膽道閉鎖的治療進(jìn)展

楊洋，高偉（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津市器官移植臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300192）

膽道閉鎖（biliary atresia，BA）是由各種原因引起的進(jìn)行性膽道系統(tǒng)炎癥及膽道纖維化，最終導(dǎo)致肝內(nèi)外BA并以梗阻性黃疸為主要臨床表現(xiàn)的新生兒罕見疾?。?］。BA的病因相當(dāng)復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其發(fā)病率為1/19 000～1/5 000，BA在亞洲國家的發(fā)病率高于歐美國家且具有種族差異［2-4］。如不能得到及時(shí)有效的治療，BA患兒多在2歲以內(nèi)因進(jìn)行性肝纖維化、膽汁性肝硬化導(dǎo)致肝功能衰竭而死亡［5］。手術(shù)是治療BA的唯一途徑，目前的手術(shù)方式主要包括早期的Kasai術(shù)以及后期的肝移植術(shù)。本文在此就這兩類手術(shù)治療BA進(jìn)行歸納總結(jié)。

1 Kasai術(shù)

Kasai術(shù)，即肝門空腸吻合術(shù)（portoenterostomy，PE），由日本小兒外科醫(yī)生Kasai于1959年首次實(shí)施［6］，其解剖基礎(chǔ)是肝門纖維塊的橫斷面上仍有殘余不規(guī)則的膽管結(jié)構(gòu)與肝內(nèi)膽管相通，通過解剖纖維塊開放細(xì)微膽管及肝門腸吻合可以恢復(fù)膽汁引流［7］。該術(shù)式的發(fā)明使約1/3的不可治愈型BA患兒可以通過自體肝生存，并延長(zhǎng)了部分患兒接受肝移植手術(shù)的時(shí)間。Kasai術(shù)至今仍是BA首選的治療方法。

1.1 手術(shù)時(shí)機(jī)：手術(shù)年齡是影響B(tài)A預(yù)后的重要因素。BA患兒的年齡越大，進(jìn)行Kasai手術(shù)的預(yù)后越差。國外研究報(bào)道表明，在出生60天以內(nèi)進(jìn)行手術(shù)，70%～80%患兒可見膽汁排出；出生60～90天進(jìn)行手術(shù)，40%～50%可見膽汁排出；出生90天以后進(jìn)行手術(shù)的患兒，僅25%可見膽汁排出；而對(duì)于手術(shù)時(shí)已超過120天的患兒而言，膽汁排出的比例僅為10%～20%［8］。國內(nèi)一項(xiàng)回顧性分析發(fā)現(xiàn)，手術(shù)年齡＜60天、60～90天、90～120天及＞120天時(shí)，BA患兒的黃疸清除率分別為72%、80.5%、60%和19%，因此認(rèn)為患兒手術(shù)年齡小于90天更有利于自體肝的生存［9］。Lien等［10］發(fā)現(xiàn)在手術(shù)年齡小于60天的病例提高后，Kasai術(shù)后BA患兒的黃疸清除率及自體肝生存率顯著提高。法國一項(xiàng)回顧性統(tǒng)計(jì)研究認(rèn)為，手術(shù)年齡小于31天的患兒術(shù)后黃疸清除率及自體肝生存率最高［11］。但也有不同觀點(diǎn)認(rèn)為，手術(shù)年齡＞90天與≤90天相比，二者Kasai術(shù)的黃疸清除率及自體肝生存率無顯著差異［12］。考慮到除炎癥和感染性BA之外，一般情況下肝損害及肝纖維化進(jìn)展均較快，理應(yīng)盡早及時(shí)進(jìn)行手術(shù)。

