追趕生長與阿爾茨海默病相關(guān)性

金 賀 趙志煒 王 蓉

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院中心實驗室 北京市老年醫(yī)療研究中心 北京腦重大疾病研究院 神經(jīng)變性病教育部重點實驗室，北京 100053)

·神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基礎(chǔ)和臨床研究·

追趕生長與阿爾茨海默病相關(guān)性

金 賀 趙志煒 王 蓉*

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院中心實驗室 北京市老年醫(yī)療研究中心 北京腦重大疾病研究院 神經(jīng)變性病教育部重點實驗室，北京 100053)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)的病因、發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，涉及與遺傳和環(huán)境相互作用有關(guān)的諸多因素。其中，與追趕生長相伴隨的胰島素抵抗、能量代謝異常、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、自噬過程改變等是AD發(fā)病機(jī)制中被廣泛認(rèn)可的危險因素。本文結(jié)合近年來對追趕生長現(xiàn)象的研究，探討其與AD之間的潛在關(guān)系。

追趕生長;阿爾茨海默病;胰島素抵抗；能量代謝異常；氧化應(yīng)激；自噬

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是老年期最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，目前世界范圍內(nèi)AD患者已超過2 600萬，預(yù)計到2050年將超過1億600萬[1],由于起病隱匿，病程不可逆性，AD的防范顯得尤為重要。值得引起關(guān)注的是，與生活方式有關(guān)的很多健康問題同時也是AD發(fā)病的重要危險因素。本文擬從“追趕生長”飲食方式入手，探討其與AD之間的關(guān)系，這對全面理解追趕生長的利弊及采取相應(yīng)的改善及防范措施具有重要意義。

1 追趕生長的由來與研究意義

追趕生長的概念最早由Leitch[2]總結(jié)提出，饑荒、飲食不當(dāng)或某些引起生長發(fā)育受限的疾病如腹部疾病、腎病、生長激素缺乏、宮內(nèi)生長遲滯等都可繼發(fā)出現(xiàn)追趕生長(catch up growth，CUG)[3]。追趕生長主要表現(xiàn)為機(jī)體生長抑制在營養(yǎng)恢復(fù)后出現(xiàn)的代償性快速生長[4]。成長期出現(xiàn)營養(yǎng)不良而后續(xù)生活水平提高導(dǎo)致營養(yǎng)過剩的“追趕生長”現(xiàn)象在我國及其他發(fā)展中國家經(jīng)歷嚴(yán)重饑荒40至50年后廣泛存在，且節(jié)食減肥突然中斷的現(xiàn)象在當(dāng)今社會亦為普遍[5]。大量研究[5-9]證實，追趕生長會對機(jī)體造成長期的不利影響，導(dǎo)致追趕生長代謝綜合征以及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)、高血壓、二型糖尿病等的發(fā)病率增高，但對衰老及神經(jīng)系統(tǒng)的影響尚鮮有報道。

2 阿爾茨海默病發(fā)病的危險因素

AD是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙、記憶受損、人格改變、情感障礙等為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其主要病理特征是腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞外β-淀粉樣肽(β-amyloid peptide,Aβ)沉積形成的老年斑(senile plaques，SP)，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFT)，神經(jīng)細(xì)胞凋亡所致的神經(jīng)功能障礙和海馬區(qū)廣泛的神經(jīng)元細(xì)胞丟失及軸突數(shù)量減少。高齡、女性、ApoEε4等位基因、低文化程度等作為其高危因素已經(jīng)被業(yè)界所公認(rèn)，但這些因素均無法改變或很難改變，因此2017年國際阿爾茨海默病學(xué)會提倡通過改善公共衛(wèi)生服務(wù)和引導(dǎo)健康生活方式來預(yù)防AD。關(guān)于追趕生長的細(xì)胞和分子生物學(xué)研究[10-11]顯示，機(jī)體在生長受限一段時間后，當(dāng)抑制生長的條件被去除，生長軌跡不是回到而是超出正常水平，即“生長發(fā)育的程序化”和“節(jié)儉表型假說”。機(jī)體經(jīng)歷由低能量飲食(熱量限制)到高能量飲食這一營養(yǎng)供給劇烈波動的過程中會發(fā)生胰島素抵抗、能量代謝異常、氧化應(yīng)激、自噬過程改變、炎性反應(yīng)等，而近年來基礎(chǔ)、臨床及流行病研究[12-13]表明這些可調(diào)節(jié)性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常與AD發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。

