顯減少，腎損傷程度更重[18]。

2 AASV的治療

2.1 誘導緩解治療 誘導緩解治療是臨床治療AASV的關(guān)鍵，其治療效果直接關(guān)系患者預后。誘導緩解治療主要包括激素沖擊療法及使用免疫抑制劑等，常見的免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、霉酚酸酯、甲氨蝶呤等。FAUCI等于1973 年首次報道采用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療AASV，結(jié)果顯示患者完全緩解率為75%，生存率為80%[19]。歐洲血管炎研究組(EUVAS)進行的CYCLOPS研究結(jié)果顯示，環(huán)磷酰胺靜脈沖擊療法與口服環(huán)磷酰胺治療AASV的臨床療效間無差異[20]，而HARPER等[21]則研究認為采用環(huán)磷酰胺靜脈沖擊療法治療的AASV患者復發(fā)風險高于口服環(huán)磷酰胺者。目前，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺仍是AASV特別是伴有腎損傷患者誘導緩解治療的首選方案[22]，但環(huán)磷酰胺毒副作用較大，復發(fā)風險較高。國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，與環(huán)磷酰胺相比，霉酚酸酯更有利于提高AASV患者誘導緩解率并更好地改善患者腎功能[22-24]，且不良反應較少。EUVAS-NORAM試驗結(jié)果顯示，臟器損傷較輕的早期AASV患者經(jīng)甲氨蝶呤治療后緩解率為89.8%，提示對于環(huán)磷酰胺不敏感或不能耐受環(huán)磷酰胺毒副作用的早期AASV患者可考慮使用甲氨蝶呤[25]。利妥昔單抗為新型免疫抑制劑，多項多中心隨機對照試驗結(jié)果顯示，利妥昔單抗治療AASV的臨床療效不劣于環(huán)磷酰胺，且有利于降低AASV復發(fā)率，而對于部分難治性AASV患者，利妥昔單抗仍有一定臨床療效[26-27]。

2016年6月，歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)聯(lián)合歐洲腎臟學會-歐洲透析和移植學會(ERA-EDTA)共同發(fā)布了ANCA相關(guān)性血管炎治療建議，推薦血肌酐≥500 μmol/L的AASV患者急行透析治療，而對于伴有肺出血、抗腎小球基底膜抗體陽性的AASV患者則應在進行血漿置換的同時聯(lián)合使用激素及環(huán)磷酰胺或美羅華。劉延[28]對40例AASV患者進行血漿置換治療，結(jié)果顯示患者總緩解率為82.5%。SZPIRT等[29]研究結(jié)果顯示，經(jīng)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療后接受血漿置換療法的AASV患者腎功能恢復效果明顯優(yōu)于經(jīng)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療后未接受血漿置換療法者，提示血漿置換有利于促進AASV患者腎功能恢復。WALSH等[30]進行的Meta分析結(jié)果顯示，血漿置換輔助治療可有效降低AASV患者ESRD發(fā)生風險及死亡風險。目前，血漿置換療法療程及ANCA下降的標準值與AASV患者腎功能恢復效果及患者預后的關(guān)系等尚不明確，且國內(nèi)外相關(guān)研究報道較少。此外，由于血漿置換療法具有非選擇性，治療過程中會清除血漿中部分人體必需物質(zhì)，如清蛋白及凝血因子等，因此行血漿置換治療的AASV患者須注意適當補充清蛋白等。

研究表明，感染是導致AASV患者誘導緩解治療過程中死亡的主要原因，AASV患者確診后第一年新發(fā)感染發(fā)生率約為24.0%，而感染相關(guān)病死率約為5.6%[31]，分析其原因可能與環(huán)磷酰胺毒副作用的累積效應有關(guān)。此外，行血漿置換治療的AASV患者輸注血制品也易增加感染發(fā)生風險。因此，臨床上制定AASV患者誘導緩解治療方案時應綜合考慮疾病活動性、臟器損傷程度、患者年齡及合并癥等。

