糞菌移植治療非酒精性脂肪性肝病研究與思考

駱慶玲，周永健

糞菌移植治療非酒精性脂肪性肝病研究與思考

駱慶玲，周永健

非酒精性脂肪性肝??；糞菌移植；腸道微生態(tài)

1 糞菌移植的起源與現(xiàn)狀

糞菌移植（fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT），也被少數(shù)人稱(chēng)為糞便移植（fecal transplantation）、糞菌治療（fecal bacteriotherapy）和腸菌移植（intestinal microbiota transplantation），是指將健康人糞便中的功能菌群移植到患者胃腸道內(nèi)，重建具有正常功能的腸道菌群，實(shí)現(xiàn)對(duì)腸道及腸道外疾病的治療。糞菌移植的起源可追溯到公元300多年的時(shí)候，中國(guó)一名醫(yī)生用健康人的新鮮糞便治療嚴(yán)重的腹瀉患者?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中最早提及糞菌移植是1958年第一次用糞菌移植成功治愈了4例偽膜性腸炎的報(bào)道[1]?，F(xiàn)在，糞菌移植在治療腸道艱難梭菌感染上已經(jīng)有明確的療效，用于艱難梭菌感染所致的腹瀉，其治愈率在90%，治療炎癥性腸病緩解率超過(guò)50%[2]。近年來(lái)，學(xué)者們關(guān)于用FMT治療非胃腸道疾病的報(bào)道越來(lái)越多，更多的成果提示糞菌移植可增加胰島素敏感性，可用于改善代謝綜合證（MS）。

2 非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD），即脂肪在肝內(nèi)病理性地積累，目前被認(rèn)為是世界上最多的慢性肝臟疾病，發(fā)病率大約在25%～30%。NAFLD患者代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）患病率高，普遍伴隨肥胖、2 型糖尿病，高脂血癥和高血壓等[3]。廣東省流行病學(xué)研究顯示，普通人群NAFLD患者M(jìn)S患病率為36.8%[4]。單純性脂肪性肝病一般呈良性病程，NAFLD可伴有胰島素抵抗（insulin resistance，IR），LDL 氧化成HDL的比例也會(huì)升高[5]。由于肝臟脂肪積累引起的炎癥，25%NAFLD患者會(huì)最終發(fā)展成為非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH），進(jìn)一步導(dǎo)致慢性肝損傷、纖維化，持續(xù)性的肝臟纖維化會(huì)導(dǎo)致肝硬化。一旦形成肝硬化，肝臟的功能便會(huì)明顯受到削弱，并可導(dǎo)致終末期肝病的一些并發(fā)癥，如門(mén)脈高壓和肝癌?？梢灾委烴AFLD和NASH的方法不多，維生素E和胰島素增敏劑可用于某些NASH的臨床治療，改變生活方式來(lái)改變肝臟脂肪變的情況，如減肥、提高運(yùn)動(dòng)量和控制甘油和脂質(zhì)的攝入等，均可收到良好的效果[6]。

到目前為止，雖然對(duì)NAFLD的病理學(xué)發(fā)病仍不清楚，但是現(xiàn)在比較明確的是其與異常的脂質(zhì)代謝相關(guān)，其風(fēng)險(xiǎn)因素有攝入脂肪的堆積、胰島素抵抗，基因易感性和過(guò)多的促炎因子釋放等。

3 FMT治療NAFLD的有關(guān)研究

門(mén)脈血流是肝臟和腸道的一個(gè)重要連接系統(tǒng)，肝臟血流的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)大部分來(lái)自肝臟門(mén)靜脈。最近幾年研究證據(jù)顯示，腸道菌群參與了NAFLD的發(fā)生、發(fā)展。早在1982年，Drenick et al研究發(fā)現(xiàn)胃分流術(shù)后患者肝細(xì)胞脂肪變性發(fā)展與菌群的增長(zhǎng)一致[6]。在這個(gè)早期研究中，在那些用過(guò)甲硝唑抗感染的患者中，肝細(xì)胞脂肪變的進(jìn)程可被逆轉(zhuǎn)，提示腸道菌群能影響NAFLD發(fā)生、發(fā)展。小腸細(xì)菌過(guò)度增殖的情況在NASH患者比一般人常見(jiàn)，而運(yùn)用益生菌及益生元調(diào)節(jié)NAFLD患者的腸道菌群紊亂可以減輕胰島素抵抗、肝細(xì)胞脂肪變性和炎癥病變[7]。近年來(lái)，越來(lái)越多的在動(dòng)物和人的研究揭示菌群對(duì)NAFLD的病理發(fā)展的影響是肯定的。

