香豆素類化合物的抑菌活性研究進(jìn)展

高立東, 朱惠澤, 趙 瑩, 呂鶴書, 柳春梅

北京農(nóng)學(xué)院生物科學(xué)與工程學(xué)院, 北京 102206

香豆素類化合物的抑菌活性研究進(jìn)展

高立東, 朱惠澤, 趙 瑩, 呂鶴書, 柳春梅*

北京農(nóng)學(xué)院生物科學(xué)與工程學(xué)院, 北京 102206

香豆素類化合物是廣泛分布于傘形科等多種高等植物以及微生物代謝產(chǎn)物中的次級代謝產(chǎn)物，生物活性因香豆素母體骨架上取代基團(tuán)及取代位置不同而多變，具有調(diào)節(jié)植物生長、抗菌抗病毒、抗凝血、松弛平滑肌、吸收紫外線和抗輻射等多種生物活性。重點綜述了近十年來簡單香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素以及合成和天然分離得到的其他香豆素在抑制細(xì)菌和植物病原真菌活性方面的研究進(jìn)展，以期為香豆素類化合物在抑菌方面的開發(fā)利用提供科學(xué)依據(jù)。

香豆素；結(jié)構(gòu)；抑菌活性；研究進(jìn)展

香豆素(coumarin)又稱1，2-苯并α-吡喃酮，可看作是鄰羥基肉桂酸分子脫水而形成的內(nèi)酯，廣泛存在于傘形科、豆科等高等植物中，分布于根、果、葉等各個部位。前胡、補(bǔ)骨脂等中藥都含有大量香豆素類化合物[1]。香豆素類化合物具有多種潛在的藥用價值和生物活性，醫(yī)學(xué)上用于抗腫瘤、抗凝血、降壓等方面的研究[2]；生物學(xué)方面常用于抗氧化、抗微生物、生物探針等方面的研究。香豆素類化合物還具有優(yōu)異的熒光性能，可作為熒光染料、熒光傳感器等，同時也可應(yīng)用于香料添加劑。香豆素環(huán)上常有不同的基團(tuán)取代，且生物活性因香豆素母體骨架上取代基團(tuán)及取代位置不同而多變，根據(jù)母環(huán)上取代基及駢環(huán)的情況不同，可把香豆素分為簡單香豆素、呋喃香豆素、吡喃香豆素和其他香豆素。本文綜述了香豆素類化合物抑菌作用的研究進(jìn)展，以期為香豆素類化合物在抑菌方面的開發(fā)利用提供科學(xué)依據(jù)。

1 簡單香豆素

簡單香豆素是指在苯環(huán)上有取代基的香豆素，例如羥基、甲氧基、異戊烯基等。其中大部分香豆素的C-7位都有含氧官能團(tuán)，典型代表性化合物為7-羥基香豆素即傘形花內(nèi)酯(umbelliferone)(圖1)。文獻(xiàn)報道傘形花醚和七葉內(nèi)酯(esculetin)均對大腸桿菌具有明顯地抑制作用[3,4]。Shakeel等[5]從杜鵑花科植物中提取到瑞香素(daphnetin)對金黃色葡萄球菌ATCC-29213具有抑制作用(MIC值為125 μg/mL)。我國中草藥資源豐富，中藥一直是天然藥物分子的重要來源，中藥蛇床子中分離提取到的蛇床子素(osthole)能夠抑制白粉病菌、禾谷鐮刀孢菌等病原菌[6]；從秦皮中分離得到的秦皮素(fraxetin)對大腸桿菌有較強(qiáng)的抑制活性(MIC值為40 μg/mL)[7]。李園園[8]在側(cè)柏葉中利用柱層析分離法分離出活性物質(zhì)8-甲基香豆素，測得其對蘋果腐爛病菌的抑菌效果良好，是葉乙醇提取物的5～13倍。而從飛蛾藤屬(Porana)植物中分離出的東莨菪素(sibiricol)對假絲酵母具有明顯的抑制作用(MIC值為7.81 μg/mL)[9]。Souza等[10]發(fā)現(xiàn)歐芹酚(osthenol)對革蘭氏陽性菌也具有有效的抗菌活性。Schinkovitz等[11]從王草的根中提取的歐前胡精(Ostruthin)具有明顯的抗分支桿菌活性。

圖1 簡單香豆素結(jié)構(gòu)Fig.1 The structures of the simple coumarin.

