非酒精性脂肪性肝病與高尿酸血癥

徐承富，厲有名

·專家論壇·

非酒精性脂肪性肝病與高尿酸血癥

徐承富，厲有名

非酒精性脂肪性肝?。桓吣蛩嵫Y；患病率；發(fā)病率

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是臨床最常見的慢性肝病之一，我國成年人NAFLD患病率超過15%，并且呈現(xiàn)不斷上升趨勢[1]。近年來，越來越多的研究報道，高尿酸血癥與NAFLD密切相關(guān)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者常合并高尿酸血癥，并且高尿酸血癥顯著增加NAFLD的發(fā)病風險。動物實驗結(jié)果表明，高尿酸能引發(fā)NAFLD發(fā)生，降尿酸干預(yù)可有效減輕NAFLD病情。本文結(jié)合我們團隊的研究結(jié)果，就高尿酸血癥與NAFLD相互關(guān)系及其發(fā)生機制研究進展作一概述。

1 高尿酸血癥與NAFLD患病率的關(guān)系

NAFLD患者常合并高尿酸血癥這一臨床現(xiàn)象已引發(fā)人們思考高尿酸血癥是否確實與NAFLD發(fā)生存在聯(lián)系。2002年，意大利學者Lonardo et al最先比較了60例NAFLD患者與60例年齡性別配對的健康人的臨床資料，發(fā)現(xiàn)NAFLD患者血清尿酸較健康人顯著升高[2]。隨后，韓國學者對50例NAFLD患者和100例健康對照者的分析結(jié)果也觀察到了這一現(xiàn)象[3]，但日本學者卻發(fā)現(xiàn)血清尿酸與NAFLD無顯著性相關(guān)[4]。以上結(jié)果的不一致性可能源自較小的樣本量、不同的調(diào)查人群、不同的NAFLD診斷標準等。我們團隊于2005年開展了一項樣本量為8925人的橫斷面研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)NAFLD患者血清尿酸水平顯著高于對照人群，NAFLD患病率與血清尿酸水平呈正相關(guān)。多因素回歸分析結(jié)果顯示，高尿酸血癥顯著增加NAFLD患病風險（OR 1.291，95%CI 1.067～1.564）[5]。來自新疆的研究報道，高尿酸血癥與NAFLD的相互聯(lián)系在維吾爾族人群中較漢族人群更為顯著[6]。美國、韓國、日本等國外多個大樣本研究也證實，血清尿酸水平升高顯著增加NAFLD患病風險。

高尿酸血癥與NAFLD患病率的相關(guān)性受年齡、性別的影響，其主要原因可能與雌激素有關(guān)。對487例女性（221例絕經(jīng)前、266例絕經(jīng)后）人群分析發(fā)現(xiàn)，正常范圍內(nèi)的血清尿酸升高并不增加絕經(jīng)前女性的NAFLD患病風險，但增加絕經(jīng)后女性的NAFLD患病風險[7]。對528例正常體質(zhì)量的絕經(jīng)后女性（其中NAFLD患者121例）調(diào)查發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者組血清尿酸水平顯著高于對照組，與血清尿酸位于第一個四分位數(shù)區(qū)間的調(diào)查對象比，第四個四分位數(shù)區(qū)間調(diào)查對象的NAFLD患病危險比為2.774（95%CI 1.396～5.513）[8]。肥胖、腎功能異常等代謝性因素也影響高尿酸血癥與NAFLD的相關(guān)性。對于腎功能異常者，血清尿酸水平與NAFLD的關(guān)系甚微[9]。在成年肥胖人群中，對1365例肥胖者的調(diào)查結(jié)果顯示，NAFLD患者高尿酸血癥患病率顯著高于非NAFLD者（47.3%對25.7%），校正胰島素抵抗、代謝綜合征等混雜因素后，血清尿酸升高仍與NAFLD患病風險獨立相關(guān)（OR 1.762，95%CI 1.528～2.031）[10]。但是，一項納入129例超重及肥胖兒童的小樣本研究并沒觀察到血清尿酸變化與NAFLD顯著相關(guān)[11]?？偟膩碚f，對于大多數(shù)普通人群，高尿酸血癥顯著增加NAFLD患病風險，但是以上臨床研究大多采用超聲診斷NAFLD，尚不能明確高尿酸血癥患者肝臟組織學的變化。

