巨噬細(xì)胞在動脈粥樣硬化中作用的研究進(jìn)展

黃 影，朱麗華

·前沿進(jìn)展·

巨噬細(xì)胞在動脈粥樣硬化中作用的研究進(jìn)展

黃 影，朱麗華

動脈粥樣硬化(AS)是心血管疾病的主要病理基礎(chǔ)，而巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞等在AS的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。近年來，關(guān)于巨噬細(xì)胞自噬及miRNA對巨噬細(xì)胞的活性調(diào)節(jié)作用等在AS發(fā)生發(fā)展過程中作用的研究報道較多。本文主要綜述了巨噬細(xì)胞在AS中作用的研究進(jìn)展。

動脈粥樣硬化；巨噬細(xì)胞；泡沫細(xì)胞；自噬；Toll樣受體；綜述

黃影，朱麗華.巨噬細(xì)胞在動脈粥樣硬化中作用的研究進(jìn)展[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2017，25(5)：1-4.[www.syxnf.net]

HUANG Y，ZHU L H.Progress on the role of macrophages in atherosclerosis[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2017，25(5)：1-4.

動脈粥樣硬化(AS)是由內(nèi)皮損傷、脂質(zhì)沉積、單核細(xì)胞浸潤及泡沫細(xì)胞、脂紋、斑塊形成等一系列病理改變而導(dǎo)致的慢性病變，目前關(guān)于其發(fā)病機(jī)制的學(xué)說眾多，其中較公認(rèn)的為慢性血管炎癥學(xué)說。近年研究表明，巨噬細(xì)胞內(nèi)皮下遷移及泡沫細(xì)胞形成，斑塊內(nèi)局部巨噬細(xì)胞增殖、聚集及凋亡在AS的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。本文主要綜述了巨噬細(xì)胞在AS中作用的研究進(jìn)展。

1 巨噬細(xì)胞在AS中的作用

在AS早期，內(nèi)膜中的巨噬細(xì)胞吞噬并脂化游離脂質(zhì)以免游離脂質(zhì)對胞膜造成損傷，防止游離脂質(zhì)在內(nèi)皮下過度沉積或進(jìn)一步刺激內(nèi)膜而引發(fā)炎性反應(yīng)，但隨著胞內(nèi)脂質(zhì)流進(jìn)與流出失衡，脂質(zhì)超負(fù)荷的巨噬細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，導(dǎo)致鄰近巨噬細(xì)胞發(fā)揮胞葬作用以清除凋亡細(xì)胞，同時釋放白介素10(IL-10)及轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)等抗炎因子，進(jìn)而促進(jìn)炎癥消退，抑制AS進(jìn)展。在AS進(jìn)展期，巨噬細(xì)胞大量增殖、聚集，但由于此階段的巨噬細(xì)胞無胞葬作用而導(dǎo)致凋亡細(xì)胞不能被有效清除、泡沫細(xì)胞大量聚集并出現(xiàn)壞死，最終造成壞死核形成及擴(kuò)大。此外，巨噬細(xì)胞分泌的大量炎性遞質(zhì)還可引發(fā)斑塊炎性反應(yīng)或影響斑塊穩(wěn)定性，如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)可降解纖維帽并抑制平滑肌細(xì)胞(SMCs)合成膠原，導(dǎo)致斑塊破裂并引發(fā)心血管事件等。