3.1 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 在給予C57BL/6J小鼠HFD飼養(yǎng)喂養(yǎng)后產(chǎn)生NAFLD組（即產(chǎn)生了MS癥狀和NAFLD）和非NAFLD組（沒(méi)有產(chǎn)生這種代謝表型如高糖血癥、系統(tǒng)炎癥或者肝脂肪變性）。采用FMT將兩組腸道菌群轉(zhuǎn)移到GF小鼠，結(jié)果只有NAFLD組腸道菌群可使得GF小鼠產(chǎn)生NAFLD及脂質(zhì)合成基因增加。通過(guò)16srRNA基因分析菌群的總量，發(fā)現(xiàn)兩組腸道菌群多樣性并不相同。在NAFLD組，Barnesiella intestinihominis和Lachnospiraceae明顯增加，提示其與表型的發(fā)生發(fā)展有重要關(guān)系，而B(niǎo)acteroides vulgatus在非NAFLD組GF小鼠增多明顯，提示這些腸道菌群多樣性變化是NAFLD發(fā)病的重要因素[8]。

Jefferry et al從2006年開(kāi)始研究腸道菌群對(duì)哺乳動(dòng)物疾病的影響，于2009年通過(guò)宏基因組學(xué)及平行測(cè)序方法研究，提出了核心微生物對(duì)生物代謝的影響。得益于宏基因組學(xué)的應(yīng)用，許多研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)與肥胖和NAFLD的相關(guān)代謝失調(diào)有關(guān)，但是腸道菌群在不同個(gè)體中的種群組成是不一樣的，這些也是研究疾病與菌群相關(guān)性的難題[9]。GF小鼠是在無(wú)菌條件下飼養(yǎng)，消除了微生物的干擾，為研究腸道菌群的宿主生理和病理作用提供了工具[10]。

把肥胖小鼠和消瘦小鼠的腸道菌群通過(guò)FMT轉(zhuǎn)移給GF小鼠產(chǎn)生相應(yīng)的體質(zhì)量增加和減少的現(xiàn)象，證實(shí)了腸道菌群對(duì)機(jī)體代謝的作用，其機(jī)制可能與腸道菌群分解碳水化合物和短鏈脂肪酸相關(guān)[11]。

2017年上海交通大學(xué)的一項(xiàng)研究經(jīng)過(guò)16周HFD飲食喂養(yǎng)制備N(xiāo)AFLD小鼠，經(jīng)過(guò)8周FMT干預(yù)調(diào)整小鼠的腸道菌群，觀察干預(yù)后小鼠的體質(zhì)量、HOMA-IR及血清轉(zhuǎn)氨酶的變化，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)FMT干預(yù)的小鼠肝臟脂肪變性情況得到了明顯緩解，提示FMT可能是治療NASH的一個(gè)有效手段，并提出其機(jī)制可能與腸道屏障和炎癥因子的調(diào)節(jié)有關(guān)[12]。

