腸道微生態(tài)與酒精性肝病

劉露露，王炳元

腸道微生態(tài)與酒精性肝病

劉露露，王炳元

酒精性肝病;腸道微生物群;益生菌;糞便微生物移植

酒精性肝病（ALD）的發(fā)病機制目前仍不清楚，酒精的脂溶性及毒性可直接破壞腸黏膜屏障，導致宿主腸道通透性增加，失調的腸源性微生物群及其代謝產物通過被破壞的細胞間連接直接進入門脈系統，可能是發(fā)生ALD的基礎和重要原因[1，2]。肝病程度越重（如肝硬化）患者比健康人血液有更高水平的細菌數量及其代謝產物，高水平的細菌移位引起的感染極大地增加了酒精性肝硬化（alcoholic liver cirrhosis，ALC）患者的病死率[3]。本文就腸道微生態(tài)失衡與ALD的研究現狀作一簡要介紹。

1 ALD患者腸道微生態(tài)的變化

一個多樣的腸道細菌群落有利于宿主的消化、分泌、吸收和新陳代謝，菌群與宿主形成共生關系。無論是在實驗動物模型或是ALD患者，慢性酒精攝入后腸道（無論結腸或空回腸）均存在細菌數量增加和微生態(tài)失衡[4]，包括腸道菌群的量變（小腸細菌過度生長）和質變。

在小鼠酒精灌胃后近端小腸中需氧菌和厭氧菌的數量增加最為明顯，導致小腸抗菌蛋白-再生胰島衍生蛋白（regenerating islet-derived protein 3 beta，Reg3b）和 Reg3g 表達顯著減少[5]。酒精還可導致胃腸蠕動減少、胃內pH值增加，進一步促進小腸細菌的過度生長[6]，后者可導致長鏈飽和脂肪酸合成減少，小腸內擬桿菌門和厚壁菌門的數量明顯降低，革蘭陰性菌如變形菌門和革蘭陽性菌如放線菌門數量明顯增加，導致內毒素血癥[5，6]。通過常見的細菌16s rRNA區(qū)域序列分析發(fā)現，在ALC患者的糞便中表現出普雷沃氏菌科數量相比乙型肝炎肝硬化患者或健康人群明顯增加，即腸道優(yōu)勢菌被抑制，少數致病菌菌種過度繁殖，腸道生理功能受損。厚壁菌門下的瘤胃球菌科和梭菌目家族的XIV未定門屬的潛在致病類細菌群腸桿菌科和擬桿菌科的減少，更容易進展為肝硬化，給予ALC患者鼠李糖乳桿菌4周，能明顯減少革蘭陰性腸桿菌科水平，降低血清TNFα水平[7]。任何形式的飲酒均可造成腸道微生態(tài)失衡，似乎中度飲酒更易造成ALC患者小腸細菌過度生長，而且與ALC的嚴重程度密切相關[4]。ALC患者長期應用質子泵抑制劑似乎會增加腸道鏈球菌科、糞便的毛螺旋菌和厚壁菌門下的瘤胃球菌科的數量，加劇內毒素血癥和細菌移位[8]。利福昔明治療部分ALC患者，可見革蘭陰性韋容球菌科減少，內毒素血癥降低[9]。

2 慢性酒精攝入促進腸道菌群失調的因素

2.1 環(huán)境因素、飲食習慣、藥物或毒物是影響腸道菌群構成的最重要的因素 高蛋白、高脂飲食顯著改變腸道微生物群。在實驗動物模型和人類的研究均證實，肥胖和酒精的協同作用加重肝臟疾病的進展[10]，但微生物的變化是如何促進或協同酒精性脂肪性肝炎的發(fā)生不甚清楚，何種程度上的慢性酒精攝入能夠造成腸道菌群失調也不清楚。