1.2 手術(shù)指征：根據(jù)BA診療流程（草案）［13］，BA行Kasai術(shù)的手術(shù)指征主要包括：① 臨床癥狀表現(xiàn)符合BA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床檢查無明顯肝硬化、門靜脈高壓或脾亢者；② 探查術(shù)中肝組織快速病理檢查提示肝外BA，肝內(nèi)膽管增生及明顯淤膽，肝組織纖維化評(píng)估在S1～S3期。如提示膽管數(shù)量減少，淤膽不明顯，肝組織纖維化評(píng)估＞S3期，不宜行Kasai術(shù)，建議行肝移植術(shù)。此外，也有研究通過天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/血小板指數(shù)（aspartate aminotransferase to platelet radio index， APRI指數(shù)）、小兒終末期肝病評(píng)分模型（pediatric of end-stage liver disease， PELD）并結(jié)合影像學(xué)檢查等對(duì)手術(shù)指征進(jìn)行綜合評(píng)估［14-17］。

1.3 手術(shù)方式：包括傳統(tǒng)開放式Kasai術(shù)、改進(jìn)的Kasai術(shù)以及腹腔鏡Kasai術(shù)。

1.3.1 傳統(tǒng)開放式Kasai術(shù)：手術(shù)的目的在于切除肝門纖維塊、在充分暴露肝門的情況下行肝門空腸吻合，再造肝外膽道，關(guān)鍵的步驟包括解剖肝門部及重建膽道。① 肝門解剖要求精準(zhǔn)切除肝門纖維塊，切開斷面的側(cè)面應(yīng)達(dá)門靜脈二級(jí)分叉水平，深處應(yīng)至門靜脈后壁水平，使肝表面只保留很薄的一層包膜［13，18-19］。注意切除纖維塊的深度應(yīng)適宜，過淺可能未切開肝內(nèi)小膽管而達(dá)不到理想的手術(shù)效果，過深易損傷肝實(shí)質(zhì)而影響愈合［20］；② 肝門空腸的吻合要求確切以防吻合口瘺。同時(shí)應(yīng)避免肝實(shí)質(zhì)內(nèi)過深縫合造成吻合平面的缺血和出肝細(xì)微膽管的損傷（尤其是2點(diǎn)鐘、10點(diǎn)鐘位置）［21］。董淳強(qiáng)等［22］研究發(fā)現(xiàn)，在Kasai術(shù)中保留纖維板和應(yīng)用淺縫吻合對(duì)保障吻合平面的血運(yùn)、避免細(xì)微膽管損傷和保障術(shù)后膽汁的充分引流具有積極作用。陳亞軍等［19］采用的是在纖維塊背側(cè)預(yù)留5～6條5-0帶針縫線的單層縫合方法，降低了吻合難度，保證了纖維塊斷面完全包裹在吻合口內(nèi)，使吻合更確切到位。

1.3.2 改進(jìn)的Kasai術(shù)：傳統(tǒng)的Kasai手術(shù)僅對(duì)肝門部纖維板塊進(jìn)行切除，僅約1/3的患者術(shù)后黃疸清除。為了使術(shù)后獲得更好的膽汁引流，目前，Kasai術(shù)采取了多種方式對(duì)肝門部纖維塊進(jìn)行切除和吻合［23］，主要圍繞纖維塊的切除和吻合范圍而進(jìn)行［24］。擴(kuò)大的肝門空腸吻合術(shù)（extended portoenterostomy，EPE）通過擴(kuò)大切除肝門部病變范圍以達(dá)到膽管最大顯露及開放，Kobayashi等［25］施行的EPE術(shù)切除范圍右側(cè)達(dá)門靜脈Ⅴ段和Ⅵ段分支之間，左側(cè)達(dá)肝圓韌帶入肝處，吻合方式采用了深達(dá)肝實(shí)質(zhì)的間斷縫合。近幾年，Nakamura等［21］和Wada等［26］相繼介紹了Kasai手術(shù)的改進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，他們的經(jīng)驗(yàn)主要是手術(shù)方式應(yīng)回歸經(jīng)典的Kasai手術(shù)，肝腸吻合時(shí)不在病變切除平面邊緣而在外周的肝被膜或結(jié)締組織進(jìn)行淺縫，結(jié)果顯示這些改進(jìn)均能取得良好的手術(shù)效果。

