益生菌臨床應(yīng)用的研究進展

施昕琦,楊 飏

益生菌臨床應(yīng)用的研究進展

施昕琦1,楊 飏2*

益生菌作為人體腸道正常菌群重要組成部分，對維持腸道菌群平衡起重要作用。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，越來越多的疾病與腸道菌群失調(diào)相關(guān)，調(diào)節(jié)腸道菌群平衡對許多疾病的治療有重要意義，益生菌也隨之在胃腸道疾病、肥胖與代謝紊亂相關(guān)疾病、抑郁癥的防治等許多方面得到應(yīng)用。益生菌在腎結(jié)石和腫瘤的預(yù)防與治療方面的應(yīng)用前景也引起國內(nèi)外學(xué)者的高度重視，有可能為我們攻克癌癥難題提供新思路。與此同時，應(yīng)用益生菌可能帶來的毒副作用也應(yīng)該引起臨床工作者的重視。

益生菌;臨床應(yīng)用;胃腸道疾病;代謝紊亂;抑郁癥;腎結(jié)石;腫瘤

0 引言

益生菌廣泛存在于自然界中，人類在生產(chǎn)生活中對益生菌的應(yīng)用可以追溯到古代。近1個多世紀(jì)以來，科學(xué)工作者逐漸發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)益生菌的種類和數(shù)量與宿主的健康狀態(tài)密切相關(guān)，甚至已經(jīng)影響到人類的壽命。其中，益生菌對消化系統(tǒng)疾病的預(yù)防和治療作用最早得到認可，并且現(xiàn)在已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于臨床中。近年來，大量動物實驗和臨床觀察顯示，腸道菌群失衡與許多腸外疾病的發(fā)病密切相關(guān)，益生菌對腸外疾病的治療作用也吸引了大量學(xué)者進行探索。本文根據(jù)國內(nèi)外的最新科研成果，對目前益生菌在臨床應(yīng)用的研究進展進行概述。

1 益生菌與菌群失調(diào)

1.1 益生菌及其常見菌株 益生菌是人體腸道的正常菌群，對維持宿主腸道菌群平衡、提高宿主健康狀態(tài)起重要作用[1]。2001 年 WHO 將益生菌定義為“通過攝取適當(dāng)?shù)牧?，對宿主有益的活性微生物”[2]。目前，臨床上常用菌株包括乳酸桿菌、雙歧桿菌、酵母菌。

1.2 菌群失調(diào)與疾病 人體腸道內(nèi)有許多種類和數(shù)量的細菌，正常狀況下，這些細菌通過共生作用和拮抗作用保持著平衡狀態(tài)。當(dāng)人體受到的刺激超過自身調(diào)節(jié)能力時，腸道細菌的平衡狀態(tài)被打破，引起菌群失調(diào)。近年來，越來越多的研究表明，腸道菌群失調(diào)不僅能引起消化系統(tǒng)疾病[3]，還與許多腸外疾病的發(fā)生密切相關(guān)[4]。應(yīng)用益生菌制劑調(diào)節(jié)菌群平衡，對許多臨床疾病有重要的治療或輔助治療意義。

2 益生菌的臨床應(yīng)用

2.1 益生菌在胃腸道疾病中的作用 胃腸道疾病的病因與菌群失調(diào)密切相關(guān)，如急慢性腹瀉、便秘，應(yīng)用益生菌制劑，可糾正菌群失調(diào)，緩解患者癥狀，這一結(jié)論已得到眾多臨床實踐的驗證。譚彬[5]的臨床觀察實驗證實，應(yīng)用培菲康(雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、腸球菌三聯(lián)活菌散劑)對治療老年功能性便秘安全有效。孫麗娟等[6]對104 例炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease，IBD)患者進行的研究證明，相比于普通低脂高蛋白腸內(nèi)營養(yǎng)，添加益生菌的低脂高蛋白腸內(nèi)營養(yǎng)能更好地改善IBD患者腸道黏膜屏障功能和營養(yǎng)狀況。益生菌可以防治乳糖不耐受導(dǎo)致的小兒腹瀉[7]，最近有國外學(xué)者報道，益生菌還可以預(yù)防小兒抗生素相關(guān)腹瀉[8]。此外，益生菌對潰瘍性結(jié)腸炎的抗炎性治療有明顯輔助作用，國外學(xué)者對60例(分為2組，每組30例)中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者進行了長達2年的對照試驗，在試驗期間，聯(lián)合應(yīng)用美沙拉嗪與益生菌組的治療效果明顯優(yōu)于美沙拉嗪組。由此證明，益生菌與抗炎藥物聯(lián)合應(yīng)用，可明顯增強治療效果，且這種對療效的增強作用長期存在[9]。還有研究證明，益生菌制劑對輔助治療幽門螺桿菌導(dǎo)致的感染也有良好的效果[10]。