2.2 維持緩解治療 由于AASV復發(fā)風險較高，因此其維持緩解治療具有重要臨床意義。目前，小劑量激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺是臨床最常用的AASV維持緩解治療方案，但由于環(huán)磷酰胺毒副作用較大，因此硫唑嘌呤或甲氨蝶呤常作為環(huán)磷酰胺的代替藥物而用于AASV的維持緩解治療。GUILLEVIN等[32]進行的隨機對照試驗結(jié)果顯示，利妥昔單抗在AASV患者維持緩解治療中具有一定作用，部分采用常規(guī)維持治療方案不能有效緩解的AASV患者可嘗試使用利妥昔單抗。

2.3 復發(fā)的治療 臨床實踐發(fā)現(xiàn)，經(jīng)誘導緩解治療及維持緩解治療的AASV患者仍有較高的復發(fā)率，尤其是GPA患者[33]。復發(fā)而癥狀輕微的AASV患者可適當增加激素及免疫抑制劑劑量，而復發(fā)且癥狀嚴重的AASV患者則需重新開始誘導緩解治療。此外，免疫球蛋白、依那西普、抗胸腺球蛋白、美泊利單抗等也可用于AASV復發(fā)的治療。有采用妥昔單抗治療AASV復發(fā)的個案報道[34]，但缺乏大規(guī)模臨床試驗驗證。

3 小結(jié)

目前，AASV的確切發(fā)病機制尚不明確，但其起病形式多樣、臨床表現(xiàn)缺乏特異性且臨床醫(yī)師對該病認識不足，誤診率及病死率較高。AASV所致腎損傷患者中局灶型者腎損傷程度較輕，而硬化型者易進展為ESRD，預后較差。MPO-ANCA陽性小血管炎患者及伴有補體C3沉積的AASV患者腎損傷程度較重。誘導緩解治療是臨床治療AASV的關(guān)鍵，激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺是AASV誘導緩解治療的首選方案，腎損傷程度較重或伴有其他重要臟器損傷的AASV患者可選擇血漿置換療法，但治療相關(guān)不良反應及并發(fā)癥等對AASV患者生存率的影響不容忽視，因此臨床制定AASV治療方案時需權(quán)衡利弊，在治療疾病本身同時更好地提高患者遠期生存率及生活質(zhì)量。

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(本文編輯：鹿飛飛)

Progress on Clinicopathologic Features and Treatment of Antineutrophil Cytoplasmic Antibody Associated Systemic Vasculitis

HEQiao-yan，LIUXue-jiao，YANGXiao-juan，MABao-lin

DepartmentofNephrology，theAffiliatedHospitalofYan′anUniversity，Yan′an716000，China

YANGXiao-juan，E-mail：xiaojuan_yang@126.com

Antineutrophil cytoplasmic antibodiy associated systemic vasculitis(AASV)is one kind of autoimmune diseases，with small vascular wall inflammation and/or fibrinoid necrosis as the pathological features.Morbidity of AASV is not quite clear in China so far，but it is not uncommon on clinic.Pathological change of AASV is complex，may involve whole body vessels and organs，so the clinical manifestations are lack of specificity.According to the degree of glomerular injury，AASV-induced renal damage are roughly divided into focal type，crescentic type，mixed type and sclerotic type.Treatment for AASV includes remission induction therapy，maintenance remission therapy and relapse treatment，thereinto induction remission therapy is the key of clinical treatment for AASV.In recent years，reports about AASV is common，this paper reviewed the clinicopathologic features and treatment of AASV.

Anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis；Acute kidney injury；Disease attribute；Pathological conditions，signs and symptoms；Review

楊小娟，E-mail：xiaojuan_yang@126.com

R 543

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.05.002

2017-01-05；

2017-04-15)

716000陜西省延安市，延安大學附屬醫(yī)院腎內(nèi)科