2 呋喃香豆素

呋喃香豆素(furocoumarin)是指在7-羥基香豆素的6位或8位有異戊烯基時與鄰位酚羥基環(huán)合而成，可分為線型呋喃香豆素與角型呋喃香豆素兩種類型(圖2)。線型呋喃香豆素的代表性化合物花椒毒酚(xanthotol)對金黃色葡萄球菌抑菌作用明顯，MIC值約為1 μg/mL?；ń范痉訉Π咨咸亚蚓?、乙型副傷寒桿菌和銅綠色假單胞菌也具有明顯的抑制作用[13]。從無花果中提取到補(bǔ)骨脂素(psoralen)對蘋果腐爛病菌、小麥赤霉病菌、棉花枯萎病菌均有抑制效果，對蘋果腐爛病菌抑菌效果最好[14]。傘形科植物中的獨活具有祛風(fēng)止痛、抗炎癥、抗菌等生物活性， 通過分離純化，從獨活中得到4種呋喃類香豆素，分別是異佛手柑內(nèi)酯(isobergapten)、茴芹內(nèi)酯(pimpinellin)、異茴芹內(nèi)酯(isopimpinellin)和牛防風(fēng)素(sphondin)。其中前3種化合物對柑橘炭疽菌具有顯著的抑制作用。茴芹內(nèi)酯的抑制活性最好，其EC50值為41.52 μg/mL，異佛手柑內(nèi)酯EC50值為46.57 μg/mL，異茴芹內(nèi)酯EC50值為45.57 μg/mL[15]。

圖2 呋喃香豆素結(jié)構(gòu)Fig.2 The structures of the furocoumarin.

3 吡喃香豆素

吡喃香豆素(pyranocoumarin)是指C-7位羥基和C-6或C-8位異戊烯基環(huán)合形成吡喃環(huán)的結(jié)構(gòu)。根據(jù)吡喃環(huán)的位置，也可分為線型與角型兩種類型的香豆素(圖3)。近幾年文獻(xiàn)報道具有抑菌作用的吡喃香豆素類化合物較少，代表性化合物美花椒內(nèi)酯(xanthoxylctin)可對革蘭氏陽性菌劑的生長具有很強(qiáng)的抑制作用[16]。吡喃香豆素化合物被確定為抗結(jié)核分枝桿菌活性的新型和獨特的藥效團(tuán)，Michael等[17]針對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾以及生物學(xué)評價，從合成的60多種化合物中篩選出化合物16和化合物17c兩個抑菌活性顯著的吡喃香豆素化合物。MIC值都在16 μg/mL左右。

圖3 吡喃香豆素結(jié)構(gòu)Fig.3 The structure of the pyrancoumarin.

4 其他香豆素

其他香豆素是指α-吡喃環(huán)上C-3或C-4位有取代基的香豆素以及香豆素二聚體、三聚體和異香豆素。王雪蓮[18]發(fā)現(xiàn)異香豆素類的巖白菜內(nèi)酯(bergenin)對柑桔炭疽菌的EC50<8 μg/mL。Corene等[19]從非洲黃果木屬植物中分離純化出4-phenyl-5，7-dihydroxy-6(3-methylbutanoyl)-8-(3-methyl-2-butenyl)-2H-1-benzopyran-2-one對空腸彎曲桿菌具有高活性，MIC值為0.5 mg/mL，對梭狀芽胞桿菌的MIC值為0.25 mg/mL。

近幾年，以DNA促旋酶為靶標(biāo)的抑菌劑研究成為熱點，典型的香豆素類型的DNA促旋酶抑制劑為氨基香豆素和天然產(chǎn)物simocyclinone D8(SD8)。氨基香豆素通過抑制DNA促旋酶亞基GyrB從而抑制ATP水解的途徑發(fā)揮抑菌作用；天然產(chǎn)物simocyclinone 雙功能結(jié)構(gòu)協(xié)同增效作用使其對DNA促旋酶亞基GyrA具有明顯的抑制作用，Austin等[20]以SD8為模板對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得系列化合物，其中修飾物4(圖4)IC50為3 μmol/L。此外，Govori等[21]合成的4-(3,5-dichloropyridin-2-ylamino)-2-oxo-2hchromene-3-carbaldehyde和4-(4-methoxybenzo[d]thiazol-2-yl amino)-2-oxo-2H-chromene-3-carbaldehyde對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌具有高抑制活性。Azelmat等[22]人工合成了化合物4-isopenteny-loxy-5-methylcoumarin對引起慢性牙周炎的主要致病病原體革蘭氏陰性厭氧細(xì)菌高度敏感，其MIC值為25 μg/mL。孟昭禮[23]合成4-溴甲基-5，7-二羥基-香豆素，測試其對蘋果炭疽病菌的EC50為12.7 μg/mL，對蘋果輪紋病的EC50為21.4 μg/mL。

