晚期非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)藥聯(lián)合外治法的臨床研究

朱麗華 陳尚雅 李和根 趙麗紅 田建輝 姚逸臨 徐蔚杰 周 蕾 周之毅

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，上海，200032)

臨床研究

晚期非小細(xì)胞肺癌中醫(yī)藥聯(lián)合外治法的臨床研究

朱麗華 陳尚雅 李和根 趙麗紅 田建輝 姚逸臨 徐蔚杰 周 蕾 周之毅

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤科，上海，200032)

目的：評價中醫(yī)藥聯(lián)合外治法對晚期非小細(xì)胞肺癌(Non-small Cell lung Cancer，NSCLC)中醫(yī)癥狀及免疫功能的影響。方法：以60例Ⅲb-Ⅳ期NSCLC患者為研究人群，觀察路徑組與非路徑組患者在中醫(yī)癥狀量化評分表及外周血T淋巴細(xì)胞水平方面的差異。結(jié)果：2組治療后的中醫(yī)癥狀評分均低于治療前，臨床路徑組顯著低于非路徑組(P<0.05)；2組治療后CD8+CD28+均有所提高，路徑組治療后顯著高于治療前(P<0.05)，同時顯著高于非路徑組(P<0.05)。結(jié)論：中醫(yī)藥治療聯(lián)合外治法，能有效改善晚期非小細(xì)胞肺癌患者臨床癥狀，并可通過改變免疫狀態(tài)來提高抗腫瘤能力。

肺癌；中醫(yī)癥狀；CD8+CD28+

肺癌已成為目前發(fā)病率最高及死亡率最高的惡性腫瘤之一[1]。經(jīng)過多年的臨床實(shí)踐和發(fā)展,中醫(yī)藥綜合防治惡性腫瘤已經(jīng)形成了系統(tǒng)的體系，外治法由于療效確切、實(shí)施簡便、消化道反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)而日益受到重視[2]。我們對60例晚期非小細(xì)胞肺癌患者采用中醫(yī)藥聯(lián)合外治法的中醫(yī)臨床路徑方案，獲得一定臨床療效。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2012年7月至2013年7月，我院腫瘤科收治的晚期NSCLC患者。經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)為非小細(xì)胞肺癌，Ⅲb-Ⅳ期患者，接受中醫(yī)藥治療。共60例患者。男34例(56.7%)，女26例(43.3%)；平均年齡(62.3±9.96)歲；組織學(xué)類型：腺癌43例，鱗癌9例；臨床分期:Ⅲb期8例，Ⅳ期52例；中醫(yī)證型：氣虛證33例，陰虛證27例；PS評分：0分9例，1分43例，2分8例。分為中醫(yī)路徑組、中醫(yī)非路徑組各30例。2組治療前在性別、年齡、組織學(xué)分型上比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 治療方法 中醫(yī)路徑組治療方案：運(yùn)用肺癌中醫(yī)臨床路徑的中醫(yī)綜合治療方案。辨證選擇口服中藥湯劑，1劑/d，分早晚兩次水煎服，200 mL/次,口服。氣虛型：治以益氣健脾、化痰散結(jié)，方選六君子湯加減治療。陰虛型：治以益氣養(yǎng)陰、清熱化痰，方選生脈飲合沙參麥冬湯加減治療。根據(jù)辨證依據(jù)選擇中藥注射液，1次/d，靜滴，10 d為1個療程，每21 d為1個周期。中藥外治法：隔姜艾灸：將生姜切成薄片，中間針刺數(shù)孔，置關(guān)元穴施灸，每次15 min，以溫補(bǔ)腎陽；穴位敷貼：取穴肺俞、腎俞、膻中、足三里、列缺等，每次按壓50次，3次/d，以健脾益肺。均為10 d為1個療程，每21 d為1個周期。中醫(yī)非路徑組治療方案：不嚴(yán)格按照中醫(yī)臨床路徑的中醫(yī)治療方法，根據(jù)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和習(xí)慣用藥，未接受相關(guān)外治方法。觀察周期：所有患者接受2個周期的治療。觀察指標(biāo)：治療前后中醫(yī)癥狀分級量化評分及外周血T細(xì)胞免疫功能評價。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 運(yùn)用IBM SPSS Statistics 19統(tǒng)計(jì)軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料：治療前后均數(shù)比較用配對t檢驗(yàn)，組間均數(shù)的相互比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布者，則采用2組間秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用χ2相檢驗(yàn)，有序等級資料用Ridit檢驗(yàn)，以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)癥狀 通過采用中醫(yī)癥狀量化評分表，對每位入組患者中醫(yī)癥狀進(jìn)行評分，2個療程后計(jì)算各自平均值。分別對中醫(yī)路徑組、中醫(yī)非路徑組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，各組癥狀評分的均值：中醫(yī)路徑組治療后均分為(8.27±2.02)低于治療前(10.23±2.30)(P<0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；中醫(yī)非路徑組治療后低于治療前，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。中醫(yī)路徑組治療后均分為(8.27±2.02)，低于非路徑組(11.67±2.45)(P<0.01)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 中醫(yī)癥狀分級量化評分分析