1.1 巨噬細(xì)胞分型 受不同環(huán)境因子刺激，巨噬細(xì)胞可分化為具有不同功能和細(xì)胞表面標(biāo)記的亞型。在體外模型系統(tǒng)中，巨噬細(xì)胞主要分化為經(jīng)典活化M1型和選擇活化M2型，其中M1型巨噬細(xì)胞是一種促炎性巨噬細(xì)胞，在干擾素γ(IFN-γ)介導(dǎo)下，脂多糖(LPS)可與M1型巨噬細(xì)胞表面Toll樣受體4(TLR4)結(jié)合，并通過核因子κB(NF-κB)信號通路表達(dá)多種炎性遞質(zhì)，如白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)、白介素12(IL-12)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)等，進(jìn)而引發(fā)或加重炎性反應(yīng)，促進(jìn)AS進(jìn)展；M2型巨噬細(xì)胞是一種抗炎性巨噬細(xì)胞，在白介素4(IL-4)、白介素13(IL-13)、免疫復(fù)合物(IC)及激素(GC)等作用下，單核細(xì)胞分化成M2型巨噬細(xì)胞并被激活，繼而抑制促炎因子釋放并分泌抗炎因子，如IL-10及TGF-β等，發(fā)揮抗炎作用，參與組織重構(gòu)及修復(fù)，抑制AS進(jìn)展。此外，IL-4和IL-13還可促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞分化為M2型巨噬細(xì)胞；活化的過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-γ)信號通路可抑制M1型巨噬細(xì)胞及其所致炎癥，調(diào)控單核細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化[1]。人和小鼠AS早期和進(jìn)展期均存在M1型和M2型巨噬細(xì)胞，且M1型與M2型巨噬細(xì)胞存在相互轉(zhuǎn)化現(xiàn)象，這可能與PPAR-γ調(diào)控巨噬細(xì)胞分化密切相關(guān)。

目前，并沒有充分證據(jù)證明M2型巨噬細(xì)胞究竟會促進(jìn)AS進(jìn)展還是會抑制AS進(jìn)展。有研究表明，AS進(jìn)展期斑塊中M1型巨噬細(xì)胞主要分布于斑塊肩部，這可能與斑塊不穩(wěn)定性有關(guān)，而M2型巨噬細(xì)胞主要分布于血管外膜處，這可能與斑塊中新生血管形成及斑塊破裂風(fēng)險增加有關(guān)[2]，提示M1型和M2型巨噬細(xì)胞與AS進(jìn)展有關(guān)；也有研究表明，M2型巨噬細(xì)胞主要分布于斑塊穩(wěn)定部位，在斑塊不穩(wěn)定部位M1型巨噬細(xì)胞主要標(biāo)記物及Th1相關(guān)因子表達(dá)增加[3]，提示M2型巨噬細(xì)胞與斑塊穩(wěn)定性相關(guān)，而斑塊內(nèi)M1型與M2型巨噬細(xì)胞的比例在AS進(jìn)展過程中具有重要作用。除M1型和M2型巨噬細(xì)胞外，巨噬細(xì)胞受不同刺激因子作用還會分化為Mhem巨噬細(xì)胞群、Mox巨噬細(xì)胞群、M(hb)細(xì)胞群及M4型巨噬細(xì)胞群等，而血小板因子4(CXCL-4)誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化的M4型巨噬細(xì)胞與冠狀動脈斑塊不穩(wěn)定性有關(guān)，提示M4型巨噬細(xì)胞會在一定程度上促進(jìn)AS進(jìn)展[4]。目前，不同分型巨噬細(xì)胞在AS中的作用尚不十分清楚，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.2 AS進(jìn)展中巨噬細(xì)胞的增殖 巨噬細(xì)胞的增殖、聚集在AS早期和進(jìn)展期病變及其并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展過程中均具有重要作用。AS病變處存在巨噬細(xì)胞、SMCs、內(nèi)皮細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等增殖現(xiàn)象，其中以巨噬細(xì)胞增殖為主。在AS早期，巨噬細(xì)胞主要來源于對血液中單核細(xì)胞的招募及AS病變處巨噬細(xì)胞局部增殖[5]；在AS進(jìn)展期，巨噬細(xì)胞主要來源于斑塊內(nèi)局部巨噬細(xì)胞增殖，而斑塊內(nèi)局部巨噬細(xì)胞增殖是導(dǎo)致AS進(jìn)展的主要原因[6]。研究表明，以納米微粒為載體的辛伐他汀可抑制小鼠AS進(jìn)展期斑塊中巨噬細(xì)胞增殖，迅速減輕斑塊炎癥且巨噬細(xì)胞重塑表型良好[7]。脾酪氨酸激酶(Syk)是一種細(xì)胞內(nèi)信號蛋白，Syk激活后參與骨髓單核細(xì)胞的增殖分化、黏附及滲入內(nèi)膜過程。Syk抑制劑fostamatinib可通過干預(yù)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)及白介素3(IL-3)而抑制骨髓單核細(xì)胞增殖、單核細(xì)胞黏附內(nèi)皮并促進(jìn)單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，但其對AS進(jìn)展期斑塊中巨噬細(xì)胞增殖及聚集等無影響[8]。細(xì)胞周期調(diào)節(jié)藥物可導(dǎo)致p53失活并促進(jìn)AS進(jìn)展，而轉(zhuǎn)錄因子鋅指蛋白184(Zfp148)可通過抑制p53活性而促進(jìn)AS病變處巨噬細(xì)胞增殖。實(shí)驗(yàn)研究表明，Zfp148缺失的載脂蛋白E基因敲除小鼠及p53和載脂蛋白E雙基因敲除小鼠體內(nèi)磷酸化p53水平升高，AS病變處巨噬細(xì)胞增殖減少，AS進(jìn)展受到抑制[9]。細(xì)胞周期相關(guān)蛋白BubR1是調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂的重要蛋白分子，BubR1低表達(dá)的突變小鼠AS斑塊中巨噬細(xì)胞聚集減少，巨噬細(xì)胞增殖及AS進(jìn)展延緩[10]。

