B淋巴細(xì)胞在銀屑病中的作用

王迪歆，鄭 捷

銀屑病的發(fā)病機(jī)制包括T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫及固有免疫改變，在銀屑病皮損處可找到大量CD4+/CD8+的T淋巴細(xì)胞群體。多項(xiàng)研究提示銀屑病患者血清中CD4+T淋巴細(xì)胞及Th17細(xì)胞數(shù)量明顯上升，在皮損處γδT淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯上升[1-3]。針對T淋巴細(xì)胞免疫的治療方案也被認(rèn)為是有效的。其次，銀屑病發(fā)病的易感性和caspase招募域家族14號基因（caspase recruitment domain family，member 14 gene，CARD-15）突變有關(guān)，而CARD-15基因和固有免疫密切相關(guān)，同時(shí)在銀屑病角化細(xì)胞中也發(fā)現(xiàn)了與固有免疫相關(guān)的遞質(zhì)[4]。最近的研究則發(fā)現(xiàn)B淋巴細(xì)胞可能在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中也起了十分重要的作用。

1 皮損處及外周血CD19+B淋巴細(xì)胞可能與銀屑病發(fā)病及活動(dòng)有關(guān)

早在20世紀(jì)末，Mahmoud等[5]報(bào)道，與健康人相比，不伴有關(guān)節(jié)炎的尋常性銀屑病患者的外周血B淋巴細(xì)胞數(shù)量及比例均未見差異，但其中輕鏈κ的表達(dá)增加、輕鏈λ表達(dá)下降；并且發(fā)現(xiàn)在銀屑病皮損的表皮內(nèi)，CD19+B淋巴細(xì)胞數(shù)量明顯上升。近期多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者外周血CD19+B淋巴細(xì)胞數(shù)量增多，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，大部分銀屑病患者（紅皮病性、膿皰性、關(guān)節(jié)性）外周血中的CD19+B淋巴細(xì)胞（包括CD19+CD40+B淋巴細(xì)胞，CD19+CD80+B淋巴細(xì)胞、CD19+CD11b+B淋巴細(xì)胞）比例相比正常人外周血中比例顯著上升，尤其在尋常性銀屑病的活動(dòng)期，CD19+B淋巴細(xì)胞（CD19+CD40+，CD19+CD80+，CD19+CD86+B淋巴細(xì)胞）在外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell, PBMC）中的比例較靜止期均顯著上升[6,7]。其中，CD11b在膿皰性銀屑病患者外周血中的比例較其他類型更高，被認(rèn)為能夠用來監(jiān)測膿皰性銀屑病的活動(dòng)性[8]。同時(shí)既往研究發(fā)現(xiàn)在治療后銀屑病患者外周血CD19+B淋巴細(xì)胞比例較前明顯下降[9]。另外，Lu等[6]發(fā)現(xiàn)紅皮病性銀屑病患者皮損處CD19+B淋巴細(xì)胞數(shù)量遠(yuǎn)多于非皮損處。上述研究至少可以說明，無論是在外周血還是在局部皮膚病變處，CD19+B淋巴細(xì)胞與部分尋常性或紅皮病性銀屑病的發(fā)病有關(guān)，還與疾病的活動(dòng)狀態(tài)有關(guān)。

此外，亦有研究認(rèn)為CD19在銀屑病中的作用可能是抑制性的。Yanaba等[10]對小鼠注射咪喹莫特構(gòu)建銀屑病炎癥模型，CD19-/-小鼠引起的皮膚炎癥比野生型小鼠接受注射后引起的皮膚炎癥嚴(yán)重。這個(gè)發(fā)現(xiàn)和之前的研究結(jié)論不一致，提示CD19不僅可能參與了銀屑病的發(fā)病，其在銀屑病的發(fā)生中的角色也可能是繼發(fā)的，具有抑制性。

2 CD40+、CD80+及CD86+B淋巴細(xì)胞亞群與銀屑病的發(fā)病及嚴(yán)重程度有關(guān)

2.1 CD40+B淋巴細(xì)胞在銀屑病中的作用

盡管目前尚無證據(jù)表明CD40基因位于銀屑病易感基因區(qū)域內(nèi)[11]。但有研究者認(rèn)為CD40和銀屑病的嚴(yán)重程度有關(guān)[12]。有研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者關(guān)節(jié)滑膜液內(nèi)的B淋巴細(xì)胞高表達(dá)CD40[13]。Bishop等[14]則發(fā)現(xiàn)銀屑病患者的角質(zhì)形成細(xì)胞上表達(dá)大量CD40。上述研究結(jié)論均提示CD40可能參與了銀屑病的發(fā)病機(jī)制。CD40是腫瘤壞死因子（tumer necrosis factor，TNF）受體超家族的一員，在包括B淋巴細(xì)胞在內(nèi)的一系列免疫或非免疫細(xì)胞中表達(dá)[14]。研究發(fā)現(xiàn)在銀屑病皮損內(nèi)存在產(chǎn)生TNF和一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，iNOS）的樹突狀細(xì)胞（the TNF- and iNOS-producing dendritic cells，Tip-DC）對維持銀屑病斑塊的穩(wěn)定性非常重要，而Tip-DC分泌CD40[15]。既往認(rèn)為CD40信號途徑能夠激活及募集T淋巴細(xì)胞，并且促進(jìn)炎癥和角質(zhì)形成細(xì)胞的活化，從而導(dǎo)致銀屑病的發(fā)生[15]。

