2017年亞太地區(qū)肝病年會非酒精性脂肪性肝病研究報道

劉曉琳，范建高

·會議專題介紹·

2017年亞太地區(qū)肝病年會非酒精性脂肪性肝病研究報道

劉曉琳，范建高

非酒精性脂肪性肝?。话l(fā)病機(jī)制；流行病學(xué)；無創(chuàng)診斷

第26屆亞太地區(qū)肝病年會（APASL）于2017年2月15～19日在中國上海成功召開，會議聚焦了亞太各國的專家教授和青年學(xué)者在肝病領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展。下面將對在此次會議上有關(guān)非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展做一專題報道。

1 臨床特征

近年來，亞太地區(qū)NAFLD的患病率不斷升高。?？∑鎴F(tuán)隊(duì)在對吉林省3636例成人的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，6年間男性和女性NAFLD患病率分別由23.4%和17.5%增高至43.7%和42.6%[1]。Alam et al研究發(fā)現(xiàn)孟加拉國NAFLD患病率（34.3%）顯著高于慢性乙型肝炎（CHB，4.9%）和慢性丙型肝炎（CHC，0.2%）[2]。我們報道來自大陸和香港的1326例經(jīng)肝活檢證實(shí)的CHB和/或NAFLD隊(duì)列研究，基線時CHB合并脂肪肝患者肥胖、高脂血癥、高血壓、糖尿病的患病率顯著高于單純性CHB患者，在6.4±3.5年的隨訪期間前者HCC和肝病死亡風(fēng)險顯著增高[3]。

鑒于我國絕大多數(shù)NAFLD患者的病程尚不夠長，鮮見NAFLD相關(guān)肝硬化特別是HCC的研究報道[4]。日本Kang et al分析1135例肝硬化患者的病因發(fā)現(xiàn)，CHB和CHC在不斷下降，而NAFLD和酒精性肝?。ˋLD）導(dǎo)致的肝硬化則顯著升高[5]。韓國Kim報道NAFLD患者發(fā)生HCC風(fēng)險顯著升高（HR：16.73，95%CI:2.09～133.85），進(jìn)展期肝纖維化是NAFLD患者肝臟及肝外惡性腫瘤的危險因素，男性患者結(jié)直腸腺癌風(fēng)險升高（HR：2.01，95%CI:1.10～3.68），女性患者發(fā)生乳腺癌風(fēng)險升高（HR 1.92，95%CI:1.15～3.20）[6]。韓國Ahn報道，盡管NAFLD、ALD和CHB相關(guān)HCC患者生存期相似，但NAFLD相關(guān)HCC更常發(fā)生于老年人和女性[7]。

NAFLD不僅導(dǎo)致肝內(nèi)疾病進(jìn)展，而且可以引起肝外器官損害。巴基斯坦Sheikh et al研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食在引起肝臟損傷的同時還可以破壞大鼠的心臟、腎臟、脾臟和骨骼肌的超微結(jié)構(gòu)[8，9]。本研究團(tuán)隊(duì)報道肥胖和脂肪肝是慢性腎臟疾病和肺腺癌的獨(dú)立危險因素[10，11]。

2 診斷

至今，診斷NASH的金標(biāo)準(zhǔn)仍是肝活檢組織學(xué)檢查。印度Sarin團(tuán)隊(duì)比較NAFLD活動性積分（NAS）和肝脂肪變炎癥活動纖維化積分（SAF）對1000例肝活檢確診的NAFLD患者的診斷價值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)87.3%（214/245）的經(jīng)NAS積分診斷為臨界性NASH患者被SAF積分確診為NASH，并且顯著肝纖維化獨(dú)立于兩個評分系統(tǒng)準(zhǔn)確預(yù)測肝損傷[12]。

