橋本甲狀腺炎發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

劉 瑩，李昀昊，楊宏杰

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437）

橋本甲狀腺炎發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

劉 瑩1，李昀昊2*，楊宏杰2

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437）

橋本甲狀腺炎（HT）起病隱匿，病情遷延難愈。病變的甲狀腺組織多呈彌漫性腫大，質(zhì)韌如橡皮樣，患者常出現(xiàn)梗阻感或頸部壓迫感。血清中抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）和（或）抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）滴度明顯增高。因本病初期可無(wú)癥狀，后期出現(xiàn)甲狀腺機(jī)能減退才得到確診。其發(fā)病機(jī)制與遺傳、環(huán)境、性別、細(xì)胞凋亡、免疫等有關(guān)。

橋本甲狀腺炎；發(fā)病機(jī)制；遺傳；環(huán)境；細(xì)胞凋亡

自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）包含有橋本甲狀腺炎（HT）、Graves?。℅D）、萎縮性甲狀腺炎（AT）、產(chǎn)后甲狀腺炎（PPT）等，以GD及HT最為常見。HT是一種由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的常見的器官特異性自身免疫疾病，又稱慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎（CLH）。

1 遺傳因素

橋本甲狀腺炎多呈現(xiàn)家族聚集性，同一家族的多代人中均可發(fā)現(xiàn)本病?；蛞赘行浴⒍鄳B(tài)性等對(duì)HT的發(fā)病可能存在重要作用。王斐等[1]認(rèn)為人類白細(xì)胞抗原（HLA）-II類基因是對(duì)于AITD具有遺傳易感性的等位基因，其基因產(chǎn)物可遞呈抗原，并結(jié)合甲狀腺組織中的T細(xì)胞受體，活化T細(xì)胞，從而產(chǎn)生細(xì)胞因子，參與免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)，并激活B淋巴細(xì)胞，促使其產(chǎn)生大量自身抗體，引發(fā)AITD，該研究表明HLADQA1*0301等位基因是GD和HT的易感基因，在家族中呈現(xiàn)高表達(dá)的一致率，且以一級(jí)親屬為多見。有研究[2]表明T細(xì)胞表面的共刺激分子（CD28）、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)性抗原4（CTLA-4）及B細(xì)胞激活抗原（B7）共同參與了協(xié)同刺激信號(hào)；其中CTLA-4是GD最主要的遺傳易感基因及甲狀腺自身抗體易感基因，其表達(dá)和功能缺陷主要是由基因的多態(tài)性造成的，可導(dǎo)致自身抗原耐受的破壞，造成AITD的發(fā)生。

2 環(huán)境因素

2.1 硒元素 賀曉立等[3]認(rèn)為因多種甲狀腺激素脫碘酶均含硒，故硒可維持甲狀腺激素代謝穩(wěn)態(tài)，低血清硒可導(dǎo)致甲狀腺自身免疫紊亂及慢性炎癥的發(fā)生；許娜[4]發(fā)現(xiàn)硒在甲狀腺有關(guān)激素合成、分泌中發(fā)揮重要作用，可使清除自由基的能力提高，增殖和分化B淋巴細(xì)胞的活性得到改善，對(duì)T淋巴細(xì)胞分泌細(xì)胞因子和發(fā)揮免疫功能起調(diào)節(jié)作用。

2.2 碘元素 碘元素參與甲狀腺激素的合成，攝入不足或超量均可導(dǎo)致甲狀腺疾病的發(fā)生。秦翠等[5]研究發(fā)現(xiàn)碘營(yíng)養(yǎng)狀況的缺乏與AITD的發(fā)生密切相關(guān)，而碘超足量地區(qū)中的缺碘人群呈現(xiàn)出較高的AITD患病率。陳雪梅等[6]認(rèn)為HLA-II類基因在高碘的環(huán)境下可異常表達(dá)，并與易感HLA的等位基因?qū)T發(fā)生發(fā)展有正性協(xié)同作用；高碘可使甲狀腺自身抗體及細(xì)胞因子的釋放增加；高碘可誘發(fā)Fas系統(tǒng)介導(dǎo)的甲狀腺細(xì)胞凋亡；高碘亦可使甲狀腺球蛋白的免疫原性加強(qiáng)，從而重炎癥反應(yīng)，而且高碘甲狀腺球蛋白比低碘甲狀腺球蛋白對(duì)產(chǎn)生自身抗體的誘發(fā)能力更強(qiáng)；以上幾種機(jī)制均可促使HT的發(fā)生。

