中藥凝膠膏劑研究進(jìn)展

鄭立紅，李淑莉

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700

中藥凝膠膏劑研究進(jìn)展

鄭立紅1，李淑莉2

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700

中藥凝膠膏劑是一種新型經(jīng)皮給藥制劑，具有較多優(yōu)點(diǎn)，在臨床上已廣泛使用。本文通過(guò)查閱近幾年國(guó)內(nèi)中藥凝膠膏劑的研究文獻(xiàn)，分別從國(guó)內(nèi)授權(quán)專利概況、基質(zhì)、透皮吸收促進(jìn)劑、制備工藝、質(zhì)量評(píng)價(jià)、臨床療效及安全性、存在問(wèn)題與展望等方面進(jìn)行綜述，以期為中藥凝膠膏劑臨床用藥提供參考。

中藥；凝膠膏劑；綜述

凝膠膏劑是指提取物、飲片細(xì)粉或化學(xué)藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后，涂布于背襯材料上制成的貼膏劑。作為一種新型的經(jīng)皮給藥制劑，具有載藥量大，保濕性好，皮膚無(wú)過(guò)敏、刺激反應(yīng)，給藥劑量可控，可反復(fù)揭貼，生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)環(huán)境無(wú)污染等諸多優(yōu)點(diǎn)，符合中藥多組分、大劑量的用藥特點(diǎn)，是當(dāng)前復(fù)方中藥經(jīng)皮給藥新劑型研究熱點(diǎn)之一。本文總結(jié)近年中藥凝膠膏劑相關(guān)文獻(xiàn)，為臨床用藥提供參考。

1 國(guó)內(nèi)授權(quán)專利概況

張成桂等[1]對(duì)國(guó)內(nèi)授權(quán)專利凝膠膏劑進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)我國(guó)凝膠膏劑相關(guān)之授權(quán)專利分類為：婦科，補(bǔ)腎抗疲勞，乳腺疾病，肝硬化、腹水，心血管，呼吸系統(tǒng)，肛腸疾病，鎮(zhèn)痛、跌打損傷，劑型改革，制備方法，實(shí)用新型等。其中與鎮(zhèn)痛、跌打損傷相關(guān)的公開(kāi)專利在全部凝膠膏劑相關(guān)專利中占有較大比例，且藥物絕大部分來(lái)源于天然藥物，這與我國(guó)傳統(tǒng)外用醫(yī)藥在鎮(zhèn)痛、跌打損傷治療上的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)是緊密相連的；根據(jù)具體用途又可分為8大類別，包括骨科疼痛、癌癥止痛、風(fēng)濕止痛、祛風(fēng)止痛、消腫止痛、跌打損傷、消炎止痛及其他鎮(zhèn)痛。

2 基質(zhì)

凝膠膏劑作為經(jīng)皮給藥制劑，需通過(guò)皮膚達(dá)到藥物吸收的目的，因此凝膠膏劑的基質(zhì)在粘貼皮膚、釋放藥物及穩(wěn)定性等方面有重要作用，通常由黏合劑、交聯(lián)劑、增稠劑、保濕劑、填充劑、pH調(diào)節(jié)劑及抑菌劑等組成。黏合劑一般有天然、半合成及合成的高分子材料3大類，其中常用的有明膠、聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉等；交聯(lián)劑主要為高價(jià)金屬鹽，常用的是鋁鹽，必要時(shí)加入交聯(lián)調(diào)節(jié)劑EDTA（乙二胺四乙酸）；填充劑常用的有微粉硅膠、碳酸鈣、高嶺土、皂土、氧化鋅和二氧化鈦等；保濕劑常用的有聚乙二醇、丙二醇、丙三醇、山梨醇、甘油等；pH調(diào)節(jié)劑常用的有檸檬酸、酒石酸、油酸、三乙醇胺等；抑菌劑主要有尼泊金酯類、山梨酸、苯甲酸等[2-3]。2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》（以下簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》）附錄凝膠膏劑中要求：常用基質(zhì)有聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉、明膠、甘油和微粉硅膠等[4]。