注：與治療前比較**P<0.01，與2組間比較△△P<0.01。

2.2 外周血CD3+、CD4+、CD8+等表達(dá)水平與肺腫瘤臨床病理參數(shù)的關(guān)系 應(yīng)用流式細(xì)胞檢測方法對肺癌患者進(jìn)行外周血T淋巴細(xì)胞表達(dá)水平測定。結(jié)果顯示不同病理類型的肺腫瘤患者之間的外周血CD3+、CD4+、CD8+等細(xì)胞表達(dá)水平雖有差異，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不同臨床分期的肺腫瘤患者之間的外周血CD3+、CD4+、CD8+等細(xì)胞表達(dá)水平雖有差異，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不同ECOG-PS評分的肺腫瘤患者之間的外周血CD3+、CD4+、CD8+等細(xì)胞表達(dá)水平雖有差異，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不同中醫(yī)證型的肺腫瘤患者之間的外周血CD3+、CD4+、CD8+等細(xì)胞表達(dá)水平雖有差異，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

2.3 外周血CD3+、CD4+、CD8+、CD8+CD28+等表達(dá)水平與中醫(yī)藥治療前后的關(guān)系 結(jié)果顯示，2組治療后外周CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞水平均有所升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后CD4+CD25+水平均有所下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組CD8+CD28+均有所提高，路徑組治療后10.77%顯著高于治療前8.66%，治療后路徑組CD8+CD28+顯著高于非路徑組(P<0.05)。見表3。

3 討論

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院劉嘉湘教授早在上世紀(jì)70年代就率先提出了“扶正治癌”學(xué)說[3]，認(rèn)為肺癌乃因虛而得病，因虛而致實(shí)，全身屬虛、局部屬實(shí)之疾患，其虛以氣虛、陰虛、氣陰兩虛多見，實(shí)則在于氣滯、血瘀、痰凝、毒聚。中醫(yī)扶正培本，就是要以辨證論治為基礎(chǔ)，選用培植本元、扶助正氣的中藥，調(diào)節(jié)氣血陰陽、臟腑經(jīng)絡(luò)，達(dá)到“帶瘤生存”的目的[4]。近年研究表明，中醫(yī)藥聯(lián)合外治法干預(yù)晚期NSCLC，可起到減輕放化療不良反應(yīng)[5]、改善癥狀[6]、提高生活質(zhì)量[7]、調(diào)節(jié)免疫功能[8]等作用。對238例NSCLC術(shù)后病例回顧性研究顯示：中醫(yī)藥聯(lián)合外治法與術(shù)后患者DFS相關(guān)[9]。本研究提示，對于晚期NSCLC患者，中醫(yī)藥聯(lián)合多種外治法的綜合治療模式能有效改善患者臨床癥狀，并且可通過調(diào)節(jié)患者的免疫狀態(tài)起到抗腫瘤的作用。