2.2 益生菌對肥胖與代謝紊亂相關(guān)疾病的作用 肥胖是近30年來世界范圍內(nèi)增長速度最快的健康問題，肥胖患者比正常人更易受到2型糖尿病、高血壓、脂代謝紊亂等心血管疾病的威脅，其發(fā)病機制尚不清楚。近年來，越來越多的研究顯示，腸道菌群穩(wěn)態(tài)失調(diào)會增加肥胖、代謝綜合征、糖尿病、脂肪肝等慢性疾病的發(fā)生風(fēng)險[11]。袁金玲[12]對大鼠的對照試驗表明，嗜酸性乳桿菌與短雙歧桿菌可以降低肥胖大鼠血脂和空腹血糖，改善胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)，并且不影響大鼠的正常生長發(fā)育；在減輕體重、改善血脂異常方面，嗜酸性乳桿菌與短雙歧桿菌療效相當(dāng)，在改善胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)方面，短雙歧桿菌療效優(yōu)于嗜酸性乳桿菌[13]。Nazariik等[14]利用大鼠進行實驗，結(jié)果顯示，應(yīng)用益生菌可減輕脂肪肝癥狀，益生菌與Omega-3聯(lián)合使用治療脂肪肝的效果更優(yōu)，但抗炎作用無明顯差別?，F(xiàn)有的研究成果已證明，益生菌可增強胰島素敏感性，通過調(diào)節(jié)腸道微生物來減少宿主自身免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。益生菌也能通過調(diào)節(jié)宿主腸道的通透性和黏膜免疫應(yīng)答來影響宿主食欲，從而改變宿主飲食習(xí)慣，調(diào)節(jié)食物中能量攝取與代謝過程，控制與糖尿病相關(guān)的內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)[15]。益生菌還可以通過提高腸道菌群質(zhì)量來改善2型糖尿病和心血管疾病，從而刺激胰島素信號，降低膽固醇水平，減少代謝紊亂的發(fā)生。此外，益生菌還可以增強2型糖尿病患者的抗氧化作用[16]。Shimizu等[17]通過Meta分析得出結(jié)論，補充益生菌可以初步預(yù)防高膽固醇血癥，并可能降低心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險。有國外學(xué)者對孕婦期直至哺乳期9個月嬰兒進行研究，初步試驗發(fā)現(xiàn),應(yīng)用益生菌可以控制孕婦體重增長，降低一些妊娠并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險，對嬰兒的身體健康也起到保護作用，但實驗結(jié)果和相關(guān)細節(jié)還有待后續(xù)實驗的驗證。

2.4 益生菌對腎結(jié)石的預(yù)防作用 腎結(jié)石是泌尿系統(tǒng)的常見病之一，草酸鈣結(jié)石是其中最常見的類型。目前，已有實驗證實：一些腸道菌群可以預(yù)防草酸鈣結(jié)石的形成，如產(chǎn)甲酸草酸桿菌可直接降解腸內(nèi)草酸，還能促進腸道草酸分泌，以減少腸道內(nèi)草酸的吸收，從而降低尿液中草酸排泄量，達到預(yù)防草酸鈣結(jié)石形成的效果。但有研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)甲酸草酸桿菌并非定植于每個未患腎結(jié)石成人腸道內(nèi)，提示其他菌株也可能降低尿液中草酸濃度，且此結(jié)論尚有待進一步研究[25]。對于反復(fù)發(fā)作的腎結(jié)石，可以考慮利用分解草酸的微生物或是能分解草酸的酶預(yù)防結(jié)石形成，但是兩種方案哪種療效更好或是否存在毒副作用，還有待進一步實驗研究和臨床驗證[26]。

2.5 益生菌對腫瘤的預(yù)防和治療作用 惡性腫瘤是世界上死亡率最高的疾病之一，發(fā)病機制尚有待進一步研究。益生菌對腸道健康的促進作用已逐漸被國內(nèi)外科學(xué)工作者公認，其機制可能與益生菌本身的生物活性和激活腸道自身免疫系統(tǒng)有關(guān)。有研究表明，非致病性酵母菌可調(diào)節(jié)結(jié)腸內(nèi)生理、代謝和免疫穩(wěn)態(tài)，通過影響致病菌的生長，增強腸道黏膜屏障作用等機制，實現(xiàn)抗炎、抗增殖、抗癌等功能[27]。結(jié)直腸癌(Colorectal cancer,CRC)是消化系統(tǒng)的常見惡性腫瘤，發(fā)病率逐年上升[28]。益生菌對CRC的預(yù)防作用已得到國內(nèi)外學(xué)者的認可，其降低CRC發(fā)病率的機制可能與益生菌的屏障作用、抑制DNA損傷有關(guān)[29]。有國外學(xué)者[30]對ApcMin/+ CRC小鼠進行實驗，結(jié)果顯示，嗜酸乳桿菌ATCC 314和發(fā)酵乳桿菌NCIMB 5221能引起CRC小鼠體內(nèi)與癌細胞增殖或黏附相關(guān)的細胞因子水平的變化，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，可得出嗜酸乳桿菌ATCC 314和發(fā)酵乳桿菌NCIMB 5221具有抑制癌細胞氧化、增殖的作用，可促進癌細胞凋亡。并且，實驗結(jié)果顯示，上述2種益生菌聯(lián)用的抗腫瘤效果更顯著。同時，對于未發(fā)生癌變的正常結(jié)腸細胞，益生菌有一定的保護作用。益生菌通過調(diào)節(jié)免疫功能和抑制潛在有害細菌的生長等機制保護腸道黏膜，可以減少外科CRC患者的并發(fā)癥[29]。此外，益生菌可以預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)，提高患者生活質(zhì)量[31]。