近年來(lái)，文獻(xiàn)報(bào)道中多采用均勻設(shè)計(jì)結(jié)合效應(yīng)面法或正交設(shè)計(jì)法研究凝膠膏劑的基質(zhì)最優(yōu)配比，以充分發(fā)揮藥效。劉聰敏等[5]采用均勻設(shè)計(jì)法，以初黏力、持黏力、剝離程度、膜殘留為指標(biāo)，結(jié)合效應(yīng)面法，篩選川芎凝膠膏劑各基質(zhì)與藥液最優(yōu)配比組成為NP-700（聚丙烯酸鈉）∶甘羥鋁∶甘油∶酒石酸∶藥液濃度∶加入體積＝1.1∶0.08∶7∶0.04∶4∶5。朱力陽(yáng)等[6]應(yīng)用正交試驗(yàn)法，以初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度為指標(biāo)，考察丁桂凝膠基質(zhì)的最佳配比為NP-700：卡波姆∶甘油∶甘羥鋁∶酒石酸∶水＝2∶0.8∶30∶0.1∶0.1∶67，同時(shí)發(fā)現(xiàn)NP-700與卡波姆941這種新的基質(zhì)組合有效改善了凝膠膏劑的黏附力、彈性及外觀，交聯(lián)完成的基質(zhì)含水量高，穩(wěn)定性好，透皮吸收效果好，并有很好的黏性、內(nèi)聚力。盛華剛[7]以乳康凝膠膏劑、痹舒凝膠膏劑等5種凝膠膏劑為模型藥物，以膏體均勻性、皮膚追隨性、涂布性、剝離強(qiáng)度、反復(fù)揭扯性能、膏體穩(wěn)定性為指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)保濕劑∶水∶聚丙烯酸鈉∶羧甲基纖維素鈉為（30～40）∶（20～45）∶（4～6）∶（1～3.5）可作為凝膠膏劑復(fù)合型通用基質(zhì)的基本配比。

3 透皮吸收促進(jìn)劑

在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中，藥物成分從骨架材料到皮膚表面，進(jìn)而經(jīng)過(guò)表皮進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮作用，藥物成分的釋放速率和透皮吸收速率將直接影響臨床療效。因此，應(yīng)用透皮吸收促進(jìn)劑可降低藥物通過(guò)皮膚阻力，加速藥物穿透皮膚，增大其生物利用度[8]。

目前，常用的透皮吸收促進(jìn)劑主要有氮酮、丙二醇、薄荷腦。氮酮對(duì)親脂性藥物和親水性藥物均具有較強(qiáng)的透皮促進(jìn)作用，適于有效成分多而復(fù)雜的制劑。其作用機(jī)制主要是破壞角質(zhì)層皮膚，增加角質(zhì)層間細(xì)胞的流動(dòng)性，降低藥物擴(kuò)散的阻力，還可增加角質(zhì)細(xì)胞的含水量[9]。丙二醇可增加角質(zhì)層的水合作用，提高類脂的流動(dòng)性，促進(jìn)藥物的吸收。薄荷腦促滲機(jī)制可能是通過(guò)改變皮膚角質(zhì)層的有序致密結(jié)構(gòu)，改變角質(zhì)層的微觀結(jié)構(gòu)，破壞角質(zhì)層間的氫鍵網(wǎng)絡(luò)，使表皮結(jié)構(gòu)變得疏松而降低皮膚的屏障作用；也可能是破壞角質(zhì)層中細(xì)胞的脂質(zhì)屏障，增加藥物從水溶性基質(zhì)向角質(zhì)層的分配[10]。另有研究發(fā)現(xiàn)，水楊酸甲酯能促進(jìn)藥物透皮吸收，其促滲機(jī)制可能在于增加皮膚的類脂流動(dòng)性，也可能使脂質(zhì)分子層產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)效應(yīng)，形成微孔，增加藥物通過(guò)角質(zhì)層的滲透性[11]。