NAFLD的無創(chuàng)診斷主要聚焦在血清學(xué)預(yù)測模型和影像學(xué)檢查新技術(shù)方面。我們團(tuán)隊(duì)在中國漢族人外周血白細(xì)胞基因組甲基化芯片的研究中發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞ACSL4（cg15536552）和CPT1C（cg21604803）低甲基化可能是NASH的生物標(biāo)記物[13]。PPARGC1A rs8192678等位基因突變、TM6SF2 rs58542926突變獨(dú)立于PNPLA3 rs738409是大陸漢族人和臺北兒童NAFLD的危險因素[14，15]。因?yàn)镃HB合并NAFLD的發(fā)生率逐年升高，因此在CHB患者中預(yù)測NAFLD和NASH的發(fā)生同樣重要。我們團(tuán)隊(duì)推出了一項(xiàng)綜合了血清miR-192和miR-16水平以及受控衰減參數(shù)（CAP）的組合考評指標(biāo)可以很好地預(yù)測CHB患者發(fā)生NAFLD的風(fēng)險。另有來自天津的研究報道了一個可用于無創(chuàng)性診斷CHB合并NAFLD患者發(fā)生NASH的模型，包括血清CK18（M30）水平、空腹血糖和CAP[16，17]。同時，我們團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)NAFLD和CHB患者血清脂質(zhì)組學(xué)譜存在顯著差異，具有低碳原子數(shù)和雙鍵的三酰甘油與NASH組織病理學(xué)特征顯著相關(guān)，可作為診斷NASH的生物標(biāo)記物[18]。

基于瞬時彈性成像技術(shù)（TE）的FibroScan和FibroTouch可通過實(shí)施CAP和肝臟硬度測定（LSM）來定量評估肝臟脂肪含量和纖維化程度。一項(xiàng)來自19個研究單位包括了3830例患者的薈萃分析提示，CAP診斷脂肪變大于S0期和S1期的AUROC分別可達(dá)到0.823（95%CI:0.809～0.837）和0.865（95%CI:0.850～0.880），其最佳截斷點(diǎn)分別為248（95%CI: 237～261）和268（95%CI:257～284）[19]。有研究提示CAP診斷肝脂肪變的效力優(yōu)于肝脂肪變指數(shù)和超聲檢查[20]。魯鳳民團(tuán)隊(duì)比較了APRI、FIB-4和LSM三種方法對NAFLD患者肝纖維化的診斷價值，結(jié)果證實(shí)LSM在各期肝纖維化的診斷價值都優(yōu)于另外兩種指標(biāo)[21]。新加坡的Woo et al發(fā)現(xiàn)使用ALT≥正常上限值3倍診斷進(jìn)展期肝纖維化，71%患者將會被漏診。所以，應(yīng)該應(yīng)用LSM進(jìn)行肝纖維化的評估[22]。施軍平團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)磁共振氫譜（H-MRS）檢查不僅可以對NAFLD患者進(jìn)行肝臟甘油三酯含量的測定，還可以準(zhǔn)確地評估NAFLD患者肝內(nèi)鐵含量[23]。另一項(xiàng)來自中國杭州的研究發(fā)現(xiàn)H-MRS診斷NAFLD患者≥S1、S2、S3級肝臟脂肪變的AUROC分別高達(dá)0.934、0.935和0.97，并且HBV感染不影響H-MRS對肝臟甘油三酯定量的準(zhǔn)確性[24]。

3 發(fā)病機(jī)制

近年來，腸道菌群已被證實(shí)在NAFLD的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色，它可以通過分泌內(nèi)毒素、合成內(nèi)生性乙醇以及調(diào)節(jié)腸道免疫穩(wěn)態(tài)來影響疾病的進(jìn)展。我們對22例健康人和25例NAFLD患者的糞便研究發(fā)現(xiàn)，兩者具有不同的菌群構(gòu)成：NAFLD患者志賀氏桿菌比例增高，而普雷沃氏菌降低[25]。香港徐愛民團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)敲除脂質(zhì)運(yùn)載蛋白2可改善NASH小鼠腸道菌群失衡，提示該蛋白在NAFLD發(fā)病中發(fā)揮著重要作用[26]。山東青島宣世英等研究發(fā)現(xiàn)TM6SF2 E167K和PNP LA3 I148M基因多態(tài)性可通過上調(diào)SREBP-1c和FASN表達(dá)，協(xié)同調(diào)控脂質(zhì)代謝[27]。厲有名團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)P53-AMPK-自噬通路在NAFLD發(fā)病中被激活，并參與了肝臟脂質(zhì)沉積[28]。王安江研究發(fā)現(xiàn)IL-25可以通過誘導(dǎo)M1型巨噬細(xì)胞死亡和巨噬細(xì)胞向M2型極化減輕HFD誘導(dǎo)的肝臟脂肪變[29]。日本的Kakazu團(tuán)隊(duì)提出棕櫚酸誘導(dǎo)的NASH細(xì)胞模型可以通過IRE1α依賴途徑釋放富含神經(jīng)酰胺的胞外囊泡，該囊泡可趨化巨噬細(xì)胞在肝內(nèi)聚集，引發(fā)肝內(nèi)炎癥。我們在該細(xì)胞模型也證實(shí)了north信號通路在NAFLD炎癥的發(fā)生中起到重要作用[30，31]。南月敏團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)miR-130-5p可通過調(diào)控TGF-β/Smad信號通路抑制NASH小鼠肝星狀細(xì)胞的激活和增殖[32]。趙景民和來自韓國的研究團(tuán)隊(duì)分別發(fā)現(xiàn)了NAFLD患者血清CXCL16可以促進(jìn)肝星狀細(xì)胞的激活和增殖，脂肪酸誘導(dǎo)的NASH細(xì)胞模型釋放的外泌體也同樣可以激活肝星狀細(xì)胞，預(yù)示著它們在NAFLD由肝臟脂肪變向肝纖維化進(jìn)展的過程中起重要作用[33，34]。