1.3.3 腹腔鏡Kasai術(shù)：腹腔鏡下Kasai術(shù)于2002年首次報(bào)道［27］。國內(nèi)李龍等［28］最早對(duì)腹腔鏡下Kasai術(shù)治療BA進(jìn)行了探討，認(rèn)為與傳統(tǒng)的Kasai手術(shù)相比，腹腔鏡下Kasai術(shù)具有肝門暴露清晰、分離和切除肝門纖維塊準(zhǔn)確、對(duì)患兒打擊小等優(yōu)勢(shì)。目前，關(guān)于腹腔鏡Kasai術(shù)的療效仍有較大爭(zhēng)議。楊振等［29］認(rèn)為腔鏡Kasai手術(shù)由于手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)、CO2氣腹對(duì)肝細(xì)胞的損傷、術(shù)野暴露困難、纖維板切除后止血困難以及在吻合時(shí)難以精確操作等原因?qū)е轮委熜Ч蝗玳_放手術(shù)。Ma等［30］對(duì)11項(xiàng)比較開放手術(shù)與腹腔鏡Kasai手術(shù)的研究進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)兩者在手術(shù)時(shí)間、住院天數(shù)、術(shù)中出血量、早期退黃率、膽管炎及食管胃底靜脈曲張破裂出血發(fā)病率等方面均無明顯差異，且開放式Kasai術(shù)患兒的2年存活率更高。張震等［31］研究發(fā)現(xiàn)，開放與腹腔鏡Kasai手術(shù)在術(shù)后中期肝功能及生存情況上并無明顯差異。甚至有研究認(rèn)為腹腔鏡Kasai手術(shù)患兒的5年自體肝存活率低于進(jìn)行開放Kasai手術(shù)的患兒［32］。然而，也有報(bào)道腹腔鏡Kasai手術(shù)在術(shù)后黃疸清除率、自體肝生存率高于開放手術(shù)，在減少術(shù)中出血、減輕術(shù)后疼痛、減輕術(shù)后腹腔粘連及術(shù)后美觀等方面取得了良好效果［26，33］。Nakamura等［34］研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡Kasai術(shù)中人工氣腹產(chǎn)生的二氧化碳分壓（PaCO2）升高并不會(huì)明顯影響膽道閉鎖患兒術(shù)后的生長(zhǎng)、發(fā)育以及術(shù)后肝功能。盡管存在爭(zhēng)議，開放式Kasai術(shù)仍是不可替代的，但Wang等［35］認(rèn)為對(duì)于有豐富手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)師來說，腹腔鏡Kasai手術(shù)治療BA也是安全、可行的。

1.4 術(shù)后治療

1.4.1 激素：Kasai術(shù)后類固醇激素治療可以減輕肝細(xì)胞水腫，減緩膽道炎性反應(yīng)和纖化的進(jìn)展并刺激膽汁流量［36］。目前，國內(nèi)常見的方案主要為早期小劑量維持和大劑量沖擊［37］。但對(duì)于激素的使用劑量、使用時(shí)間及療程等仍無定論。有研究認(rèn)為術(shù)后給予大劑量激素能夠減少Kasai術(shù)后膽管炎的發(fā)生，增加黃疸的清除率，改善患兒的2年生存率［38］。來自英國國王大學(xué)醫(yī)院及日本膽道協(xié)會(huì)的研究結(jié)果表明，口服大劑量激素有助于提高手術(shù)年齡＜70天的病例在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)黃疸的消退時(shí)間，但對(duì)黃疸清除和自體肝生存并無影響［39-40］。然而，一項(xiàng)多中心研究表明，對(duì)于Kasai手術(shù)時(shí)年齡小于70天的患兒，手術(shù)后激素治療對(duì)膽汁引流并無顯著影響，反而導(dǎo)致術(shù)后早期出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)［5］。

1.4.2 膽管炎防治：目前對(duì)于是否應(yīng)該長(zhǎng)期應(yīng)用抗菌藥物預(yù)防細(xì)菌性膽管炎仍無定論［41］，但膽管炎一旦發(fā)生需要積極治療。隨著致病菌耐藥性增加，碳?xì)漕惪咕幬锩懒_培南逐漸成為治療膽管炎的一線用藥［13］。此外，激素、利膽劑以及適當(dāng)?shù)谋N球蛋白也是治療膽管炎的必要方案。