2 高尿酸血癥與NAFLD肝臟組織學的關(guān)系

目前已有多個臨床病理學研究報道，高尿酸血癥與NAFLD患者肝臟脂變、炎癥等組織學改變相關(guān)。Petta et al對166例經(jīng)病理學檢查證實的NAFLD患者分析發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥與肝臟小葉內(nèi)炎癥（OR 2.144，95%CI 1.055～4.357）和脂變程度（OR 1.859，95%CI 1.078～3.205）獨立相關(guān)[12]。Sertoglu比較了102例NASH患者和140例單純性脂肪肝患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)NASH患者血清尿酸水平顯著高于單純性脂肪肝患者，高尿酸血癥是肝細胞氣球樣變的獨立危險因素（OR 1.678，95%CI 1.041～2.702）[13]。施軍平團隊的研究發(fā)現(xiàn)，與血清尿酸正常且體質(zhì)量正常的NAFLD患者比，體質(zhì)量正常但合并高尿酸血癥的NAFLD患者肝臟NAS評分更高、小葉內(nèi)炎癥更嚴重。對于血清尿酸位于第四個四分位數(shù)區(qū)間的正常體質(zhì)量NAFLD患者，NAS評分≥5者檢出率高達57.58%[14]。

國內(nèi)外學者還對血清尿酸水平與NAFLD患者肝纖維化程度的相關(guān)性進行了分析。日本學者Yoneda et al報道，進展期纖維化患者血清尿酸顯著低于輕度纖維化患者[15]。中國臺灣學者對130例NASH患者（其中F2期纖維化22例、F3-4期纖維化11例）的分析結(jié)果顯示，F(xiàn)0-1期、F2期、F3-4期纖維化患者高尿酸血癥檢出率分別為48.4%、33.3%和9.1%。多因素回歸分析結(jié)果顯示，血清尿酸正常是進展期纖維化的獨立危險因素（OR 5.6，95%CI 1.5～21.7）[16]。以上結(jié)果提示，在NAFLD不同疾病階段，尿酸發(fā)揮的作用可能存在差別。

3 高尿酸血癥與NAFLD發(fā)病風險的關(guān)系

高尿酸血癥與NAFLD患病率及肝臟組織學改變密切相關(guān)，但是高尿酸血癥是導致NAFLD的原因、或是結(jié)果、或是伴隨現(xiàn)象尚不確定。針對這一問題，我們通過一項樣本量為6890人的前瞻性研究分析了血清尿酸水平變化與NAFLD發(fā)病風險的相關(guān)性，經(jīng)3年隨訪發(fā)現(xiàn)，NAFLD發(fā)病率隨著基線血清尿酸上升而增高，Cox比例風險模型分析顯示血清尿酸升高顯著增加NAFLD的發(fā)病風險。鑒于高尿酸血癥常見于肥胖人群，為了明確高尿酸血癥對非肥胖人群NAFLD發(fā)病風險的影響，我們又對5562例基線不患NAFLD且體質(zhì)量正常者隨訪5年，結(jié)果顯示，血清尿酸升高也顯著增加非肥胖人群NAFLD的發(fā)病風險。目前，國內(nèi)外已有多個大樣本研究證實，高尿酸血癥顯著增加NAFLD發(fā)病風險。一項基于11個前瞻性研究的薈萃分析結(jié)果顯示，血清尿酸每上升1 mg/dL（約59.52 μmol/L），NAFLD發(fā)病風險增加21%。

值得指出的是，高尿酸血癥不僅增加NAFLD發(fā)病風險，其變化也預(yù)測NAFLD緩解的可能性。對841例男性NAFLD患者隨訪5年發(fā)現(xiàn)，基線血清尿酸水平與NAFLD緩解率負相關(guān)。此外，高尿酸血癥在增加NAFLD發(fā)病風險的同時，NAFLD也反過來增加高尿酸血癥的發(fā)病風險。我們新近報道的7年隨訪結(jié)果顯示，NAFLD患者發(fā)生高尿酸血癥的風險較非NAFLD患者顯著升高（HR 2.679，95%CI 1.932～3.715），表明高尿酸血癥與NAFLD互為因果并互相促進對方發(fā)生發(fā)展，同時也提示兩者可能有共同的上游發(fā)生機制。

