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    神經(jīng)生長因子在中樞神經(jīng)功能修復(fù)中的研究進展

    2014-01-24 12:59:21黃俊紅譚翱勇譚占國
    中國實用神經(jīng)疾病雜志 2014年19期
    關(guān)鍵詞:神經(jīng)細(xì)胞激酶生長因子

    黃俊紅 譚翱勇 譚占國

    1)漯河醫(yī)專一附院(漯河市中心醫(yī)院)神經(jīng)外科 漯河 462000 2)邁阿密大學(xué)·牛津分校

    由于神經(jīng)系統(tǒng)本身的特殊性和復(fù)雜性,神經(jīng)功能修復(fù)需要適宜的神經(jīng)介質(zhì)和微環(huán)境。神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)是一種具有神經(jīng)細(xì)胞營養(yǎng)和促進神經(jīng)突起生長雙重生物學(xué)功能的因子,對神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)育、分化、成熟及存活有重要作用[1]。

    1 神經(jīng)生長因子及其家族

    NGF是1951年Levi-Montalcini等[2]在研究雞胚的神經(jīng)發(fā)育過程中發(fā)現(xiàn)的NGF,也是第一個被發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營養(yǎng)因子。其他神經(jīng)營養(yǎng)因子,如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brainderived neurotrophic factor,BDNF)、神經(jīng)營養(yǎng)素-3(neurotrophin-3,NT-3)、神經(jīng)營養(yǎng)素-4/5(neurotrophin-4/5,NT-4/5)、神經(jīng)營養(yǎng)素-6(neurotrophin-6,NT-6)、神經(jīng)營養(yǎng)素-7(neurotrophin-7,NT-7)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(ciliary neurotrophic factor,CNTF)和膠質(zhì)細(xì)胞源 性神 經(jīng)營養(yǎng)因子(glia cell linederived neurotrophic factor,GDTF),統(tǒng)稱為神經(jīng)營養(yǎng)因子(neurotrophic factors,NTFs)。根據(jù)分子結(jié)構(gòu)、受體類型等可將NTFs分為神經(jīng)營養(yǎng)素家族(neurotrophin,NTs)和其他NTFs兩大類。NTs又稱為NGF家族,包括NGF、BDNF、NT-3、NT-4/5、NT-6、NT-7,均起源于同一基因家族,活體形式均為二聚體,單體分子量為14kD左右,氨基酸序列同源性>50%。其他NTFs主要包括CNTF和GDTF,CNTF屬于成血細(xì)胞因子(hematopoietic cytokines)超家族;GDTF是轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)超家族成員之一。NGF為一個堿性的118個氨基酸的蛋白質(zhì),由1個β亞單位和2個α亞單位以及2個γ亞單位以非共價鍵結(jié)合形成,其中β亞單位是唯一具有活性的亞基,因此β-NGF成為最為人熟悉的神經(jīng)生長因子。它對周圍神經(jīng)系統(tǒng)的感覺神經(jīng)元和交感神經(jīng)元起作用。β-NGF在腦中也存在,對基底前腦的膽堿能神經(jīng)元的發(fā)育和存活起重要作用[3]。

    2 NGF的分布

    NGF在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織中均表達,二者表達水平差別不大,來源主要為唾液腺、前列腺、胎盤組織以及神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)膽堿能神經(jīng)細(xì)胞支配區(qū)。NGF主要在中樞膽堿能Meynert基底核的投射區(qū)(主要在海馬和皮質(zhì))產(chǎn)生的[4]。生理狀態(tài)下NGF在腦內(nèi)的含量有低到高依次為紋狀體、小腦、基底前腦、嗅球、大腦皮質(zhì)和海馬[5]。NGF在各腦區(qū)的分布不均衡性表明NGF在腦內(nèi)的分布是和該腦區(qū)是否含有豐富的膽堿能神經(jīng)元有關(guān)。

    3 NGF受體類型

    NGF生物學(xué)活性受兩種受體的調(diào)節(jié),即Trk酪氨酸激酶和p75神經(jīng)營養(yǎng)因子受體(p75neurotrophin receptor,p75NTR)相結(jié)合來調(diào)控神經(jīng)元的存活、分化和凋亡。Trk受體介導(dǎo)正向信號如促進生長和活存,p75NTR則介導(dǎo)正向和反向信號。兩種受體發(fā)出的信號相互間或一致或?qū)αⅰ?/p>