表2 外周血T淋巴細(xì)胞表達(dá)水平與肺腫瘤臨床病理參數(shù)的關(guān)系(%)

表3 外周血T淋巴細(xì)胞表達(dá)水平與中醫(yī)藥治療前后的關(guān)系

注：與治療前比較*P<0.05，與組間比較△P<0.05。

早在《素問》就有相關(guān)記載：“年四十，陽氣衰，而起居乏；五十體重，耳目不聰明矣；六十陽氣大衰，陰痿，九竅不利，上實(shí)下虛，涕泣皆出矣。”關(guān)元穴為生氣之源，五臟六腑之本，為強(qiáng)壯保健的重要穴位。常灸關(guān)元穴能大補(bǔ)元?dú)狻B(yǎng)腎氣、升陽舉陷、溫經(jīng)散寒。因此《扁鵲心書》就有記載：“每夏秋之交，即灼關(guān)元十壯，久久不畏寒暑，累日不饑……人至三十，可三年一灸臍下三百壯；五十，可二年一灸臍下三百壯；六十，可—年—灸臍下三百壯，令人長生不老?！辈⑶揖姆ㄒ嗄苤委熋摪Y，虛勞贏瘦、遺精、陽萎等癥。《扁鵲心書》又有記載：“醫(yī)之治病用灸，如煮菜需薪，今人不能治大病，良由不知針灸故也……凡大病宜灸臍下五百壯。補(bǔ)接真氣，即此法也?！?/p>

現(xiàn)代機(jī)理研究表明灸關(guān)元穴有抗衰老，提高免疫力的作用。高洪泉等[10-12]通過針刺老年大鼠足三里和關(guān)元穴，觀察針刺對腦、心、肝、腎組織中的SOD、MDA、NO含量的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺可升高SOD的活性，降低MDA的含量。雷菲等[13]實(shí)用溫和灸衰老大鼠的雙側(cè)腎腧發(fā)現(xiàn)能有效提高血清皮質(zhì)醇含量，胸腺GR表達(dá)顯著下降。吳霞等[14]系統(tǒng)分析針灸延緩衰老的有效性，發(fā)現(xiàn)在有效率、衰老癥狀積分、SOD方面針灸延緩衰老的療效明顯高于對照組。閆亞南等[15]采用直接灸原發(fā)性肝癌癌前病變大鼠發(fā)現(xiàn)通過直接灸、隔姜灸干預(yù)后CD3+、CD4+T細(xì)胞的含量顯著升高，對肝癌癌前病變病理形態(tài)學(xué)變化有改善作用，提高充分免疫應(yīng)答效應(yīng)。T細(xì)胞免疫狀態(tài)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸等方面扮演重要角色。共刺激分子CD28主要表達(dá)在95%的CD4+T細(xì)胞和約50%的CD8+T細(xì)胞上，與B細(xì)胞上的B7相互作用產(chǎn)生“第二信使”使T細(xì)胞活化，形成免疫應(yīng)答[16]。機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)主要是CD8+T淋巴細(xì)胞承擔(dān)的。根據(jù)CD28的表達(dá)與否，可將CD8+T細(xì)胞分為細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CD8+CD28+，CTL)和抑制性T細(xì)胞(CD8+CD28-，Ts)[17]。CD8+CD28+T細(xì)胞為MHC類限制性細(xì)胞毒前體細(xì)胞，在CD4+T細(xì)胞的細(xì)胞因子作用下，分化為效應(yīng)性殺傷T細(xì)胞，同時還可釋放某些細(xì)胞因子誘導(dǎo)靶細(xì)胞的凋亡，對腫瘤細(xì)胞具有特異性殺傷作用[18]。方治[19]對晚期腫瘤患者外周血T細(xì)胞CD8+CD28+、CD8+CD28-進(jìn)行檢測，治療前，Ⅲ～Ⅳ期惡性腫瘤患者CD8+CD28-明顯高，CD8+CD28+明顯低于正常；治療后，治療有效患者趨于正常。另有相關(guān)研究顯示艾灸科有效改善洪流患者的臨床癥狀，盧璐等[20]用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)評價了艾灸結(jié)合化療對惡性腫瘤患者生活質(zhì)量的影響，結(jié)果顯示艾灸聯(lián)合化療科顯著提高患者的功能評分，同時可減低疲勞、惡性嘔吐的癥狀分值，降低食欲喪失、失眠、便秘、腹瀉等癥狀評分。另外一項(xiàng)Meta[21]提示針灸治療能有效糾正白細(xì)胞減少癥。