尚無(wú)研究證實(shí)單一種類(lèi)的腸道菌群與NAFLD的發(fā)生相關(guān)，但大多數(shù)研究證實(shí)腸道菌群環(huán)境與NAFLD相關(guān)。Michail et al發(fā)現(xiàn)NAFLD患兒、非NAFLD的肥胖患兒和健康兒童之間腸道菌群不同。通過(guò)糞便16 s rRNA基因分析和使用微陣列分析法分析糞便的細(xì)菌分類(lèi)特征，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAFLD患兒糞菌中Y變性菌（Gammaproteobacteria）和V變性菌（Epsilonproteobacteria）顯著高于健康兒童和肥胖兒童。在基因的層面上，NAFLD患兒Prevotella普氏菌的比例比正常兒童高。Meta分析測(cè)序結(jié)果顯示，與正常個(gè)體比，NAFLD患兒有更多的途徑參與能量代謝和脂質(zhì)合成，由此推測(cè)Prevotella普氏菌可能與非酒精性脂肪肝患者的能量代謝有關(guān)[13]。通過(guò)宏蛋白質(zhì)組（Metaproteomics）分析方法發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者體內(nèi)與能量代謝相關(guān)的蛋白質(zhì)NAD依賴(lài)醛脫氫酶表達(dá)增加，說(shuō)明NAFLD患者腸道菌群對(duì)宿主的能量代謝處理更有效率[13]。在另一項(xiàng)研究中，將不同的人進(jìn)行缺乏膽堿飲食處理后，測(cè)試不同時(shí)間段的糞菌種類(lèi)變化，同時(shí)對(duì)這些人的PEMT多態(tài)性進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)變形菌門(mén)丫亞群（Gammaproteobacteria）數(shù)量與脂肪肝的高風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，而Erysipelotrichia數(shù)量則與之呈正相關(guān)[14]。研究發(fā)現(xiàn)NASH患者有更豐富的變形菌門(mén)（Phylum Proteobacteria）。在NASH患者，腸桿菌科和結(jié)腸屬相對(duì)肥胖的人數(shù)量更高[15]。與健康人比，NASH患者有可能有菌群失調(diào)，F(xiàn)irmicutes在NASH中豐富，而B(niǎo)acteroidetes levels在兩種人群無(wú)明顯差異。NASH患者Parabacteroides Allisonella增加，而 Faecalibacterium Anaerosporobacter降低[16]。

NAFLD患兒糞菌含有更多的Gammaproteobacteria和Prevotella，也含有較高的乙醇水平和明顯不同的短鏈脂肪酸含量，細(xì)菌介導(dǎo)的旁路代謝可能是加重肝臟損傷的原因[13]。

4 FMT治療NAFLD的機(jī)理

NAFLD患者多出現(xiàn)腸道菌群的紊亂，菌群失調(diào)對(duì)NAFLD的影響機(jī)制是多個(gè)方面的，比如腸道屏障被破壞，調(diào)節(jié)因子介導(dǎo)的氧化反應(yīng)，及代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的毒性作用。

胃腸道黏膜上皮細(xì)胞組成機(jī)械性屏障，可以阻止成千上萬(wàn)的寄生菌進(jìn)入無(wú)菌的宿主內(nèi)環(huán)境，但包括NAFLD在內(nèi)的肝臟疾病和其他代謝性疾病基本都存在腸道滲透性增加。2009年Miele首次證明腸粘膜滲透性對(duì)改變?nèi)祟?lèi)NAFLD的作用，腸上皮細(xì)胞的連接異常容易導(dǎo)致細(xì)菌移位，細(xì)菌移位則進(jìn)一步導(dǎo)致NAFLD往更嚴(yán)重的程度發(fā)展[17]。采用高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)小鼠肝臟脂肪變，發(fā)現(xiàn)葡聚糖硫酸酯鈉（DSS）調(diào)控的HFD小鼠更容易發(fā)生肝脂肪變性和肝纖維化，暗示在NASH發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，存在腸道屏障功能失常。HFD小鼠門(mén)脈毒素水平升高，但在HFD DSS調(diào)控的小鼠其毒素升高更明顯，說(shuō)明細(xì)菌移位增加導(dǎo)致了NAFLD往更嚴(yán)重地疾病程度發(fā)展[18]。