2.3 細(xì)菌或病毒的感染 人體在受到細(xì)菌或病毒感染后，可能會(huì)打破免疫系統(tǒng)的平衡。王榮等[7]研究表明人細(xì)小病毒B19的感染與多種自身免疫性疾病的發(fā)生有關(guān)，而Toll樣受體（TLRs）又可識(shí)別不同的病原體相關(guān)分子模式，形成宿主免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)；B19病毒入侵體內(nèi)后使TLR3激活而產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，形成免疫反應(yīng)，致使HT的發(fā)生。

2.4 維生素D 維生素可調(diào)節(jié)由T細(xì)胞介導(dǎo)的Th1/ Th2比例失衡所引起的免疫性疾病。李娜等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在HT患者中呈現(xiàn)較高比例的缺乏維生素D，同時(shí)缺乏維生素D也會(huì)增加HT的患病風(fēng)險(xiǎn)，可能是由于維生素D參與了HT的自身免疫過(guò)程，通過(guò)減少甲狀腺自身抗體的產(chǎn)生而減輕甲狀腺自身免疫損傷。但也有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)[9]，HT患者的FT4、TSH、TPOAb水平與維生素D的水平無(wú)明顯相關(guān)性。故維生素D在HT中發(fā)病機(jī)制中的作用還需要進(jìn)一步研究。

3 性別因素

橋本甲狀腺炎發(fā)病存在性別差異，以女性較為多見。雌激素可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活性，尤以T細(xì)胞為著，雌激素水平波動(dòng)會(huì)使T細(xì)胞調(diào)節(jié)功能紊亂，從而使B細(xì)胞激活，產(chǎn)生自身免疫性抗體[10]。林莉等[11]認(rèn)為高濃度的催乳素（PRL）可影響Th1/Th2細(xì)胞平衡，下調(diào)Th1型免疫反應(yīng)，而更有利于Th2型的免疫反應(yīng)，可導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生而發(fā)生相關(guān)的自身免疫性疾病，如產(chǎn)后GD加重等。

4 細(xì)胞凋亡

大量研究已證實(shí)Fas介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡與HT的發(fā)病相關(guān)。王毅等[12]研究發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)對(duì)細(xì)胞凋亡可能起到一定的促進(jìn)作用；細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞通過(guò)大量釋放細(xì)胞因子而上調(diào)Fas及FasL在甲狀腺細(xì)胞中的表達(dá)，使Fas、FasL的陽(yáng)性表達(dá)明顯增強(qiáng)，并且原癌基因Bcl-2的陽(yáng)性表達(dá)顯著下調(diào)，從而促使細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致HT的發(fā)生。趙杰等[13]研究報(bào)告顯示HT患者中高表達(dá)的細(xì)胞程序性死亡因子（PDCD5）參與淋巴細(xì)胞為主的凋亡過(guò)程，與多種凋亡因子共同作用造成免疫細(xì)胞的凋亡紊亂，參與了HT的發(fā)??；

5 免疫

5.1 Th1/Th2細(xì)胞平衡 正常情況下，Th1和Th2細(xì)胞維持平衡狀態(tài)，不同的抗原刺激可使細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)和細(xì)胞因子平衡狀態(tài)被打破，導(dǎo)致不同類型優(yōu)勢(shì)應(yīng)答的發(fā)生，從而引發(fā)自身免疫性疾病。目前大多數(shù)研究結(jié)果已顯示，HT主要與Th1型細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)相關(guān)。HT患者的輔助性T淋巴細(xì)胞作用增強(qiáng)，調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞功能下降，使B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生大量抗體，通過(guò)自然殺傷（NK）細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和抗體依賴性介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用使甲狀腺組織彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，破壞甲狀腺細(xì)胞，最終造成HT的發(fā)生[14]。