2.2 CD80+B淋巴細(xì)胞及CD86+B淋巴細(xì)胞在銀屑病中的作用

Xiao等[16]在咪喹莫特誘導(dǎo)的小鼠銀屑病模型中發(fā)現(xiàn)CD86在小鼠表皮內(nèi)朗格漢斯細(xì)胞（Langerhans cells，LC）的表達(dá)較健康對照組明顯增加。Armas-González等[13]則在銀屑病患者關(guān)節(jié)的滑膜液中發(fā)現(xiàn)B淋巴細(xì)胞高表達(dá)CD86。CD86是B淋巴細(xì)胞表達(dá)的一種共刺激因子，CD19+CD86+說明B淋巴細(xì)胞處于活化狀態(tài)[17]。研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者外周血的CD19+CD86+B淋巴細(xì)胞表達(dá)分別與可誘導(dǎo)共刺激分子（inducible co-stimulator，ICOS+）濾泡輔助T淋巴細(xì)胞（follicular helper T cells，TFH）表達(dá)水平正相關(guān)，以及與ICOS+PD-1+TFH細(xì)胞的表達(dá)水平呈正相關(guān)，而TFH細(xì)胞在銀屑病的發(fā)病中起了關(guān)鍵作用[18,19]。TFH細(xì)胞能夠定位于B淋巴細(xì)胞濾泡，通過信號傳導(dǎo)誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞的激活和分化，故有理由認(rèn)為B淋巴細(xì)胞的活化狀態(tài)可能參與了銀屑病的發(fā)病。Berkowska等[20]研究發(fā)現(xiàn)表達(dá)人類IgE的B淋巴細(xì)胞會(huì)表達(dá)更多CD80及CD86，提示B淋巴細(xì)胞上CD80、CD86的表達(dá)可能和銀屑病中IgE的作用相關(guān)。不僅如此，研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者CD19+CD86+B淋巴細(xì)胞、ICOS+PD-1+TFH細(xì)胞、ICOS+TFH細(xì)胞在外周血中的表達(dá)和銀屑病皮損面積和嚴(yán)重度評分（psoriasis area and severity index，PASI）均有顯著正相關(guān)性[19]，提示CD19+CD86+B淋巴細(xì)胞可能與銀屑病的嚴(yán)重程度相關(guān)。Jirapongsananuruk等[21]則認(rèn)為CD80+B淋巴細(xì)胞、CD86+B淋巴細(xì)胞在銀屑病患者PBMC中比例與其在健康人PBMC中比例無明顯差異。而Lu等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，不僅是CD19+CD86+B淋巴細(xì)胞，所有外周血CD19+B淋巴細(xì)胞在PBMC中的比例和某些類型的銀屑病PASI評分呈顯著正相關(guān)，包括尋常性銀屑病的活動(dòng)期、靜止期，以及關(guān)節(jié)性銀屑病，但與膿皰性銀屑病的PASI評分呈負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步研究證實(shí)CD19+CD40+B淋巴細(xì)胞、CD19+CD80+B淋巴細(xì)胞、CD19+CD11b+B淋巴細(xì)胞、CD19+CD44+B淋巴細(xì)胞、CD19+CD86+B淋巴細(xì)胞、CD19+HLA-DR+B淋巴細(xì)胞等亞群均與尋常性銀屑病活動(dòng)期的PASI評分顯著正相關(guān)，其中前三者的比例還與膿皰性銀屑病PASI評分正相關(guān)，從而肯定了CD19+CD86+B淋巴細(xì)胞與疾病嚴(yán)重程度的關(guān)聯(lián)，也提示可能存在更多的CD19+B淋巴細(xì)胞亞群在疾病的進(jìn)展中起著促進(jìn)或抑制的作用。

3 CD27+B淋巴細(xì)胞的表達(dá)異常提示銀屑病可能影響B(tài)淋巴細(xì)胞的分化或成熟

CD27也是TNF受體超家族的一員，參與維持T淋巴細(xì)胞持久的細(xì)胞免疫功能，同時(shí)CD27也被認(rèn)為是記憶B淋巴細(xì)胞的標(biāo)志物之一[22]，參與活化B淋巴細(xì)胞、促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的分化以及參與維持漿細(xì)胞的功能[23-25]。Berkowska等[20]研究表明CD27+IgE+B淋巴細(xì)胞更多來源于淋巴結(jié)的生發(fā)中心，而CD27-IgE+B淋巴細(xì)胞則更可能在局部皮膚內(nèi)分化成熟。有研究認(rèn)為銀屑病患者外周血CD19+IgD+CD27-的原始B淋巴細(xì)胞相比健康人群表達(dá)明顯增多，而IgD+CD27+的轉(zhuǎn)換前B淋巴細(xì)胞、IgD-CD27+轉(zhuǎn)換后B淋巴細(xì)胞在循環(huán)中的表達(dá)則明顯減少[19]。故綜上所述可以推測，未活化B淋巴細(xì)胞過早地從骨髓或淋巴結(jié)入血來維持循環(huán)B淋巴細(xì)胞的數(shù)量，提示在銀屑病的發(fā)病中可能存在B淋巴細(xì)胞分化或成熟障礙；同時(shí)也可以推測銀屑病患者B淋巴細(xì)胞的分化更傾向于在局部皮膚中進(jìn)行，提示存在著皮膚局部的發(fā)病機(jī)制。

