替莫唑胺治療腦腫瘤的研究進展

張 壘，李延輝，姜曉東，王 寧，霍志慧，劉亞東，王志強，郝丹丹

（1.赤峰學院附屬醫(yī)院；2.赤峰學院 醫(yī)學院，內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

醫(yī)學研究

替莫唑胺治療腦腫瘤的研究進展

張 壘1，李延輝1，姜曉東1，王 寧1，霍志慧1，劉亞東1，王志強1，郝丹丹2

（1.赤峰學院附屬醫(yī)院；2.赤峰學院 醫(yī)學院，內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

替莫唑胺（temozolomide，TMZ）為烷化劑-咪唑四嗪類衍生物家族中的一員，脂溶性比較好，所以容易透過血腦屏障，針對這一特點，臨床已將其作為治療腦腫瘤的主要藥物.本文將從替莫唑胺在腦腫瘤治療中的應(yīng)用、與其他藥物的聯(lián)合使用等方面進行闡述.

替莫唑胺；膠質(zhì)瘤；療效

1 腦膠質(zhì)瘤診斷及治療方法

腦膠質(zhì)瘤占顱內(nèi)腫瘤的41%～44.6%，其是來源于神經(jīng)外胚層的腫瘤，也被稱為神經(jīng)外胚層腫瘤或神經(jīng)上皮腫瘤[1].腦膠質(zhì)瘤具有發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、病死率高、治愈率低的特點[2].膠質(zhì)瘤的分類方法很多，臨床常用Kernohan分類法.在不同的膠質(zhì)瘤中，星形細胞瘤為最多，第二位的為膠質(zhì)母細胞瘤，最后為髓母細胞瘤、室管膜瘤等.根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）膠質(zhì)瘤可分為Ⅰ～Ⅳ級，前兩級屬于低級，而Ⅲ、Ⅳ屬于高級.男性明顯多于女性.在臨床上可依據(jù)患者的年齡、性別、腦膠質(zhì)瘤生物特征及臨床癥狀進行分析，同時結(jié)合病史及輔助檢查（如超聲波、放射性核素、放射學及核磁共振等）而對其進行診斷.目前，大部分腦膠質(zhì)瘤治療多以手術(shù)為主，術(shù)后輔助進行放療和化療[3].

2 目前治療腦膠質(zhì)瘤的藥物

傳統(tǒng)的化療藥物有卡莫司汀、洛莫司汀、順鉑、環(huán)磷酰胺等.由于很多藥物不容易透過血腦屏障，從而限制了一些對癌癥有較好效果的化療藥到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使得在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大多數(shù)化療藥僅能達到相對低的濃度.且一些藥物的異質(zhì)性、耐藥性以及全身副作用使以上藥物化療效果很不理性.近幾年來，幾種可通過血腦屏障的新抗癌藥研發(fā)成功，目前用于臨床的有亞硝基脲、長春新堿和替莫唑胺等.

3 替莫唑胺治療腦膠質(zhì)瘤的情況

3.1 替莫唑胺的藥理作用

替莫唑胺是一種小分子、具有脂溶性的烷化劑，單藥治療腦膠質(zhì)瘤顯示了一定得作用.動物實驗研究顯示，替莫唑胺具有較好的透過血腦屏障的特性，其中樞濃度大約能到達血漿濃度的1/3～2/5[4，5].與傳統(tǒng)的烷化劑類相比，替莫唑胺口服可迅速吸收，進入體內(nèi)不經(jīng)肝臟代謝廣泛分布于全身，通透性良好，且可在腦腫瘤組織中優(yōu)先聚集，在生理PH值的條件下，能自發(fā)快速的轉(zhuǎn)換為活性化合物甲基三氮烯咪唑酰胺（Methyl triazene imidazole amide，MTIC），之后水解為甲基肼和5-氨基咪-4-酰胺（AIC），可作用于各個分裂時期的腫瘤細胞，將腫瘤細胞DNA進行烷基化修飾，從而產(chǎn)生細胞毒作用[6].另外，TMZ還可以誘導(dǎo)腫瘤細胞周期停滯于G2～M期，使細胞周期同步化，從而增加腫瘤組織對放療的敏感性[7].劉麗華等[8]研究顯示，提前應(yīng)用替莫唑胺預(yù)處理大鼠腦膠質(zhì)瘤C6細胞后，可使該細胞的促凋亡蛋白Bax表達增加，而抑制凋亡蛋白Bcl-2表達降低，從而誘導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤C6細胞凋亡.常順[9]等研究發(fā)現(xiàn)替莫唑胺不但通過促進活化凋亡信號通路p53/Bax可以促進腦膠質(zhì)瘤C6細胞的凋亡，其還可以抑制腦膠質(zhì)瘤C6細胞的增殖.替莫唑胺的以上生活學特性使其成為治療腦膠質(zhì)瘤的理想藥物.