1.3 AS進(jìn)展中巨噬細(xì)胞泡沫化 在巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞過程中，ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子(ABCA1、ABCG1)及巨噬細(xì)胞表面清道夫受體(SRs)發(fā)揮著重要作用。巨噬細(xì)胞可通過激活Ca2+信號通路而增加ABCA1和ABCG1的表達(dá)，進(jìn)而參與胞質(zhì)內(nèi)載脂蛋白A1的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)及高密度脂蛋白(HDL)合成，抑制游離膽固醇在巨噬細(xì)胞內(nèi)沉積及AS進(jìn)展。OGURA等[11]研究發(fā)現(xiàn)，泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)抑制劑可通過促進(jìn)體內(nèi)外巨噬細(xì)胞ABCA1和ABCG1的表達(dá)而促進(jìn)脂質(zhì)流出增加，進(jìn)而抑制AS進(jìn)展；清道夫A型受體(SR-A)或CD36主要通過吞噬脂質(zhì)而參與泡沫細(xì)胞的形成及凋亡，促進(jìn)巨噬細(xì)胞炎癥基因表達(dá)、壞死核擴(kuò)大，進(jìn)而促進(jìn)AS進(jìn)展。MKINEN等[12]研究結(jié)果顯示，在RNA分子水平上干擾巨噬細(xì)胞表面SR-A或CD36的表達(dá)可使高脂喂養(yǎng)的小鼠AS病變處泡沫細(xì)胞形成減少，而清道夫B型受體(SR-B)具有與ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子相似的作用，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞脂質(zhì)流出。瞬時受體電位錨蛋白1(TRPA1)信號通路是一種非選擇性陽離子通道，主要表達(dá)于感覺神經(jīng)元，少量表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，可參與調(diào)節(jié)心血管功能。TRPA1基因缺失或經(jīng)TRPA1抑制劑預(yù)處理的載脂蛋白E基因敲除小鼠巨噬細(xì)胞內(nèi)氧化修飾型低密度脂蛋白(ox-LDL)沉積加重，三酰甘油和膽固醇含量升高[13]，提示TRPA1信號通路激活后具有一定的抑制脂質(zhì)沉積作用。目前，已有研究證實(shí)TRPA1抑制劑可通過下調(diào)ABCA1和ABCG1的表達(dá)而減少巨噬細(xì)胞中膽固醇的流出，但其對SRs的表達(dá)及SRs介導(dǎo)的脂質(zhì)吞噬過程無影響，因此并不會抑制泡沫細(xì)胞形成?？傊?，巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)及脂質(zhì)流進(jìn)與流出失衡可導(dǎo)致泡沫細(xì)胞形成及AS進(jìn)展。