3 胰島素抵抗與追趕生長及AD的相關(guān)性

胰島素抵抗(insulin resistance,IR)作為二型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)發(fā)病的核心機(jī)制，是指胰島素維持正常血糖的能力下降，即正常濃度的胰島素沒有達(dá)到預(yù)期的生理效應(yīng)或組織對胰島素的反應(yīng)下降。流行病學(xué)調(diào)查[14-15]顯示，T2DM患者AD的發(fā)病率是同年齡對照組的2倍，甚至有學(xué)者[16]稱AD為“3型糖尿病”。大量臨床、基礎(chǔ)和流行病學(xué)研究[5-6,17-18]顯示，因各種原因發(fā)生追趕生長的個體，易患以IR為核心病理改變的相關(guān)疾病。外周IR可通過血腦脊液屏障影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。中樞胰島素受體廣泛分布于腦組織的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，且大多數(shù)集中于主導(dǎo)學(xué)習(xí)、記憶的腦區(qū)。胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路下調(diào)，可減少胰島素降解酶(insulin-degrading enzyme，IDE)的合成，IDE與大腦中Aβ的清除有關(guān)，胰島素和Aβ都是IDE的競爭底物，腦中胰島素的降低和IDE的表達(dá)下調(diào)可導(dǎo)致淀粉樣肽聚集加速[19]。胰島素與胰島素受體結(jié)合后主要通過兩條途徑將信號下傳至效應(yīng)器，其中之一是經(jīng)胰島素受體底物(insulin resistance substrate,IRS)/磷脂酰肌醇3 激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)。胰島素信號通路活性減弱可導(dǎo)致PI3K/Akt蛋白表達(dá)下調(diào)，引起糖酵解合酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)的激活，GSK-3β可導(dǎo)致tau磷酸化增加和NFT的形成[20]。目前將吡格列酮等胰島素增敏劑和鼻內(nèi)胰島素用于輔助AD的治療均源于以上研究成果。亦有研究[17]表明骨骼肌和內(nèi)臟脂肪組織中11β-類固醇脫氫酶1(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1,HSD11B1)表達(dá)增高是追趕生長動物模型發(fā)生嚴(yán)重胰島素抵抗的機(jī)制之一。HSD11B1是一種微粒體酶，可催化活性糖皮質(zhì)激素的細(xì)胞內(nèi)再生，而主導(dǎo)學(xué)習(xí)記憶功能的海馬區(qū)具有非常高的皮質(zhì)類固醇激素核細(xì)胞受體密度，體內(nèi)外實驗[21]均證明慢性糖皮質(zhì)激素過量會對神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生損害，從而增加AD發(fā)病風(fēng)險。

4 能量代謝異常與追趕生長及AD的相關(guān)性

碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)構(gòu)成機(jī)體的主要能源物質(zhì)，正常情況下機(jī)體處于能量平衡狀態(tài)。在營養(yǎng)受限階段，機(jī)體骨骼肌產(chǎn)熱持續(xù)處于抑制狀態(tài)，營養(yǎng)大幅供給后肌肉對葡萄糖的利用仍處于低水平，導(dǎo)致多余的葡萄糖大量轉(zhuǎn)移至脂肪組織，使脂肪組織的追趕要高于非脂肪組織[22]。因此，個體發(fā)生追趕生長后皮下脂肪厚度、腰/臀比以及體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)要明顯大于正常生命體，即產(chǎn)生典型的中樞性肥胖。來自美國和瑞典的兩項大規(guī)模流行病學(xué)研究[23-24]均表明，中年期肥胖、腰-臀圍比值大于正常的個體在老年期AD的發(fā)病率明顯增加，并且與肥胖導(dǎo)致其他的合并癥沒有直接關(guān)系。因此中樞性肥胖可能是追趕生長誘導(dǎo)AD發(fā)生的潛在因素之一。自1935年McCay等[25]研究發(fā)現(xiàn)從幼年起或成年以后每天限制正常攝食量的30%～50%可延長嚙齒類壽命10%～20%，幾十年來許多實驗[26]也不斷證實熱量限制(caloric restriction,CR)不僅能延緩衰老，還可延緩和預(yù)防一些衰老相關(guān)疾病。在神經(jīng)領(lǐng)域CR被證實可提高認(rèn)知和記憶能力，減緩AD等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展[27]。處于CR平衡狀態(tài)的個體一旦營養(yǎng)攝入水平大幅提高出現(xiàn)追趕生長，則打破了CR形成的腦保護(hù)機(jī)制，從而對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響。

5 氧化應(yīng)激與追趕生長及AD的相關(guān)性

氧化應(yīng)激是指機(jī)體遭受各種有害刺激時，活性氧/氮自由基的產(chǎn)生和抗氧化保護(hù)系統(tǒng)之間的失衡。研究[28-29]表明，追趕生長過程中能量供給的劇烈變化可引起機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。與對照組相比，追趕生長大鼠模型出現(xiàn)骨骼肌線粒體抗氧化酶和復(fù)合物Ⅰ-Ⅳ活性的受損，線粒體檸檬酸合酶活性降低，且活性氧顯著升高；胰腺組織一氧化氮和丙二醛(malonaldehyde，MDA)升高，而超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)降低。這可能是由于熱量限制激活能量節(jié)約機(jī)制，機(jī)體使線粒體維持在低水平工作狀態(tài)下從而降低自身對能量的需求，而在追趕生長發(fā)生后的一段時間內(nèi)，能量節(jié)約機(jī)制仍持續(xù)發(fā)揮作用，進(jìn)而導(dǎo)致活性氧和中間產(chǎn)物自由基等的產(chǎn)生增加[30]。有證據(jù)[12]表明，氧化應(yīng)激與AD發(fā)病密切相關(guān)。氧化的細(xì)胞核、線粒體DNA的損害以及受損細(xì)胞器的堆積，可能啟動一個惡性循環(huán)，引起正常細(xì)胞功能退化，促進(jìn)年齡相關(guān)疾病的發(fā)生。對AD患者腦組織的研究[31]顯示，MDA、晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)、SOD和血紅素加氧酶(heme oxygenase，HO)等明顯升高，特別是在NFT中發(fā)現(xiàn)了大量氧化應(yīng)激的標(biāo)志物。且氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)緊密相連，能夠增加促炎細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α，白細(xì)胞介素-11β，白細(xì)胞介素-6，轉(zhuǎn)化生長因子-β等釋放，介導(dǎo)神經(jīng)組織損傷[32]。但追趕生長是否會引起機(jī)體全身性的氧化應(yīng)激，特別是對腦組織的影響，有待進(jìn)一步深入研究。