    Trk受體及其作用Trk即原肌球蛋白受體激酶(tropomyosin receptor kinase,Trk),是原癌基因trk的產(chǎn)物,由原肌球蛋白和酪氨酸激酶融合產(chǎn)生,分子量為120~160kD的單跨膜糖蛋白,是受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)家族中的成員,由胞外一個大的糖基化的配體結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)(可分為近膜區(qū)、酪氨酸激酶區(qū)、羧基尾區(qū))組成。Trk受體分為TrkA、TrkB、TrkC,相對分子量分別為140kD、145kD、145kD。TrkA是NGF的功能受體,含790個氨基酸殘基,因其相對分子量為140kD,故又稱為p140。TrkA受體的自身磷酸化進行信號傳導(dǎo),產(chǎn)生效應(yīng)而改變基因的表達。NGF和TrkA受體結(jié)合后緩慢釋放,其解離常數(shù)為10~11mol/L,故又稱為高親和力受體。TrkA主要表達于胚胎和成年動物神經(jīng)嵴來源的感覺神經(jīng)元和交感神經(jīng)元,也在CNS中的運動神經(jīng)元及基底前腦表達。由TrkA激活的主要信號感受器是小G蛋白Ras和Rap1,進一步導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶、磷脂酰肌醇3激酶、磷脂酶和磷脂酶C-r9的激活,通過這些通路調(diào)節(jié)感覺神經(jīng)元的敏感性[6-8]。

    p75NTR能和所有的NTs以相似的親和力結(jié)合,為一個相對分子量為75kD(故稱為p75)的低親和力受體,是富含半胱氨酸的糖蛋白。在遠(yuǎn)距離投射神經(jīng)元,如視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、基底前腦大膽堿能神經(jīng)元、小蒲肯野細(xì)胞、背根節(jié)細(xì)胞等p75NTR和Trk共存。p75NTR是腫瘤壞死因子受體(tumor neurosis factor receptor,TNF-R)超家族成員之一,包括細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞內(nèi)跨膜結(jié)構(gòu)域。p75NTR或通過與Trk受體間相互,或通過神經(jīng)營養(yǎng)因子的獨立作用,誘導(dǎo)神經(jīng)突側(cè)支形成和細(xì)胞存活或凋亡,多數(shù)機制尚有待闡明[9]。

    4 NGF的神經(jīng)功能修復(fù)機制

    神經(jīng)元的損傷修復(fù)期,在離體、培養(yǎng)動物實驗和臨床觀察中,NGF能促進神經(jīng)纖維的定向生長,誘導(dǎo)軸突、樹突的發(fā)育,促進神經(jīng)元的有絲分裂、分化、修復(fù),促進雪旺細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞生長,是髓鞘修復(fù),且能保護受損神經(jīng)元免遭繼續(xù)損害,減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡,支持神經(jīng)元的存活,具體神經(jīng)修復(fù)機制如下。

    4.1 提高自由基清除的活力 神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)含有許多清除自由基的酶,如過氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽、谷胱甘肽過氧化物酶等。活化的白細(xì)胞能夠釋放多種有毒細(xì)胞因子,如白介素-6、干擾素-γ和氧自由基等,當(dāng)顱腦損傷時上述細(xì)胞因子會加重腦損傷。NGF能增加多種自由基清除劑的活性而減輕腦損傷[10]。周政等[11]用NGF轉(zhuǎn)基因鼠進行研究,發(fā)現(xiàn)短暫大腦中動脈閉塞后,皮質(zhì)和海馬神經(jīng)元壞死和凋亡均明顯減少,而銅鋅超氧化物歧化酶、錳超氧化物歧化酶、谷胱甘肽還原酶等顯著增高。

    4.2 維持細(xì)胞內(nèi)Ca++濃度的穩(wěn)態(tài) NGF穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)Ca++濃度的機制在于誘導(dǎo)結(jié)合蛋白的表達、影響鈣通道于鈣排出系統(tǒng)的表達與活化,從而促進的Ca++排出和(或)緩沖細(xì)胞內(nèi)Ca++濃度的上升,以及減少Ca++的內(nèi)流,從而使胞內(nèi)Ca++處于穩(wěn)態(tài)。細(xì)胞內(nèi)Ca++超載可通過多種機制激活蛋白激酶,破壞細(xì)胞骨架、膜損害以及細(xì)胞水解而最終導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡和壞死,有研究表明[12],可能是NGF增強細(xì)胞內(nèi)排出Ca++的能力以及Ca++緩沖能力的結(jié)果,提示神經(jīng)營養(yǎng)因子能夠影響那些Ca++內(nèi)流的蛋白質(zhì)的表達和功能,包括谷氨酸受體、興奮性或抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體、電壓依賴Ca++通道、Na+和K+通道等。傷后12h組[Ca++]i達到峰 值(1127.56±215.45)nmol/L,是 對 照 組(126.77±33.29)nmol/L的10倍,說明細(xì)胞內(nèi)Ca++嚴(yán)重超載,NGF能夠明顯降低顱腦損傷后神經(jīng)細(xì)胞嚴(yán)重的Ca++超載,減輕Ca++超載所致的神經(jīng)細(xì)胞損傷[11]。