4 高尿酸血癥與NAFLD相互聯(lián)系的分子機制

尿酸是嘌呤代謝的終末產(chǎn)物，是人體內(nèi)天然的水溶性抗氧化劑，具有清除氧自由基、增強脂質(zhì)抗氧化能力等作用。作為抗氧化劑，血清尿酸升高為何反而增加NAFLD發(fā)病風險目前尚不清楚。影響尿酸抗氧化作用的因素包括尿酸分子是處于親水環(huán)境或是疏水環(huán)境、處于細胞外或是細胞內(nèi)、處于溶解狀態(tài)或是結(jié)晶狀態(tài)、急性升高或是慢性升高等。深入揭示高尿酸血癥增加NAFLD發(fā)病風險的分子機制將為疾病防治提供重要依據(jù)。

Lanaspa et al在細胞學實驗中發(fā)現(xiàn)，培養(yǎng)基中添加尿酸能引發(fā)HepG2細胞脂變。進一步實驗發(fā)現(xiàn)，尿酸刺激導致肝細胞NADPH氧化酶4（NOX4）活化，NOX4易位到線粒體增多，引發(fā)線粒體功能障礙，繼而導致三羧酸循環(huán)關(guān)鍵酶-順烏頭酸酶失活、檸檬酸鹽堆積等一系列連鎖反應(yīng)，使得脂質(zhì)合成增加并促進肝細胞脂質(zhì)沉積。Lanaspa還發(fā)現(xiàn)，尿酸能上調(diào)肝細胞轉(zhuǎn)錄因子ChREBP表達，ChREBP進一步促進脂質(zhì)合成中發(fā)揮重要作用的脂肪酸合成酶、硬脂酰輔酶A脫氫酶、乙酰輔酶A羧化酶的表達，促進脂質(zhì)合成并引起肝細胞脂變。該研究小組還發(fā)現(xiàn)，尿酸刺激上調(diào)GRP78/94表達、增加XBP-1 mRNA剪切、升高PERK磷酸化和eIF2-α表達水平并引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激進一步通過激活SREBP-1c，導致脂質(zhì)合成相關(guān)酶表達升高及肝細胞脂質(zhì)沉積。我們新近研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸刺激激活NLRP3炎癥小體，導致肝臟胰島素信號通路受損，引發(fā)小鼠肝臟胰島素抵抗和脂肪變。以上研究表明，高尿酸可通過導致線粒體損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、胰島素抵抗等多個途徑引發(fā)NAFLD。

黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）是尿酸合成的關(guān)鍵酶，尿酸合成的最終兩個步驟-次黃嘌呤氧化為黃嘌呤、黃嘌呤最終分解為尿酸均需要XO的催化。我們研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD細胞和小鼠模型肝臟中XO表達及活性顯著升高，NAFLD患者血清XO水平也顯著上升。進一步的功能研究結(jié)果顯示，敲低XO表達顯著改善游離脂肪酸誘導的肝細胞脂質(zhì)沉積，抑制XO活性也顯著減輕高脂飲食誘導的肝臟脂變程度，過表達XO則加重游離脂肪酸誘導的肝細胞脂質(zhì)沉積。日本學者Nakatsu也報道，采用非布司他抑制XO活性能顯著減輕高脂飲食誘導的小鼠NASH。以上研究表明，高尿酸引發(fā)NAFLD的上游機制與XO表達及活性升高有關(guān)，XO或許是治療NAFLD的新靶點。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，高尿酸血癥與NAFLD密切相關(guān)。然而，目前該研究方向上仍有兩個重要問題尚未解決：其一，從微觀角度，高尿酸血癥與NAFLD相互聯(lián)系的分子機制尚未完全明確；其二，從宏觀角度，降低血清尿酸水平是否對NAFLD患者有積極的治療作用有待臨床研究證實。進一步開展系列研究解決這兩個問題，將為NAFLD的防治提供更多新依據(jù)。

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（收稿：2017-03-03）

（本文編輯：陳從新）

Hyperuricemia in patients with nonalcoholic fatty liver disease

Xu Chengfu,Li Youming.Department of Gastroenterology,First Affiliated Hospital,College of Medicine,Zhejiang University,Hangzhou 310003,Zhejiang Province,China

Li Youming,E-mail:zlym@zju.edu.cn

Nonalcoholic fatty liver disease;Hyperuricemia;Prevalence;Incidence

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.03.002

310003杭州市浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院消化科

徐承富，男，34歲，醫(yī)學博士，副研究員，副主任醫(yī)師，博士生導師

厲有名，E-mail:zlym@zju.edu.cn