2.2 遺傳學因素 慢性酒精濫用的患者發(fā)生脂肪肝的幾率非常高，但僅有40%～60%酗酒者發(fā)生肝纖維化和肝硬化。遺傳因素被認為有助于促進ALD進展的風險，特別是女性比男性更容易患ALD。細胞色素P4502E1和乙醇脫氫酶-3基因多態(tài)性均是酗酒者患肝臟疾病的危險因素。近來研究認為，Patatin樣磷脂酶域包含蛋白3的變化影響著ALC的發(fā)生與發(fā)展[11]。盡管宿主遺傳因素可影響人類腸道微生物群的組成，進而影響宿主的代謝[12]，但上述這些基因的變異是否通過影響腸道菌群的組成而導致肝病的發(fā)生還不清楚，需要進一步的研究來闡明遺傳學對ALD患者腸道微生物的影響。

2.3 腸動力障礙 乙醇可降低腸動力，有利于腸腔內細菌的增殖。社交飲酒者比不飲酒者結腸轉運時間相對增加，酗酒比社交飲酒者表現出更長的結腸轉運時間，臨床上也發(fā)現小腸細菌過度生長使肝硬化患者腸動力障礙更重，促胃腸動力藥西沙必利能夠促進小腸蠕動，抑制肝硬化患者小腸的細菌增殖[13]。我們在臨床上發(fā)現與此相反的現象，酗酒者或長期過量飲酒者經常出現腹瀉，是否與酒的種類、飲酒模式、人種的差異有關不得而知[14]，且在多大程度上腸道動力受損有助于ALD的發(fā)生也不清楚。

2.4 胃酸降低 早期的研究認為，乙醇不影響胃酸的分泌或使胃酸增加，與不飲酒者無差異。但長期過量飲酒或酗酒可顯著損傷胃黏膜，導致黏膜糜爛、多發(fā)淺潰瘍，反復損傷與修復最終發(fā)生黏膜的萎縮，表現出胃酸過少或低酸狀態(tài)。低酸不僅使患者出現葉酸和維生素B12吸收障礙而致大細胞（平均紅細胞體積增大）性貧血，還可以導致肝硬化患者小腸細菌過度生長[15]。酒精所致胃酸的改變是否還有其他的機制促進ALD的進展仍然有很多未知需要闡明。

2.5 膽汁流量減少 慢性酒精濫用導致患者糞便中有很高的總膽汁酸水平，一旦進展到肝硬化，肝臟膽汁分泌減少，膽汁流量降低，糞便中膽汁酸的排泄量反而減少[16]。膽汁酸通過腸細胞上的主要受體-核受體法尼醇X受體，調節(jié)一些抗菌蛋白的作用，防止小鼠小腸細菌過度生長，口服膽汁酸可以糾正肝硬化大鼠小腸細菌過度生長[17]，但未見在人類有相關研究的報道。

2.6 免疫異常 慢性酒精消耗對宿主免疫系統有深遠的影響。宿主抗菌分子位于腸道先天免疫系統的中心位置，有助于腸道微生物群的合理組成?？咕肿邮怯尚∧c黏膜的潘氏細胞和腸上皮細胞分泌。慢性酒精濫用的患者和酒精喂養(yǎng)的小鼠，小腸上述兩種細胞分泌的Reg3g和3b兩種抗菌分子分別被抑制[5]。Reg3g主要抗革蘭陽性菌，Reg3b主要抗革蘭陰性菌。Reg蛋白因具有促有絲分裂作用而具備生長因子效應，且對環(huán)境變化反應敏感。遇到刺激或損傷時，Reg蛋白會反應性上調[5]，但關于這一效應的體內研究目前仍然缺乏。Reg3g在小腸上皮細胞中過度表達會阻礙細菌在黏膜表面停留，減少細菌轉移，防止酒精誘導的脂肪性肝炎的發(fā)生。盡管Reg3b和Reg3g靶向不同的細菌，但當腸道缺乏Reg3b或者Reg3g時，會導致大量黏膜相關細菌的產生，并且促進細菌轉移到腸系膜淋巴結和肝臟，加速脂肪肝向脂肪性肝炎發(fā)展[18]。機體免疫系統的改變能直接或間接影響腸道微生物組成，是一個值得進一步研究的區(qū)域。

雖然這些因素都是長期飲酒的結果，但其能夠影響到ALD患者腸道菌群相關變化到什么程度，肝功能的變化與菌群失調的相互關系等仍不清楚，未來還需要精心設計研究方案以確定目前的現象和結果。