1.4 AS進(jìn)展中巨噬細(xì)胞的胞葬與凋亡 巨噬細(xì)胞、SMCs及內(nèi)皮細(xì)胞凋亡參與AS壞死核的形成，其中以巨噬細(xì)胞凋亡為主。在AS早期，吞噬大量脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞逐漸出現(xiàn)凋亡，而巨噬細(xì)胞凋亡與病變范圍縮小及斑塊形成延緩密切相關(guān)，這是周圍巨噬細(xì)胞通過胞葬作用清除凋亡細(xì)胞、減少病變處炎性細(xì)胞數(shù)量及炎性因子釋放的結(jié)果。胞葬作用是一種機(jī)體自我保護(hù)機(jī)制，可能與巨噬細(xì)胞中絡(luò)氨酸激酶(MerTK)受體有關(guān)。動物實(shí)驗(yàn)研究表明，MerTK受體突變可導(dǎo)致進(jìn)展期AS小鼠巨噬細(xì)胞胞葬作用缺失，進(jìn)而促進(jìn)凋亡細(xì)胞聚集及壞死斑塊形成，導(dǎo)致AS進(jìn)展[14]。體外實(shí)驗(yàn)研究表明，巨噬細(xì)胞吞噬凋亡細(xì)胞時ERK5活性依賴性信號通路介導(dǎo)的胞葬作用增強(qiáng)，有利于抑制AS進(jìn)展，敲除ERK5基因后，巨噬細(xì)胞胞葬作用減弱，AS病變處炎癥范圍擴(kuò)大[15]。巨噬細(xì)胞TLR4可通過激活還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶和去整合素-金屬蛋白酶17(ADAM17)信號通路而促進(jìn)巨噬細(xì)胞MerTK受體脫落，繼而導(dǎo)致巨噬細(xì)胞胞葬作用減弱[16]，但其主要出現(xiàn)在人AS進(jìn)展期，在AS早期不明顯。在AS進(jìn)展期，斑塊炎癥、脂質(zhì)氧化及代謝改變可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，而應(yīng)激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激活后可通過一系列展開蛋白反應(yīng)(UPR)信號通路而增加促凋亡蛋白CEBP同源蛋白(CHOP)的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)巨噬細(xì)胞凋亡[17]，且巨噬細(xì)胞凋亡機(jī)制可能與應(yīng)激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+釋放入胞質(zhì)有關(guān)。此外，氧化磷脂或脂蛋白還可通過激活CD36、Toll樣受體2(TLR2)和STAT1信號通路而促進(jìn)巨噬細(xì)胞凋亡、炎性因子釋放及壞死核形成，最終導(dǎo)致AS進(jìn)展。

1.5 AS進(jìn)展中巨噬細(xì)胞的自噬 自噬是指細(xì)胞內(nèi)衰老蛋白及受損細(xì)胞器轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體進(jìn)行降解及再利用的代謝過程，其是細(xì)胞維持存活的自我保護(hù)機(jī)制。近年研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)膜下巨噬細(xì)胞自噬與AS及心血管疾病等有關(guān)。LIU等[18]研究表明，AS早期巨噬細(xì)胞自噬增多，可抑制脂質(zhì)在內(nèi)皮下沉積及脂質(zhì)進(jìn)入巨噬細(xì)胞，進(jìn)而抑制巨噬細(xì)胞凋亡及AS進(jìn)展；在AS進(jìn)展期，巨噬細(xì)胞自噬減少或缺失可導(dǎo)致AS病變處炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)加劇及斑塊壞死，造成AS進(jìn)展。此外，巨噬細(xì)胞自噬還可促進(jìn)AS斑塊中受損的巨噬細(xì)胞修復(fù)、抑制巨噬細(xì)胞凋亡并增強(qiáng)鄰近巨噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞的胞葬作用。在高脂喂養(yǎng)的低密度脂蛋白基因敲除的進(jìn)展期AS小鼠中，ATG5缺失的巨噬細(xì)胞自噬受抑制，NADPH氧化酶介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，巨噬細(xì)胞凋亡增多，胞葬作用減弱，最終導(dǎo)致AS進(jìn)展[19]。有研究表明，PI3K/AKT/mTOR信號通路受抑制可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞自噬增強(qiáng)，促進(jìn)促炎因子分泌及巨噬細(xì)胞凋亡，進(jìn)而減緩巨噬細(xì)胞在AS斑塊處聚集，抑制AS進(jìn)展[20]。WANG等[21]通過生物信息學(xué)分析及雙熒光素酶基因檢測發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可誘導(dǎo)miR-384-5p表達(dá)上調(diào)并與Bectlin-1mRNA上的3′-UTR結(jié)合，進(jìn)而抑制Bectlin-1mRNA轉(zhuǎn)錄及巨噬細(xì)胞自噬，導(dǎo)致AS進(jìn)展?？傊?，自噬是近年來醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究熱點(diǎn)之一，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞自噬能力可能為AS的有效治療提供新方向。