本研究顯示經(jīng)中醫(yī)綜合治療后，肺癌患者的CD8+CD28+T細(xì)胞水平有所提高，亦與文獻(xiàn)報(bào)道相符[22-23]?？梢猿醪浇沂径嘣嗅t(yī)綜合治療包括相關(guān)外治方法，可以改善腫瘤的微環(huán)境，從而提高免疫功能，進(jìn)一步達(dá)到控制腫瘤，延長生存的作用。

[1]顧勤花，沈琦斌，李冬，等.非小細(xì)胞肺癌化療的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥，2013,8(12)：1811-1812.

[2]畢凌,李和根,許玲,等.惡性腫瘤中醫(yī)外治進(jìn)展[A].2013年全國中醫(yī)腫瘤學(xué)術(shù)年會論文匯編[C].2013.

[3]劉嘉湘.陰陽平衡與扶正治癌理論在癌癥治療中的應(yīng)用[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2010,24(1):1-2.

[4]劉嘉湘.中醫(yī)藥治療肺癌研究思路和臨床經(jīng)驗(yàn)[J].世界中醫(yī)藥,2007,2(2):67-70.

[5]蘆殿榮,蘆殿香,王桔,等.中醫(yī)外治防治順鉑導(dǎo)致惡心嘔吐臨床研究進(jìn)展[J].河北中醫(yī),2016,38(1):138-141.

[6]朱孝娟,李杰.手足綜合征中醫(yī)臨床治療方式淺析[J].中華中醫(yī)藥雜志,2015,30(11):4032-4035.

[7]鐘少文,許素文,徐飚,等.艾灸聯(lián)合鹽酸格拉司瓊注射液治療乳腺癌化療所致惡心嘔吐的臨床研究[J].河北中醫(yī),2016,38(1):138-141.

[8]賈立群,李佩文,譚煌英,等.抗癌消水膏治療惡性胸腔積液的臨床研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2002,25(4):63-65.

[9]李和根,朱麗華.非小細(xì)胞肺癌完全切除后無瘤生存期的預(yù)后分析及中醫(yī)藥聯(lián)合外治法療效評價[A].世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合腫瘤外治法專業(yè)委員會第一屆學(xué)術(shù)年會[C].2014.

[10]高洪泉.針刺老年大鼠足三里、關(guān)元穴對腦SOD、MDA以及NO含量影響的研究[J].針灸臨床雜志,2001,17(11):47-48.

[11]高洪泉.針刺老年大鼠足三里、關(guān)元穴對心SOD、MDA以及NO含量影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].牡丹江醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2002,23(2):4-6.

[12]高洪泉.針刺老年大鼠足三里、關(guān)元穴對肝SOD、MDA以及NO含量影響的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華醫(yī)學(xué)寫作雜志,2002,9(16):1232-1233.

[13]Lei F，Shen WB，Cui YH，et al.Effect of moxibustion at Shenshu(BL 23)on the ethology，corticosterone and glucocorticoid receptor in aging rats[J].J Acupunct Tuina Sci，2016，14(4):250-256.

[14]吳霞,趙彩橋,林娟，等.針灸延緩衰老有效性的Meta分析[J].湖南中醫(yī)雜志，2016,32(8):176-180.