    4.3 抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的發(fā)生 顱腦損傷后神經(jīng)細(xì)胞經(jīng)歷了一個典型的凋亡過程,提示凋亡是神經(jīng)細(xì)胞死亡的一種機制。神經(jīng)生長因子對神經(jīng)細(xì)胞的保護作用可能部分是通過抑制神經(jīng)元發(fā)生凋亡的過程實現(xiàn)的,尤其在損傷后引起的遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞死亡中發(fā)揮重要作用,離體試驗證明在培養(yǎng)液中去除NGF能夠誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[13]。金國華等[14]研究表明,給創(chuàng)傷性腦損傷的大鼠腦室灌注NGF后,減少了和學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的腦隔區(qū)及海馬神經(jīng)元的凋亡。Hagihara等[15]研究表明,癲癇發(fā)作可誘導(dǎo)癲癇動物腦內(nèi)NGF的表達增加,NGF作為一種內(nèi)源性保護因子,可起到保護神經(jīng)元,防止神經(jīng)元凋亡的作用。

    4.4 拮抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性 腦內(nèi)的酸性氨基酸如谷氨酸和門冬氨酸對神經(jīng)元有極強的興奮作用,故稱為興奮性氨基酸。興奮性氨基酸的N-甲級-D-門冬氨酸(n-methyl-D-aspartate,NMDA)受體是配體門控的離子通道型受體,NMDA受體的過度興奮激活,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca++超載,從而對神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用。Zassler等[16]研究發(fā)現(xiàn),如將能夠分泌NGF的單核細(xì)胞移植于鼠模型的腦內(nèi),NMDA導(dǎo)致的膽堿能神經(jīng)元凋亡可以被中和。

    4.5 促進炎癥反應(yīng)的趨化作用和再生神經(jīng)的血管形成 腦損傷后,損傷部位常引起血管的破壞、出血及局部缺血,因此在損傷部位血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖,重新形成新的血管,對于神經(jīng)功能的重塑、殘留神經(jīng)元的存活及功能恢復(fù)十分重要。NGF具有促進新血管形成作用,其機制在于NGF能夠促進神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca++向細(xì)胞外釋放,Ca++外流導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞緊張性增強,細(xì)胞興奮性降低,使血管擴張增強,從而加大血流量;NGF能促進神經(jīng)病損后的肌梭的細(xì)胞分化,可促進皮膚和肺的成纖維細(xì)胞的修復(fù)[17]。Emanueli等[18]在大鼠單側(cè)肢體缺血的研究中證實NGF是通過VEGF-AKt-NO依賴機制促進血管生成的,證實了NGF促進血管形成的機制是通過促進血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移來實現(xiàn)的。Jadhao等[19]同樣證實了NGF對血管再生有促進作用。

    5 小結(jié)

    盡管NGF從發(fā)現(xiàn)、命名、應(yīng)用到現(xiàn)在已經(jīng)有60余年的歷史,其分子結(jié)構(gòu)、受體的結(jié)構(gòu)及性質(zhì)、生物學(xué)特性均已被闡明,但神經(jīng)修復(fù)是一個艱難而漫長的過程,NGF已經(jīng)被應(yīng)用到神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮D ⑴两鹕?、肌萎縮脊髓側(cè)索硬化等)、癲癇、腦卒中、顱腦損傷等治療,已經(jīng)獲得一定的臨床效果。將對神經(jīng)再生有利的基因定位植入腦內(nèi)特定的部位,使其長時間的持續(xù)合成并釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子,并在損傷部位達到一定可控的水平,保護受損神經(jīng)元及促進其再生,使神經(jīng)功能修復(fù)而達到治療的目的。隨著NGF與神經(jīng)系統(tǒng)疾病病因的關(guān)系闡明,隨著基因治療和腦移植技術(shù)等技術(shù)的進步,應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)素基因家族成員診斷、治療和預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)疾病仍不失為最可行的途徑,其應(yīng)用必將成為現(xiàn)實。

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