4 治療

目前，飲食和運(yùn)動療法仍然是NAFLD診療指南推薦的一線治療方法，但來自印度的Singh團(tuán)隊(duì)研究顯示中等強(qiáng)度而不是輕度的運(yùn)動可以改善NAFLD患者的體質(zhì)指數(shù)（BMI）、甘油三酯、轉(zhuǎn)氨酶以及HOMA-IR[35]。近年來，腸道菌群移植已被證實(shí)可以改善NAFLD疾病進(jìn)展：我們和李蘭娟團(tuán)隊(duì)都通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了糞菌移植和給予丁酸梭菌B1可顯著改善HFD和MCD誘導(dǎo)的NASH小鼠肝臟酶學(xué)和組織病理學(xué)指標(biāo)，同時糞菌移植還能通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞分化糾正NASH動物的免疫失衡狀態(tài)[36，37]。我們團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)丁酸鈉可以顯著改善NASH小鼠肝臟組織病理學(xué)損傷，增加肝臟對GLP-1的敏感性，可作為胰高血糖素樣肽1（GLP-1）激動劑而應(yīng)用于臨床[38]。來自法國和蘇州的研究團(tuán)隊(duì)都證實(shí)了GLP-1激動劑不僅可以顯著減輕肥胖動物體質(zhì)量，降低血清甘油三酯和膽固醇水平，還可以顯著改善NASH小鼠肝組織炎癥程度[39，40]。與此同時，可作用于多環(huán)節(jié)和多靶點(diǎn)的中藥療法在NAFLD治療領(lǐng)域的研究也日益增多[41]。馮琴研究發(fā)現(xiàn)祛濕化瘀湯可以修復(fù)NAFLD動物腸黏膜屏障損傷、降低血清內(nèi)毒素水平、抑制炎癥信號通路，改善NAFLD大鼠的腸道菌群失衡[42]。徐嬌雅等學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)降脂顆粒可以抑制NLRP3炎癥小體的激活，調(diào)控JNK/c-Jun信號通路，顯著改善MCD誘導(dǎo)的NASH小鼠肝組織脂肪變和肝損傷[43]。姚寧研究證實(shí)，與單純的生活方式轉(zhuǎn)變療法相比，消脂化纖湯聯(lián)合生活方式轉(zhuǎn)變可以顯著緩解NASH合并顯著肝纖維化患者肝纖維化程度，降低血清甘油三酯水平和改善胰島素抵抗[44]。

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（收稿：2017-03-13）

（本文編輯：陳從新）

Nonalcoholic fatty liver disease in APASL conference in 2017

Liu Xiaolin，F(xiàn)an Jiangao.Department of Gastroenterology, Xinhua Hospital,Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200092

Nonalcoholic fatty liver disease；Pathogenesis；Epidemiology；Non-invasive diagnosis

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.039

200092上海市上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科

劉曉琳，女，27歲，博士研究生。E-mail:LXL55@ foxmail.com

范建高，E-mail:fattyliver2004@126.com