1.6 巨噬細(xì)胞與Toll樣受體(TLRs) TLRs是一種跨膜受體蛋白，其中TLR4是TLRs家族重要成員之一，存在于人體多種免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞)中，在AS發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。在內(nèi)源性配體如ox-LDL或外源性配體如LPS作用下，巨噬細(xì)胞膜上TLR4活化并激活NF-κB或干擾素調(diào)節(jié)因子3(IRF3)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌促炎因子(如IL-1、IL-12、 TNF-α等)及胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，導(dǎo)致AS進(jìn)展；此外，上述促炎因子還可通過刺激巨噬細(xì)胞表達(dá)TRL4而促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)，形成巨噬泡沫細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致AS進(jìn)展。研究表明，TLR4/NF-κB信號通路激活后可促進(jìn)巨噬細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)表達(dá)升高并導(dǎo)致纖維帽降解，斑塊不穩(wěn)定性增加[22]；NF-κB抑制劑可通過抑制LPS介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞表面TLR4激活而抑制AS進(jìn)展[23]。此外，TRL4信號通路激活還可增加Fas死亡信號通路的細(xì)胞凋亡分子表達(dá)，促進(jìn)斑塊中巨噬細(xì)胞凋亡及斑塊破裂。

1.7 巨噬細(xì)胞與微小RNA(miRNA) miRNA是一系列非編碼微小RNA，存在于從病毒到動植物等各種生物體基因中，可通過與靶向mRNA的3′-UTR結(jié)合而導(dǎo)致mRNA降解并抑制相關(guān)基因的表達(dá)。近年研究表明，miRNA可通過調(diào)控巨噬細(xì)胞、SMCs和內(nèi)皮細(xì)胞功能而影響AS進(jìn)展[24]。miR-155主要在AS病變處巨噬細(xì)胞和SMCs中表達(dá)，而miR-155上調(diào)可抑制Bcl-6表達(dá)，促進(jìn)單核-巨噬細(xì)胞向促炎型巨噬細(xì)胞分化并釋放炎性因子，促進(jìn)AS進(jìn)展[25]。HORIE等[26]研究表明，miR-33可抑制小鼠巨噬細(xì)胞脂質(zhì)流出及HDL合成，促進(jìn)其血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平下降并抑制AS進(jìn)展，而miR-33基因敲除小鼠血清HDL-C水平升高，可導(dǎo)致AS進(jìn)展。WANG等[27]研究表明，miR-223可通過抑制載脂蛋白E基因敲除小鼠TLR4/NF-κB信號通路而減少巨噬細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積及炎性因子分泌，進(jìn)而抑制AS進(jìn)展。此外，miRNA-146a、miRNA-467a、miRNA-24及miRNA-124a等主要通過NF-κB信號通路而間接調(diào)節(jié)促炎或抑炎因子的表達(dá)，參與AS炎癥的調(diào)控，進(jìn)而影響AS的發(fā)生發(fā)展。

2 小結(jié)與展望

巨噬細(xì)胞參與AS的多個環(huán)節(jié)，巨噬細(xì)胞分型，巨噬細(xì)胞增殖、自噬及其分泌的炎性遞質(zhì)，泡沫細(xì)胞形成等在AS發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，但目前巨噬細(xì)胞在AS發(fā)生發(fā)展中的具體作用機(jī)制仍未完全明確，分析總結(jié)如下：(1)超強(qiáng)的可塑性和異質(zhì)性使AS斑塊中的巨噬細(xì)胞在多種因素刺激下分化出不同細(xì)胞表型，而不同分型的巨噬細(xì)胞在AS發(fā)生發(fā)展過程中具有不同作用，其中M2型巨噬細(xì)胞屬抗炎性巨噬細(xì)胞，控制M2型巨噬細(xì)胞定向分化可能成為治療AS的新靶點(diǎn)，但目前正確鑒別巨噬細(xì)胞分型仍存在一定困難；(2)近年來關(guān)于巨噬細(xì)胞自噬對AS影響的研究報道較多，AS進(jìn)展期巨噬細(xì)胞自噬能下降可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡及壞死核擴(kuò)大，因此提高AS進(jìn)展期巨噬細(xì)胞自噬能力可為延緩斑塊破裂及防止心血管并發(fā)癥的發(fā)生提供新方向；(3)miRNA可在分子水平上調(diào)控基因表達(dá)及轉(zhuǎn)錄，而關(guān)于miRNA的研究是目前研究熱點(diǎn)之一，相信隨著研究的進(jìn)一步深入，miRNA或可能成為新的心血管疾病治療靶點(diǎn)之一。