5 展望

香豆素類化合物分布廣泛、功能多樣，在許多領(lǐng)域都有應(yīng)用，尤其在抗氧化及光學(xué)研究方面成果顯著。許多結(jié)構(gòu)簡單的、天然的、合成或半合成的香豆素已被證實具有明確的抑菌作用。抑菌方面研究最為深入的化合物是天然產(chǎn)物秦皮素和蛇床子素、氨基香豆素以及臨床曾用于治療腸道感染的香豆霉素。近幾年，DNA促旋酶逐漸成為抑菌劑研究的重要靶標(biāo)，應(yīng)用基于結(jié)構(gòu)藥物設(shè)計(structure-based drug design)或基于片段藥物設(shè)計方法(frament-based drug design)對香豆素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一系列具有新穎結(jié)構(gòu)和新型作用方式的修飾物。以DNA促旋酶為靶標(biāo)獲得的典型香豆素類型抑制劑為氨基香豆素和天然產(chǎn)物simocyclinone D8。香豆素類化合物具有成藥的典型優(yōu)勢，如分子量小、合成簡單、生物利用度高、藥理作用廣泛等，同時香豆素及其衍生物毒性作用較低，其毒性作用具有明顯的閾值范圍，只有在高于臨床劑量時才會產(chǎn)生毒性作用，日常攝入量不會對人體產(chǎn)生不良的肝臟效應(yīng)和致癌作用。隨著對香豆素抑菌研究機(jī)制的不斷深化，香豆素作為耐藥菌抑菌劑的研究有著巨大的開發(fā)潛力與應(yīng)用前景。

圖4 其他香豆素結(jié)構(gòu)Fig.4 The structure of the other coumarin.

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在最新的DNV GL有關(guān)浮式風(fēng)機(jī)的規(guī)范中指出[10]，錨鏈斷裂等故障工況，應(yīng)該在設(shè)計工況中考慮。目前，國內(nèi)外對浮式風(fēng)機(jī)錨鏈斷裂、艙室破損等特殊故障工況還很少有研究。本文以IEA Wind Task30提出的浮式風(fēng)機(jī)研究模型OC4 DeepCwind半潛式浮式風(fēng)機(jī)為研究對象，采用ANSYS-AQWA計算該浮式風(fēng)機(jī)在故障工況下的運動響應(yīng)和荷載分析。該型浮式風(fēng)機(jī)適用于我國南海海域，對解決沿海海域和島礁海域用電問題有積極的意義，為我國建設(shè)成為海洋強(qiáng)國的戰(zhàn)略目標(biāo)提供一定的技術(shù)支持。

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Advances in Antimicrobial Activity of Coumarins

GAO Lidong, ZHU Huize, ZHAO Ying, LV Heshu, LIU Chunmei*

CollegeofBiologicalScienceandEngineering,BeijingUnversityofAgriculture,Beijing102206,China

Coumarin compounds are widely distributed in a variety of higher plants and microbial metabolites, which have shown antibacterial, antiviral, anti-coagulation, smooth muscle relaxation, ultraviolet absorption and anti-radiationactivities. Over the past ten years, there has been a growing interest in antimicrobial activity of the natural and synthetic coumarins. The paper summerized the research on coumarins from recent years, reviewed the documents on structure and antimicrobial activities of coumarin, which was expected to lay the foundation for their development and clinical rational application.

coumarins; structure; antimicrobial activities; research advance

2016-11-15; 接受日期：2016-12-14

國家自然科學(xué)基金項目(31300620);北京農(nóng)學(xué)院校級專項經(jīng)費(BJNXYTW20160412)資助。

高立東，碩士研究生，研究方向為天然產(chǎn)物研究。E-mial: 1062235387@qq.com。*通信作者：柳春梅，副教授，研究方向為天然產(chǎn)物研究。E-mial: liuchunm03@hotmail.com

10.3969/j.issn.2095-2341.2017.02.06