5.2 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg） Treg可以通過(guò)細(xì)胞接觸依賴機(jī)制和分泌抑制性細(xì)胞因子而抑制自身的免疫反應(yīng)，起到維持免疫耐受的作用。楊治芳等[15]通過(guò)對(duì)46例HT患者進(jìn)行的研究，發(fā)現(xiàn)HT患者外周血Treg占CD 4+T細(xì)胞的比例、FOXP3mRNA表達(dá)水平明顯降低，且Treg的表達(dá)與患者年齡、TPOAb水平呈負(fù)相關(guān)，與甲狀腺功能無(wú)關(guān)；提示Treg在HT的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮一定作用。薛海波等[16]也發(fā)現(xiàn)HT患者外周血Treg細(xì)胞數(shù)量及FOXP3mRNA的表達(dá)明顯低于健康者，可隨著疾病的發(fā)展呈動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，并可在病程的末期出現(xiàn)更加明顯的降低。

5.3 Th3、Th17細(xì)胞及相關(guān)細(xì)胞因子 Th3屬于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，具有免疫抑制調(diào)節(jié)功能。有研究發(fā)現(xiàn)，Th3分泌的細(xì)胞因子TGF-β1在HT患者血漿中顯著上升，幫助促進(jìn)炎癥反應(yīng)及甲狀腺細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，對(duì)HT的發(fā)病作用顯著[17]。Th17可促進(jìn)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子，誘發(fā)并加重局部炎癥反應(yīng)，引起甲狀腺濾泡上皮破壞、纖維組織增生，逐漸造成甲狀腺功能減退[18]。HT患者Th17及其分泌的IL-17等相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)較健康者顯著增加，并與自身抗體水平呈正相關(guān)；Th17能夠較快速啟動(dòng)急性炎癥反應(yīng)，與Th1協(xié)同誘發(fā)HT[19]。陳紫君等[20]研究發(fā)現(xiàn)HT患者的Th17細(xì)胞比例與IL-17水平較正常組增高明顯，Th17、IL-17水平與自身抗體TPOAb、TGAb水平呈正相關(guān)，由此可推測(cè)Th17及IL-17細(xì)胞因子可促使大量炎癥細(xì)胞因子釋放，加重甲狀腺局部炎癥反應(yīng)，參與HT的發(fā)病。

6 小結(jié)

橋本甲狀腺炎是一種器官特異性自身免疫疾病。目前橋本甲狀腺炎的發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)，30～50歲女性為多見。甲狀腺組織中大量的淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，破壞甲狀腺濾泡上皮，最終可發(fā)展為甲狀腺機(jī)能減退。血清中抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）和（或）抗甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）滴度明顯增高[21]。因本病初期可無(wú)癥狀，往往是到了后期出現(xiàn)臨床甲狀腺機(jī)能減退才得到確診。

HT是由多種致病因素相互作用而造成的，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及多個(gè)專業(yè)領(lǐng)域，目前尚未完全闡明。對(duì)HT發(fā)病機(jī)制的不斷探索可以為臨床預(yù)防及治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為藥物研發(fā)及靶向用藥等提供新的途徑。

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Research progress of the pathogenesis of Hashimoto’s thyroiditis

LIU Ying1, LI Yunhao2*, YANG Hongjie2
(1. Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China; 2. Yueyang Hospital of Intergrated Traditional Chinese and Western Medicine,Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200437, China）

Onset of Hashimoto’s thyroiditis (HT) is concealed, the disease is prolonged, persistent refractory. Lesions of the thyroid tissue are diffuse enlargement, tough texture, such as rubber, often in patients with obstruction or neck compression. Antithyroid peroxidase antibodies (TPOAb) and (or) antithyroglobulin antibody (TGAb) drop signifcantly higher in serum. Because of the disease can be asymptomatic in the early, not diagnosed until to appear hypothyroidism in the last.The pathogenesis is related to heredity, environment, sex, cell apoptosis, immuneand so on.

Hashimoto’s thyroiditis; pathogenesis; heredity; environment; cell apoptosis

R582

A

2095-6258(2017)04-0686-03

輯：張海洋

2016-06-09)

10.13463/j.cnki.cczyy.2017.04.059

上海市科委中醫(yī)優(yōu)勢(shì)學(xué)科基金（12401904800）。

劉 瑩（1989 -），女，碩士研究生，主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療內(nèi)分泌代謝性疾病及甲狀腺疾病的研究。

*通信作者：李昀昊，女，碩士，副主任醫(yī)師，電子信箱-xiaohuaimao26@sina.com