[1]BOUHLEL M A，DERUDAS B，RIGAMONTI E，et al.PPARgamma activation primes human monocytes into alternative M2 macrophages with anti-inflammatory properties[J].Cell Metab，2007，6(2)：137-143.DOI：10.1016/j.cmet.2007.06.010.

[2]ST?GER J L，GIJBELS M J，VAN DER VALDEN S，et al.Distribution of macrophage polarization markers in human atherosclerosis[J].Atherosclerosis，2012，225(2)：461-468.DOI：10.1016/j.atherosclerosis.2012.09.013.

[3]DE GAETANO M，CREAN D，BARRY M，et al.M1- and M2-Type Macrophage Responses Are Predictive of Adverse Outcomes in Human Atherosclerosis[J].Front Immunol，2016，7：275.DOI：10.3389/fimmu.2016.00275.

[4]ERBEL C，WOLF A，LASITSCHKA F，et al.Prevalence of M4 macrophages within human coronary atherosclerotic plaques is associated with features of plaque instability[J].Int J Cardiol，2015，186(22)：219-225.DOI：10.1016/j.ijcard.2015.03.151.

[6]MURPHY A J，TALL A R.Proliferating macrophages populate established atherosclerotic lesions[J].Circ Res，2014，114(2)：236-238.DOI：10.1161/CIRCRESAHA.113.302813.

[7]TANG J，LOBATTO M E，HASSING L，et al.Inhibiting macrophage proliferation suppresses atherosclerotic plaque inflammation[J].Sci Adv，2015，1(3)：pii：e1400223.

[9]SAYIN V I，KHAN O M，PEHLIVANOGLU L E，et al.Loss of one copy of Zfp148 reduces lesional macrophage proliferation and atherosclerosis in mice by activating p53[J].Circ Res，2014，115(9)：781-789.DOI：10.1161/CIRCRESAHA.115.304992.

[10]TANAKA S，MATSUMOTO T，MATSUBARA Y，et al.BubR1 Insufficiency Results in Decreased Macrophage Proliferation and Attenuated Atherogenesis in Apolipoprotein E-Deficient Mice[J].J Am Heart Assoc，2016，5(9).pii：e004081.DOI：10.1161/JAHA.116.004081.

[11]OGURA M，AYAORI M，TERAO Y，et al.Proteasomal inhibition promotes ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1)and ABCG1 Expression and cholesterol efflux from macrophages in vitro and in vivo[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2011，31(9)：1980-1987.DOI：10.1161/ATVBAHA.111.228478.

[13]ZHAO J F，SHYUE S K，Kou Y R，et al.Transient Receptor Potential Ankyrin 1 Channel Involved in Atherosclerosis and Macrophage-Foam Cell Formation[J].Int J Biol Sci，2016，12(7)：812-823.DOI：10.7150/ijbs.15229.

[14]THORP E，CUI D，SCHRIJVERS D M，et al.Mertk receptor mutation reduces efferocytosis efficiency and promotes apoptotic cell accumulation and plaque necrosis in atherosclerotic lesions of apoe-/- mice[J].Arterioscler Thromb，2008，28(8)：1421-1428.DOI：10.1161/ATVBAHA.108.167197.

[15]HEO K S，CUSHMAN H J，AKAIKE M，et al.ERK5 activation in macrophages promotes efferocytosis and inhibits atherosclerosis[J].Circulation，2014，130(2)：180-191.DOI：10.1161/CIRCULATIONAHA.113.005991.

[16]THORP E，VAISAR T，SUBRAMANIAN M，et al.Shedding of the Mer tyrosine kinase receptor is mediated by ADAM17 protein through a pathway involving reactive oxygen species，protein kinase Cǒ，and p38 mitogen-activated protein kinase(MAPK)[J].J Biol Chem，2011，286(38)：33335-33344.DOI：10.1074/jbc.M111.263020.