一些調(diào)節(jié)因子，如脂聯(lián)素，可能是腸道菌群影響NAFLD的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。作為胰島素的一種增敏激素，脂聯(lián)素是機(jī)體內(nèi)糖脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的重要因子之一。脂聯(lián)素缺乏可導(dǎo)致體內(nèi)脂肪酸氧化降低，脂肪酸在肝臟內(nèi)堆積，便發(fā)生與糖脂毒性相關(guān)的NAFLD。我們團(tuán)隊(duì)已證實(shí)了NAFLD患者胰島素抵抗與脂肪組織脂聯(lián)素低表達(dá)相關(guān)，脂聯(lián)素單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點(diǎn)與NAFLD發(fā)病易感性也密切相關(guān)。血清脂聯(lián)素與腸道菌群相關(guān)，推測(cè)腸道菌群可能通過(guò)影響脂聯(lián)素的表達(dá)發(fā)揮作用[19]。

短鏈脂肪酸（shot chain fatty acid，SCFA）參與NAFLD發(fā)病，主要與宿主體質(zhì)量、腸道平衡和調(diào)節(jié)糖脂代謝有關(guān)。肥胖小鼠胃腸富含SCFA，后者與BMI呈正相關(guān)。然而，SCFA對(duì)NAFLD/NASH發(fā)生發(fā)展的作用尚未明確。G蛋白偶聯(lián)受體43（G-protein-coupled receptors 43，GPR43）是特異性的短鏈脂肪酸受體，通過(guò)介導(dǎo)短鏈脂肪酸，通過(guò)MAPK信號(hào)通路，在調(diào)節(jié)機(jī)體脂肪形成和白細(xì)胞功能等生理過(guò)程及在腸道對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收方面發(fā)揮重要作用。缺乏GPR43的小鼠經(jīng)HFD喂養(yǎng)出現(xiàn)體質(zhì)量增加、脂質(zhì)增加、肝脂肪變和胰島素抵抗。然而，GPR43小鼠經(jīng)HFD喂養(yǎng)體質(zhì)量增加但沒(méi)有明顯的肝臟脂肪變。在GF條件下，所有的與GPR43缺乏有關(guān)的小鼠均未見(jiàn)有與代謝異常相關(guān)的表現(xiàn)，提示腸道菌群需要GPR43功能，可能是因?yàn)镚PR43能促進(jìn)細(xì)菌合成SCFA[20]。另外，SCFA-GPR43對(duì)恢復(fù)腸道滲透性有幫助，同時(shí)抑制黏膜炎癥。

腸道微生物代謝產(chǎn)生的酒精對(duì)肝臟的毒性作用是腸道菌群紊亂導(dǎo)致NAFLD的機(jī)制之一。通過(guò)研究腸道菌群的成分，比較NASH患者、肥胖患者和健康孩童血液酒精水平發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者生產(chǎn)的酒精更多，其血液內(nèi)酒精含量也更高[21]，這些結(jié)果提示細(xì)菌產(chǎn)生的酒精可能導(dǎo)致了NAFLD/NASH的進(jìn)展。

在肝臟，膽汁酸結(jié)合膽汁酸受體（FXR）抑制了膽汁酸的合成。FXR結(jié)合膽汁酸與肝細(xì)胞結(jié)合傳遞信號(hào)，促使肝再生，減少脂肪在肝內(nèi)的積累有關(guān)，也增加了甘油和膽固醇的分解。膽汁酸激動(dòng)劑可激活肝臟FXR，可減少肝細(xì)胞脂肪變和減少肝臟損傷[22]。在回腸、腎臟、肝臟甚至脂肪組織均有FXR的激活位點(diǎn)[23]，腸道FXR受體的激活成為治療NAFLD患者，改善其肝臟脂肪變及減低脂質(zhì)生成的一條途徑。

5 EMT治療NAFLD的實(shí)施過(guò)程

FMT的具體操作步驟包括供體篩選、菌液制備、受體術(shù)前準(zhǔn)備、移植途徑等幾個(gè)方面。

明確無(wú)移植禁忌證的NAFLD患者作為受體需進(jìn)行移植前準(zhǔn)備，移植前準(zhǔn)備與選擇的移植途徑相關(guān)，經(jīng)下消化道移植患者多需要通過(guò)導(dǎo)瀉或灌腸方式行腸道清潔準(zhǔn)備，必要時(shí)留置TET管以備多次移植，經(jīng)上消化道移植患者則可以通過(guò)適當(dāng)?shù)囊炙嶂委?，以減少胃酸對(duì)移植菌液的破壞。