[15]閆亞南,王寧,王卓昱，等.直接灸“肝腧”對原發(fā)性肝癌癌前病變大鼠T淋巴細(xì)胞亞群的影響[J].針灸研究.2016,41(4):321-326.

[16]Nociari MM，Telford W，Russo C.Postthymic，development of CD8+CD28-T cells，subset:age-associated expansion and shift from memory to have phenotype[J].J Immunol，1999,16(2):3327-3335.

[17]Filace G，Suciu-Foca N.CD8+suppressor cells are back to the game:are they players in autoimmunity[J].Autoimmun Rev,2002,1(5):279-283.

[18]Getachew Y，Stout-Delgado H，Miller BC，et al.Granzyme C supports efficient CTL-mediated killing late in primary alloimmune responses[J].J Immunol,2008,181(11):7810-7817.

[19]方治.惡性腫瘤患者外周血T 細(xì)胞CD8+CD28+、CD8+CD28-及CD4+CD25+的表達(dá)及意義[J].現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué),2011,23(6):660-682.

[20]盧璐,符文彬,劉月，等.艾灸對惡性腫瘤患者化療前后生存質(zhì)量影響的Meta分析[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2016,29(1):75-82.

[21]李媛,張航飛,鄧宏勇，等.針灸治療白細(xì)胞減少癥數(shù)據(jù)挖掘分析[J].中國中醫(yī)藥科技,2016,23(4)：494-496.

[22]金秀國,劉曉光,劉波,等.胃癌患者外周血淋巴細(xì)胞CD8、CD28表達(dá)的檢測及臨床意義[J].江西醫(yī)學(xué)檢驗(yàn),2007,25(1):17-18.

[23]李金星,張春來,高偉.38例肺癌患者外周血淋巴細(xì)胞CD8及CD28水平檢測分析[J].山東醫(yī)藥,2006,46(20):64.

(2016-04-07收稿 責(zé)任編輯：白樺)

Combined External Therapy of Traditional Chinese Medicine in the Treatmentof Advanced Non-small Cell Lung Cancer

Zhu Lihua, Chen Shangya, Li Hegen, Zhao Lihong, Tian Jianhui, Yao Yilin, Xu Weijie, Zhou Lei, Zhou Zhiyi

(LonghuaHospitalShanghaiUniversityofTCM, 725SouthWanpingRoad,Shanghai200032,China)

Objective:To evaluate the effect of combined external therapy of Traditional Chinese Medicine on advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) and body′s immunity. Methods:Sixty cases of Ⅲb-Ⅳ NSCLC patients were collected to observe the differences in the TCM symptoms and peripheral blood T lymphocyte level between people included in pathway and not include. Results:After treatment, TCM symptom scores were lower than before treatment in both groups, and the scores of patients treated with pathway is significantly lower than that of patients not included in pathway (P<0.05). After treatment, CD8+CD28+both increased in the two groups, and in the treatment group, the level was obviously higher than before treatment, also higher than the control group (P<0.05). Conclusion:Combined external treatment of traditional Chinese medicine can effectively improve clinical symptoms in patients with advanced NSCLS, and also can improve their anti-tumor ability by improving immuntility.

Lung cancer; TCM symptoms; CD8+CD28+

上海市進(jìn)一步加快中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動計(jì)劃(編號：ZY3-CCCX-3-3023)；國家中醫(yī)藥管理局國家中醫(yī)臨床研究基地業(yè)務(wù)建設(shè)科研專項(xiàng)(編號：JDZX2012125)；上海中醫(yī)藥領(lǐng)軍人才建設(shè)項(xiàng)目(編號：IH01.22.003)

朱麗華(1986.11—)，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)藥防治惡性腫瘤，E-mail:walking137@163.com

李和根(1965.03—)，男，本科，主任醫(yī)師,研究方向：中醫(yī)藥防治惡性腫瘤，E-mail:shlaogen@163.com

R273;R244

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.01.008