益生菌對腸外腫瘤的防治作用也得到一些動物實驗的支持。Li等[32]以C57BL6/N小鼠為模型進行實驗，實驗小鼠在進行肝細胞癌接種前1周喂食Prohep益生菌混合制劑，對照組不喂食益生菌制劑，結(jié)果顯示，小鼠的腫瘤重量和大小與對照組相比，降低40%。分析其機制如下：益生菌通過抑制腫瘤血管形成抑制肝細胞癌生長，下調(diào)腫瘤中IL-17等促血管生成的基因表達，調(diào)節(jié)Th17分布，調(diào)整腸內(nèi)微生物的結(jié)構(gòu)和功能組成，增加腸內(nèi)抗炎菌種及其代謝產(chǎn)物。Kassayová等[33]的實驗表明，服用芽孢乳酸桿菌LS/07能減少乳腺癌大鼠的細胞增殖標(biāo)志物。Imani等[34]報道表明，嗜酸乳桿菌可以增加乳腺癌大鼠的存活率。還有實驗表明，嗜酸乳桿菌和順鉑同時使用，能增加肺癌小鼠的存活率[35]。

3 毒副作用

隨著益生菌在臨床上的廣泛應(yīng)用，關(guān)于其產(chǎn)生的毒副作用的報道也越來越多，嚴(yán)重者甚至可致患者死亡。益生菌最常見的毒副作用是引起感染，包括導(dǎo)致菌血癥、真菌血癥及膿毒血癥的發(fā)生[36]，其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥是酵母真菌血癥[37]。一些菌種繁殖過程中可產(chǎn)生有害產(chǎn)物，誘發(fā)有害代謝反應(yīng)，如乳酸菌生長繁殖過程中會產(chǎn)生乳酸，引起乳酸中毒。某些益生菌短期來看對人體有益，但其長期影響仍未知[2]。因此，在臨床應(yīng)用益生菌時，應(yīng)密切注意患者病情發(fā)展情況，觀察是否出現(xiàn)毒副作用。

4 發(fā)展展望

近年來，國內(nèi)外大量學(xué)者致力于研究利用化學(xué)溶解的方法溶解已經(jīng)形成的結(jié)石顆粒，但這一設(shè)想尚未實現(xiàn)[26]?；诓糠旨毦梢越档腿四蛞褐胁菟釢舛?，利用益生菌制劑及其代謝產(chǎn)物進行結(jié)石溶解也是一新思路。益生菌對結(jié)直腸癌的防治作用已被證實，對腸外腫瘤的抑制作用也得到動物實驗的支持，雖然目前仍缺少應(yīng)用于患者并改善病情的直接證據(jù)，但益生菌對腫瘤的抑制作用為我們攻克癌癥難題提供了新思路。腸道菌群種類較多，且不同患者病情不同，如何針對性地對不同的患者實現(xiàn)個性化給藥方案還需要繼續(xù)進行研究，包括應(yīng)用單一菌株還是多種菌株聯(lián)合，應(yīng)用活菌還是死菌等問題。在新生兒疾病預(yù)防方面，可以考慮預(yù)防給藥，發(fā)揮類似疫苗的作用。

綜上所述，益生菌在胃腸道常見病的防治方面應(yīng)用廣泛、效果良好，在代謝相關(guān)疾病、抑郁癥、腎結(jié)石、腫瘤方面的防治作用也得到許多學(xué)者實驗的支持，隨著研究的進一步深入，將有望解決一些醫(yī)學(xué)難題。同時，由于本文所參考的最新相關(guān)研究多數(shù)以動物為模型，其對于人類疾病是否同樣有效還有待進一步驗證；一些疾病如2型糖尿病和腫瘤的發(fā)病機制復(fù)雜，至今尚不明確，目前的研究成果提示，益生菌能改善這些疾病的癥狀，但能否治愈，還有賴于更多學(xué)者的努力探索。

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Research progress on the clinical use of probiotics

SHI Xin-qi1,YANG Yang2*

(1.China Medical University,Shenyang 110122,China;2.Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Probiotics are important parts of human intestinal normal flora,which play an important role in maintaining the balance of intestinal flora.In recent years,the study found that more and more diseases had associated with intestinal dysbacteriosis,so improving the balance of intestinal flora has great significance in the treatment of many diseases,then probiotics are subsequently widely used in many aspects,such as the gastrointestinal disease,obesity and metabolic disorders related disease and depression.Scholars at home and abroad also attach great importance to their preventive and therapeutic effects on nephrolithiasis and tumor.The application of probiotics may have side effects at the same time,which should be paid attention by clinical staff.

Probiotics;Clinical use;Gastrointestinal diseases;Metabolic disorders;Depression;Nephrolithiasis;Tumor

2016-10-24

1.中國醫(yī)科大學(xué),沈陽 110122;2.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201703029