但也有研究則指出銀屑病患者皮損處CD27表達(dá)比正常皮膚或?qū)φ战M皮膚中的CD27表達(dá)顯著上升[23,26]，需要更多研究證實(shí)CD27+B淋巴細(xì)胞的功能。

4 B10細(xì)胞分泌的IL-10可能對銀屑病的發(fā)病有抑制作用

Hayashi等[27]發(fā)現(xiàn)銀屑病患者外周血中CD19+CD24hiCD38hi祖細(xì)胞（分泌IL-10的B淋巴細(xì)胞的祖細(xì)胞，人類B10祖細(xì)胞）相比健康對照組顯著高表達(dá)，而B10細(xì)胞數(shù)量較健康人顯著減少，故有觀點(diǎn)認(rèn)為IL-10能緩解銀屑病的嚴(yán)重程度[28,29]。此外，相比于特應(yīng)性皮炎、蕈樣肉芽腫等疾病，健康人和銀屑病患者的外周血和皮膚組織中IL10水平較低，在抗銀屑病治療后外周血IL-10水平又會(huì)逐漸增加，提示IL-10可能是銀屑病的保護(hù)因子[28]。

有研究認(rèn)為在疾病早期銀屑病患者外周血B10細(xì)胞數(shù)量增加[6]。而Yanaba等[10]的研究發(fā)現(xiàn)在類銀屑病小鼠模型中，外周血與淋巴結(jié)中的B10細(xì)胞數(shù)量明顯增加，而脾臟B10細(xì)胞數(shù)量則下降。故推測在疾病后期B10細(xì)胞可能趨化至皮損區(qū)域，所以外周血B10細(xì)胞水平反而降低。上述研究結(jié)論提示B10細(xì)胞及其分泌的IL-10可能是在銀屑病炎癥刺激之后出現(xiàn)的，作用是抑制銀屑病的發(fā)展。

另外，TNF家族B淋巴細(xì)胞激活因子（B cellactivating factor of the tumour necrosis factor family ，BAFF）與B淋巴細(xì)胞密切相關(guān)，參與了B淋巴細(xì)胞發(fā)生發(fā)展和生成免疫球蛋白。文獻(xiàn)報(bào)道BAFF能促進(jìn)B淋巴細(xì)胞生成IL-10[30]，同時(shí)血清BAFF和銀屑病患者PASI評分呈正相關(guān)性[31]，提示BAFF亦和疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者血清BAFF較正常人顯著升高，而在使用免疫抑制劑治療后BAFF較前顯著下降[27]。

目前在銀屑病的研究中尚無足夠多證據(jù)支持B淋巴細(xì)胞與Th1/Th17通路之間存在相互作用，僅僅在其他種類的免疫性疾病研究中存在相關(guān)觀點(diǎn)。Hickman-Brecks等[32]在關(guān)節(jié)炎的研究中認(rèn)為Th17細(xì)胞參與了自身IgG抗體的產(chǎn)生。而Carter等[33]發(fā)現(xiàn)在膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎小鼠中，B10細(xì)胞的缺失能夠加重疾病的嚴(yán)重程度，同時(shí)在IL-10-/-B細(xì)胞中Th1/Th17的表達(dá)明顯增加，提示B10細(xì)胞通路可能與Th1/Th17通路相拮抗，間接支持了IL-10可能是銀屑病保護(hù)因子的觀點(diǎn)，但需要進(jìn)一步在銀屑病中開展相關(guān)研究。

5 小結(jié)與展望

目前關(guān)于銀屑病發(fā)病及發(fā)展中B淋巴細(xì)胞作用的研究仍十分有限。通過本文綜述可知，CD19+B淋巴細(xì)胞與銀屑病的發(fā)生相關(guān)，但其在發(fā)病機(jī)制中的作用究竟是促進(jìn)抑或是抑制仍有待進(jìn)一步研究。CD40+B淋巴細(xì)胞、CD80+B淋巴細(xì)胞、CD86+B淋巴細(xì)胞可能促進(jìn)銀屑病的發(fā)生及發(fā)展，與嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。CD27-B淋巴細(xì)胞及IL-10/B10細(xì)胞則可能對銀屑病有保護(hù)作用?？傊?，仍有很多B淋巴細(xì)胞亞群與銀屑病發(fā)病機(jī)制的關(guān)系尚無結(jié)論，需要更多研究支持。

【參 考 文 獻(xiàn)】

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