2 肝移植術(shù)

盡管Kasai手術(shù)的發(fā)明為治療BA患兒做出了開創(chuàng)性的貢獻(xiàn)，但其作為一種姑息性治療，并不能徹底治愈絕大部分的BA。BA患兒Kasai術(shù)后自體肝生存率在過去20年中并無明顯提高，絕大部分患兒仍需進(jìn)行后期的肝移植才能治愈［42］。拒報(bào)道，在1歲以內(nèi)的小兒肝移植中，病因?yàn)锽A的占60%［43］。肝移植首次用于治療BA是在1953年由Starzl完成的，其術(shù)后長(zhǎng)期生存率目前已超過90%［44］。

2.1 手術(shù)時(shí)機(jī)：對(duì)于BA患兒手術(shù)時(shí)機(jī)的選擇，一般認(rèn)為當(dāng)患兒肝功能進(jìn)入失代償階段，均應(yīng)進(jìn)入肝移植術(shù)前評(píng)估程序，當(dāng)出現(xiàn)難治性膽汁淤積、反復(fù)發(fā)作的膽管炎、門靜脈高壓合并/不合并曲張靜脈破裂出血、肝臟合成功能障礙、頑固性腹腔積液、肝性腦病、生長(zhǎng)發(fā)育緩慢和營(yíng)養(yǎng)不良、生活質(zhì)量較差等情況時(shí)，即應(yīng)準(zhǔn)備進(jìn)行肝移植［45］。一項(xiàng)包含347例BA患兒在Kasai術(shù)后進(jìn)行肝移植的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，Kasai術(shù)后早期肝移植患兒（年齡＜1歲）的生存率及移植物存活率與直接肝移植手術(shù)患兒接近，晚期肝移植患兒（年齡＞1歲）病死率可降低84%，再手術(shù)比例降低55%［46］。對(duì)于低體重的患兒來說，如Kasai手術(shù)后患兒肝功能穩(wěn)定，生長(zhǎng)發(fā)育滿意，即使有早期門靜脈高壓表現(xiàn)，也可適當(dāng)?shù)却純后w重增加后再進(jìn)行肝移植，可降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)［47-48］。

2.2 BA患兒肝移植的手術(shù)指征：①Kasai手術(shù)失敗；② 難治性的細(xì)菌性膽管炎；③門脈高壓導(dǎo)致不可控制的消化道出血；④ 肝性腦病、肝腎綜合征、肝肺綜合征、頑固性腹腔積液；⑤ 顯著的營(yíng)養(yǎng)不良或發(fā)育停滯；⑥ 由肝臟疾病引起無法忍受的生活質(zhì)量問題［13，45，49］。診斷較晚的 BA 由于 Kasai手術(shù)效果較差，應(yīng)首選肝移植［49］。

2.3 手術(shù)類型：包括全肝移植和部分肝移植，后者又包括減體積肝移植、劈離式肝移植和活體肝移植。

全肝移植供肝來源于小兒去世后器官捐獻(xiàn)，其供體及受體手術(shù)與成人肝移植相似，BA患兒實(shí)施肝移植手術(shù)時(shí)年齡多小于2歲，體重多小于10 kg。減體積肝移植一般用于供受體不匹配，供肝相對(duì)于受體過大的情況。由于供體短缺，全肝移植數(shù)量相對(duì)較少，減體積肝移植亦逐漸被劈離式肝移植取代。

劈離式肝移植根據(jù)受體患兒的體重可選擇供肝的左外側(cè)葉、左半肝、右半肝及Ⅲ段或減體積的Ⅲ段作為移植物［50］。劈離式肝移植一般要求：① 供者年齡≤50歲；② 熱缺血時(shí)間≤5分鐘；③ 無或輕度脂肪肝；④ 血管及膽管無不適合劈離的特殊變異；⑤ 供肝冷缺血時(shí)間不超過10小時(shí)［45］。劈離式肝移植“一肝兩用”雖然在某種程度上可以緩解供體短缺問題，但符合條件的供肝也只有極少部分被用于劈離，據(jù)統(tǒng)計(jì)在美國這一比例僅為10%［51］。