6 自噬過程改變與追趕生長及AD的相關(guān)性

自噬是真核生物中一種高度保守的代謝過程，通過雙層膜結(jié)構(gòu)包裹，與溶酶體融合的過程，可以清除受損的細(xì)胞器，降解糖原、脂類、蛋白質(zhì)等生物大分子供細(xì)胞重新利用，對維持細(xì)胞內(nèi)代謝平衡有重要意義，通常情況下細(xì)胞存在一個基礎(chǔ)的自噬水平。在追趕生長過程中，自噬水平的變化可通過AMPK/mTOR途徑介導(dǎo)。營養(yǎng)物質(zhì)貧乏狀態(tài)下，機(jī)體自噬水平上調(diào)，一方面可清除受損細(xì)胞器及有害蛋白質(zhì)等，減少致病因子對細(xì)胞的損害；另一方面代可謝出一些基本的營養(yǎng)物質(zhì)，以供維持細(xì)胞存活[13]。AMPK是細(xì)胞感受能量變化調(diào)節(jié)的一個重要蛋白激酶,熱量限制會增加AMP/ATP水平，從而激活A(yù)MPK，AMPK通過磷酸化途徑抑制mTOR，誘導(dǎo)細(xì)胞自噬[27]。而在能量受限后營養(yǎng)攝入大幅增加的追趕生長過程中，AMPK/mTOR介導(dǎo)的自噬水平則下調(diào)。老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)作為AD的兩大主要病理改變，主要由蛋白質(zhì)的異常折疊引起，因此近年來自噬水平在AD中發(fā)揮的作用引起廣大學(xué)者的關(guān)注。筆者推測，追趕生長可引起自噬水平下調(diào)，在這個過程中機(jī)體產(chǎn)生的錯誤折疊的蛋白質(zhì)、有害的代謝產(chǎn)物和老化的細(xì)胞器等將不能及時被清除，進(jìn)而成為引起AD病理改變加重的危險因素。

7 總結(jié)

流行病學(xué)和臨床研究[5-8]提示，發(fā)生追趕生長的嬰幼兒、兒童和成年人易于發(fā)生肥胖、胰島素抵抗、T2DM、代謝綜合征、氧化應(yīng)激等慢性病，本文總結(jié)近年AD發(fā)病機(jī)制中相關(guān)可控因素的研究進(jìn)展，著眼于追趕生長這一廣泛存在于當(dāng)今社會的飲食營養(yǎng)問題，探討了其與AD危險因素之間的相關(guān)性。但在追趕生長這一能量供給劇烈波動的過程中，對機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)的影響如何還需進(jìn)一步深入研究，應(yīng)用追趕生長這一神經(jīng)-內(nèi)分泌模型可為AD的防治研究提供新思路。

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CorrelationbetweencatchupgrowthandAlzheimer’sdisease

Jin He，Zhao Zhiwei,Wang Rong*

(CentralLaboratory，XuanwuHospital，CapitalMedicalUniversity，BeijingGeriatricMedicalResearchCenter，BeijingInstituteforBrainDisorders，KeyLaboratoryforNeurodegenerativeDisease,MinistryofEducation，Beijing100053，China)

The etiology and pathogenesis of Alzheimer’s disease is complex and involves many factors related to the interaction of genetic and environmental.Among them,the insulin resistance,abnormal energy metabolism,oxidative stress,inflammatory response and changes in autophagy process with catch up growth are widely recognized as risk factors of Alzheimer’s disease.This article focuses studies on the catch up growth phenomenon in recent years,try to explore its potential relationship with Alzheimer’s disease.

catch up growth;Alzheimer’s disease;insulin resistance;abnormal energy metabolism;oxidative stress;autophagy

國家重點研發(fā)計劃(2016YFC1306300)，首都醫(yī)學(xué)發(fā)展專項(2014-1-1031)。This study was supported by National Key Research Development Program(2016YFC1306300)，Capital Health Research and Development of Special(2014-1-1031).

*Corresponding author，E-mail：rong_wang72@aliyun.com

時間：2017-12-13 20∶53

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20171213.2053.014.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.06.011]

R74

2017-10-01)

編輯 孫超淵