取供體的新鮮糞菌，經(jīng)過(guò)離心等步驟制作成菌液。在FMT治療炎癥性腸病的RCT相關(guān)研究中，供體糞菌的質(zhì)量對(duì)FMT療效非常重要。然而，療效與糞菌供體捐獻(xiàn)者的生活質(zhì)量、性別、年齡等因素不相關(guān)[24]。在NAFLD相關(guān)試驗(yàn)顯示，普通擬桿菌和Faecalibacterium Anaerosporobacter在腸道中增加可能是NAFLD的一個(gè)保護(hù)因素，供體糞菌含有這兩種菌數(shù)量大，更有益于改善NAFLD患者胰島素抵抗及肝臟脂肪變[25]。健康供體提供糞菌前，需排除感染如HIV、各型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、諾如病毒等，及可能影響FMT治療療效的自身免疫性疾病，如炎癥性腸病等。

目前，對(duì)于FMT治療NAFLD最有效的方式尚無(wú)相關(guān)的報(bào)道。常用的FMT方式主要分經(jīng)上消化道方式（包括內(nèi)鏡下胃、十二指腸、空腸下菌液注入，或口服含細(xì)菌的膠囊制劑）和經(jīng)下消化道方式（如結(jié)腸鏡下注入或植入TET管多次注入后保留灌腸）[26]。在現(xiàn)有研究中，經(jīng)腸鏡置管途徑導(dǎo)入糞菌過(guò)濾液最為常見(jiàn)，保留灌腸應(yīng)用也比較常見(jiàn)，最新提出用特制膠囊口服的效果值得期待，這種特制的膠囊可以使其定位在小腸后溶解，讓細(xì)菌在腸內(nèi)釋放，從而發(fā)揮作用[27]。選擇FMT的途徑需根據(jù)患者的具體情況而定。

評(píng)價(jià)FMT治療NAFLD伴有MS患者的療效，評(píng)價(jià)指標(biāo)主要包括生化學(xué)指標(biāo)（肝功能指標(biāo)、糖代謝指標(biāo)、脂代謝指標(biāo)）、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估IR指數(shù)（HOMA-IR）、 細(xì) 胞 因 子（CK18、CK18-M30、CK18-M65）、腫瘤壞死因子（TNF-ɑ）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、瘦素、人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)、肝臟受控衰減參數(shù)（CAP）和硬度（E）和生活質(zhì)量評(píng)分等。

2016年統(tǒng)計(jì)的有關(guān)FMT文獻(xiàn)7562篇[28]，其相關(guān)的副作用及不良反應(yīng)共有78種，包括發(fā)熱、嘔吐、胃腸道痙攣和心動(dòng)過(guò)速等，其發(fā)生率為28.5%。這些副作用也包括內(nèi)鏡治療過(guò)程中產(chǎn)生的消化道損傷、誤吸等問(wèn)題，經(jīng)上消化道進(jìn)行FMT的不良反應(yīng)發(fā)生率為43.6%（89/204），經(jīng)下消化道的有17.7%（76/430）。輕癥的不良反應(yīng)大多可以自行恢復(fù)或經(jīng)藥物處理后可恢復(fù)。另外，嚴(yán)重的不良反應(yīng)包括重癥感染、死亡等，其發(fā)生率在經(jīng)上消化道和下消化道的發(fā)生率分別是2.0%（4/196）和6.1%（40/659）。

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（收稿：2017-08-01）

（本文編輯：陳從新）

Fecal microbiota transplantation in the treatment of patients with non-alcoholic fatty liver diseases

Luo Qinglin，Zhou Yongjian.Department of Gastroenterology，F(xiàn)irst Hospital，Affiliated to Guangzhou Medical University，Guangzhou 510180

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.002

510180廣州市 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)V州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科

周永健，E-mail:yjzhou@gzhmu.edu.cn