目前，活體肝移植實(shí)施數(shù)量較多，尤其是亞洲東部國家［52-54］?；铙w肝移植相對(duì)于其他類型的肝移植具有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：① 縮短患兒等待肝移植的時(shí)間并降低等待病死率［55］；② 作為擇期手術(shù)，可待患兒營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)相對(duì)較好時(shí)實(shí)施；③ 可選擇健康的供體；④ 減少了供肝的冷缺血時(shí)間［56］。研究表明，在經(jīng)驗(yàn)豐富的移植中心，活體肝移植是安全可靠的，手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率與尸體肝移植類似，其長(zhǎng)期預(yù)后甚至優(yōu)于尸體肝移植［57-58］。

2.4 術(shù)后治療

2.4.1 免疫抑制劑：小兒肝移植術(shù)后免疫抑制劑治療在國內(nèi)外各大移植中心并沒有統(tǒng)一的方案，但大部分主要由白細(xì)胞介素-2（interleukin-2，IL-2）受體抗體（巴利昔單抗及達(dá)克珠單抗） 聯(lián)合皮質(zhì)類固醇和鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑〔環(huán)孢素A（CsA）及他克莫司（FK506）〕組成［59-61］。目前，國內(nèi)常用的免疫抑制方案為FK506/CsA+（霉酚酸酯，MMF）+激素三聯(lián)方案或FK506/CsA+激素二聯(lián)方案［62-63］，其中以使用FK506作為初始用藥的二聯(lián)免疫方案較多［63-64］。雖有研究認(rèn)為，加入MMF的三聯(lián)方案能減少FK506的使用劑量，同時(shí)降低排斥反應(yīng)和不良反應(yīng)發(fā)生率，但目前MMF用于小兒肝移植的臨床經(jīng)驗(yàn)鮮有報(bào)道［65］。隨著誘導(dǎo)治療的廣泛應(yīng)用，減量、早期停用糖皮質(zhì)激素的比例也逐漸增多。撤除糖皮質(zhì)激素可以降低高血壓、高血脂、糖尿病、骨質(zhì)疏松及心血管事件的發(fā)生率，但會(huì)增加急性排斥發(fā)生率。對(duì)于兒童受者，尤其是青春期前的青少年受者，早期停用激素可以獲得更好的生長(zhǎng)發(fā)育［66］。但早期撤除和完全不用激素的安全性和效益比目前還沒有確定，主要是由于缺乏長(zhǎng)期隨訪，因此需審慎選擇［62］。

2.4.2 抗凝：為防止術(shù)后肝動(dòng)脈血栓形成，小兒肝移植術(shù)后需常規(guī)抗凝治療。有移植中心的經(jīng)驗(yàn)是在術(shù)后早期應(yīng)用低分子肝素抗凝，之后改用華法令抗凝治療，并維持術(shù)后3個(gè)月的凝血酶原時(shí)間較正常延長(zhǎng)1.5～2.0倍［67］。另有觀點(diǎn)認(rèn)為與低分子肝素相比，普通肝素具有代謝快、易檢測(cè)、易調(diào)控的特點(diǎn)，因此，在術(shù)后早期給予普通肝素持續(xù)靜脈泵入，根據(jù)凝血情況進(jìn)行調(diào)整，術(shù)后10天改為低分子肝素皮下注射，3周后可考慮停用抗凝藥物［64］。

總之，對(duì)于BA患兒來說，應(yīng)該做到盡早發(fā)現(xiàn)盡早治療。目前，早期的Kasai手術(shù)與后期的肝移植是治療BA較成熟的經(jīng)驗(yàn)。二者相輔相成，Kasai手術(shù)作為一項(xiàng)非根治性手術(shù)，為肝移植贏得了時(shí)間，是BA患兒的首選治療方法。肝移植則是唯一可能最終治愈BA的手段。