[17]IVANOVA E A，OREKHOV A N.The Role of Endoplasmic Reticulum Stress and Unfolded Protein Response in Atherosclerosis[J].Int J Mol Sci，2016，17(2).pii：E193.doi：10.3390/ijms17020193.

[18]LIU X，TANG Y，CUI Y，et al.Autophagy is associated with cell fate in the process of macrophage-derived foam cells formation and progress[J].J Biomed Sci，2016，23(1)：57.DOI：10.1186/s12929-016-0274-z.

[19]LIAO X，SLUIMER J C，WANG Y，et al.Macrophage autophagy plays a protective role in advanced atherosclerosis[J].Cell Metab，2012，15(4)：545-553.DOI：10.1016/j.cmet.2012.01.022.

[20]ZHAI C，CHENG J，MUJAHID H，et al.Selective inhibition of PI3K/Akt/mTOR signaling pathway regulates autophagy of macrophage and vulnerability of atherosclerotic plaque[J].Plos One，2014，9(3)：e90563.DOI：10.1371/journal.pone.0090563.

[21]WANG B，ZHONG Y，HUANG D，et al.Macrophage autophagy regulated by miR-384-5p-mediated control of Beclin-1 plays a role in the development of atherosclerosis[J].Am J Transl Res，2016，8(2)：606-614.

[22]GARGIULO S，GAMBA P，TESTA G，et al.Relation between TLR4/NF-κB signaling pathway activation by 27-hydroxycholesterol and 4-hydroxynonenal，and atherosclerotic plaque instability[J].Aging Cell，2015，14(4)：569-581.DOI：10.1111/acel.12322.

[23]WAN J，SHAN Y，F(xiàn)AN Y，et al.NF-κB inhibition attenuates LPS-induced TLR4 activation in monocyte cells[J].Mol Med Rep，2016，14(5)：4505-4510.DOI：10.3892/mmr.2016.5825.

[24]WEI Y，NAZARI-JAHANTIGH M，NETH P，et al.MicroRNA-126，-145，and -155：a therapeutic triad in atherosclerosis？[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2013，33(3)：449-454.DOI：10.1161/ATVBAHA.112.300279.

[25]NAZARI-JAHANTIGH M，WEI Y，NOELS H，et al.MicroRNA-155 promotes atherosclerosis by repressing Bcl6 in macrophages[J].J Clin Invest，2012，122(11)：4190-4202.DOI：10.1172/JCI61716.

[26]HORIE T，BABA O，KUWABARA Y，et al.MicroRNA-33 deficiency reduces the progression of atherosclerotic plaque in ApoE-/- mice[J].J Am Heart Assoc，2012，1(6)：e003376.DOI：10.1161/JAHA.112.003376.

[27]WANG J，BAI X，SONG Q，et al.miR-223 Inhibits Lipid Deposition and Inflammation by Suppressing Toll-Like Receptor 4 Signaling in Macrophages[J].Int J Mol Sci，2015，16(10)：24965-24982.DOI：10.3390/ijms161024965.

(本文編輯：鹿飛飛)

Progress on the Role of Macrophages in Atherosclerosis

HUANGYing，ZHULi-hua

1.DepartmentofCardiology，RenminHospitalofWuhanUniversity，Wuhan430060，China2.CardiovascularResearchInstituteofWuhanUniversity，Wuhan430060，China

ZHULi-hua，E-mail：tracymed@126.com

Atherosclerosis (AS)is the main pathological basis of cardiovascular disease，macrophages，lymphocytes，vascular endothelial cells and smooth muscle cells play important roles in the genesis and development of AS.In recent years，researches about role of macrophage autophagy and miRNA in regulating activity of macrophages in the genesis and development of AS are common.This paper reviews the progress on the role of macrophages in AS.

Atherosclerosis；Macrophages；Foam cells；Autophagy；Toll-like receptors；Review

朱麗華，E-mail：tracymed@126.com

R 543.5

A

10.3969/j.issn.1008-5971.2017.05.001

2017-01-12；

2017-05-20)

1.430060湖北省武漢市，武漢大學(xué)人民醫(yī)院心內(nèi)科

2.430060湖北省武漢市，武漢大學(xué)心血管病研究所