3 腸道微生態(tài)與ALD的治療

直接戒酒是治療ALD最關鍵和最有效的方法，既可改善ALD患者生存也可改善其預后，還可以改善肝臟組織學變化，阻止疾病進展為肝硬化和降低門脈壓力[19]。上述的研究分析已經證實ALD與腸道細菌過度生長和腸道菌群失調密切相關。因此，通過益生菌、益生元、抗生素或糞便菌群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）重建腸道微生物的平衡可以防止腸道細菌移位和有害的炎癥反應，從而阻止ALD組織學（肝纖維化、肝硬化或肝細胞癌）的進展[20]，這些基于微生態(tài)的潛在治療值得進一步探討。

益生菌促進或重建了腸道的抗炎環(huán)境，腸道屏障的完整性得到維持，而細菌移位和內毒素的生成受到抑制。通過益生菌干酪乳桿菌代田株重建ALC患者腸道菌群平衡，使中性粒細胞功能障礙得到恢復[21]。將乳酸桿菌、枯草芽孢桿菌和糞鏈球菌用于招募的酒精性肝炎患者，可見腸源性微生物的脂多糖減少[20]。所以，益生菌在ALD的病理生理學上有不可或缺的作用。但益生菌對ALD的潛在效能的研究少之又少，幾乎未見對人類ALD的研究。作為益生菌的營養(yǎng)成分和底物，益生元能夠促進如雙歧桿菌和乳酸桿菌等有益腸道細菌的活性和選擇性的生長，不僅使有害菌比例減少，還能促進機體抵抗病原微生物的入侵。在一項實驗大鼠研究中，益生元可以減少酒精引起的肝損傷[22]。在肝硬化患者，益生元可以有效改善亞臨床肝性腦病[23]。合生元尚未見對ALD治療的研究。

FMT可能有助于促進腸道微生態(tài)平衡的重建，也是治療ALD值得關注的選擇方法。FMT對治療潰瘍性結腸炎具有很高的價值，并成功地調制腸道微生物和減少結腸的炎癥反應。作為解決腸道菌群失衡的一種有效方法得到人們的重視，但還有一些問題需要規(guī)范，包括給藥途徑、最佳移植時間和微生物最有效的數量，長期的臨床效益問題和安全性問題等。FMT尚未作為ALD潛在的治療選擇。

抗生素可以減少有害細菌數量、減少內毒素釋放和相關炎癥反應。在一項涉及少數ALD患者的初步研究中，用抗生素（新霉素和諾氟沙星）治療可使肝硬化患者Child-Pugh評分得到改善[24]。廣譜抗生素利福昔明能夠凈化腸道、減少內毒素血癥，不僅能夠預防亞臨床肝性腦病、改善患者預后，也能糾正肝硬化造成的血小板減少[9]。

4 小結

酒精的脂溶性和毒性可直接破壞腸黏膜的黏液屏障、機械屏障和生物屏障，特別是黏膜機械屏障的破壞導致患者腸道通透性增加，腸源性微生物群及其代謝產物直接進入門脈系統到達肝臟，腸道微生態(tài)失調和病理性細菌移位是發(fā)生ALD發(fā)病機制的基礎和重要原因。維護腸道微生態(tài)平衡，穩(wěn)定腸黏膜屏障或防治菌群紊亂的措施等可能是有效預防和治療ALD潛在的方法。

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（收稿:2017-08-01）

（本文編輯：陳從新）

Gastrointestinal microbiota in patients with alcoholic liver diseases

Liu Lulu，Wang Bingyuan.Department of Gastroenterology，Central Hospital，Affiliated to Hubei School of Arts and Sciences，Xiangyang 441021，Hebei Province.E-mail:liululuxy2016@163.com

Wang Bingyuan，E-mail：wangby0908@163.com

Alcoholic liver disease；Gut microbiota；Probiotics；Fecal microbiota transplantation

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.006

441021湖北省襄陽市 湖北文理學院附屬襄陽市中心醫(yī)院消化內科（劉露露）；中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院老年消化科（王炳元）

劉露露，女，28歲，醫(yī)學碩士。研究方向：胃腸病學與慢性肝病的基礎和臨床研究。E-mail：liululuxy2016@163.com

王炳元，E-mail：Wangby0908@163.com