3.2 臨床研究情況

（1）用替莫唑胺治療術(shù)后高級別的膠質(zhì)瘤患者34例[10]，對術(shù)后的高級別膠質(zhì)瘤患者單用TMZ化療，平均無進展生存時間大約為10.08±6.4個月，中位無進展生存時間大約為8個月.6個月腫瘤無進展生存率大約為73.54%，9個月腫瘤無進展生存率大約為50.00%.1年腫瘤無進展生存率大約為35.29%.平均生存時間大約為12.06±6.25個月，中位生存時間大約為10個月，9個月生存率大約為76.47%，1年生存率大約為38.24%.另外，在一些臨床研究報道中發(fā)現(xiàn)[11,12]，替莫唑胺膠囊對于惡性腦膠質(zhì)瘤的治療具有較好的臨床效果.TMZ治療腦膠質(zhì)瘤的有效率和生存率比較高，耐受性好，而且還可以逆轉(zhuǎn)O-6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（O6-methylguanine-DNA-methlyltransferase，MGMT）陽性患者的耐藥性，不良反應(yīng)少.均顯示對患者的生存時間能夠顯著延長，且安全性較高[13].替莫唑胺的這種作用對于年齡70歲的患者也同樣有效[14].與其它化療藥物（卡莫司汀，福莫司汀等）相比，替莫唑胺對膠質(zhì)母細胞瘤化療效果更好，生存率明顯高于卡莫司汀且副作用小，而耐受性好[15,16].

（2）有學者對三維適形放療聯(lián)合替莫唑胺治療與單純適形放療治療惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者在療效和安全性進行對比臨床研究[17]，結(jié)果顯示，放療聯(lián)合替莫唑胺治療惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者近期療效與單純放療的療效差不多，但是與單純放療組中位復(fù)發(fā)時間（16.3±10.4個月）相比，聯(lián)合替莫唑胺組中位復(fù)發(fā)時間（22.8±8.9個月）延緩，而且治療組1、2、3年的生存率分別比治療組大約提高14.3%、42.6%、 42.8%.這一結(jié)果與王[18]等的研究結(jié)果一致，三維適形放療聯(lián)合替莫唑胺治療頑固性腦膠質(zhì)瘤可以防止腫瘤的進展，使患者癥狀緩解.聯(lián)合治療后不良反應(yīng)發(fā)生較少，生活質(zhì)量有所提高[17,18,19].另外，有研究報道[11]腦膠質(zhì)瘤術(shù)后有殘余病灶患者21例，術(shù)后采用調(diào)強放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）聯(lián)合同步及輔助替莫唑胺化療治療，按照世界衛(wèi)生組織（WHO）病理分級，Ⅱ級10例，Ⅲ～Ⅳ級11例，在同期放化療4周結(jié)束后，然后繼續(xù)口服替莫唑胺化療2周.結(jié)果顯示，Ⅱ級患者1年無進展生存率100%，總的生存率也為100%；Ⅲ～Ⅳ級患者有效率約為81.8%，其中1年無進展生存率為72.7%，總生存率為81.8%.可以看出，IMRT聯(lián)合同步及輔助替莫唑胺化療治療腦膠質(zhì)近期有效率更好.上述的臨床研究結(jié)果提示，替莫唑胺能夠很大程度上提高患者生存率，不良反應(yīng)小，與其它療法聯(lián)合治療腦膠質(zhì)瘤更是一種比較好的治療方法.歐洲癌癥研究治療組織和加拿大癌癥研究院Ⅲ臨床試驗結(jié)果和徐彬等研究結(jié)果也支持這一觀點[19，20].

綜上所述，替莫唑胺單純治療或者聯(lián)合其它化療治療腦膠質(zhì)瘤術(shù)后患者療效更好，不良反應(yīng)少，生存率高.但是，現(xiàn)有的臨床試驗，觀察時間短，對患者較為長期的生存率以及長期的治療毒性的研究仍需要進一步更深入的研究.

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