黃雨威等[12]研究發(fā)現(xiàn)，透皮吸收促進(jìn)劑單獨(dú)使用時(shí)效果不佳，而水溶性促進(jìn)劑與脂溶性促進(jìn)劑聯(lián)合應(yīng)用可起到較好的促滲作用。胡曉等[8]研究不同促滲劑對(duì)復(fù)方積雪草苷凝膠膏劑透皮吸收的影響，發(fā)現(xiàn) 1%氮酮與 1%丙二醇聯(lián)用對(duì)積雪草苷和醋酸曲安奈德促滲能力均較強(qiáng)，可作為該制劑的促滲劑。

4 制備工藝

凝膠膏劑制備工藝主要包括基質(zhì)成型工藝和制劑成型工藝，還包括藥材提取、純化、制成浸膏或制成粉末等。制備工藝影響因素主要有基質(zhì)種類及其比例、藥物與基質(zhì)比例、藥物與基質(zhì)加入順序、涂布時(shí)間、脫氣時(shí)間等[13]。其中基質(zhì)各組分的合理配比是制成優(yōu)良凝膠膏劑的技術(shù)關(guān)鍵。

朱力陽(yáng)等[14]發(fā)現(xiàn)，控制膠凝速率是凝膠膏劑制備過(guò)程中至關(guān)重要的因素，并應(yīng)用正交試驗(yàn)法，以初黏力、持黏力、剝離強(qiáng)度為指標(biāo)，篩選出丁桂凝膠膏劑的最佳制備工藝為：以400 r/min的速度，40 ℃下攪拌20 min，混合時(shí)甘油相先與中藥提取物混合，再與水相混合。李偉澤等[15]將含揮發(fā)性的中藥采用水蒸氣蒸餾法得到蒸餾液，再將蒸餾液采用膠束增溶技術(shù)得到膠束增溶體系，以膠束增溶體系作為制備巴布劑的水相應(yīng)用。

5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

《中國(guó)藥典》規(guī)定凝膠膏劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)進(jìn)行含膏量、賦型性、黏附性和微生物限度檢查。目前研究對(duì)凝膠膏劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)多采用綜合性的評(píng)價(jià)指標(biāo)，包括黏著度、剝離度和均勻性、涂展性、膜殘留量、滲布情況及皮膚追隨性等感官指標(biāo)。隨著研究的深入，氣相色譜法[16]、高效液相色譜法[17-18]等方法也用于檢測(cè)凝膠膏劑主要成分的含量，而Franz擴(kuò)散法則用于體外釋放及透皮研究，以及微透析技術(shù)用于體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究[19]。

6 臨床療效及安全性

目前，中藥凝膠膏劑作為一種外用藥已廣泛用于臨床多種疾病的治療，且不良反應(yīng)較小。尹建平等[20]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，活血通絡(luò)凝膠劑合扶元乳膏劑外用治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎有較好的療效。周莉娜[21]研究發(fā)現(xiàn)，乳安凝膠膏劑在緩解乳房疼痛、觸痛和減小或消除乳房腺體增生腫塊等方面有較好療效，且不良反應(yīng)小。謝路平等[22]研究發(fā)現(xiàn)，新型膜韌膏對(duì)急性軟組織損傷有較好臨床療效，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，揭藥時(shí)也不引起損傷。李偉男等[23]研究表明，保腎巴布劑三伏穴位敷貼是干預(yù)亞健康狀態(tài)腎虛證的有效手段。朱敏等[24]臨床觀察發(fā)現(xiàn)，狼毒巴布劑外敷治療頸淋巴結(jié)核，能早期、快速促進(jìn)淋巴結(jié)核的消散、吸收，促進(jìn)破潰淋巴結(jié)核的愈合，顯著提高淋巴結(jié)核的治愈率。

7 展望

目前國(guó)內(nèi)中藥凝膠膏劑存在的主要問(wèn)題有：①缺乏系統(tǒng)性和較深層次的研究，缺乏統(tǒng)一、科學(xué)的質(zhì)量檢驗(yàn)指標(biāo)和方法；②基質(zhì)原料規(guī)格單一，質(zhì)量有待提高，且無(wú)公認(rèn)統(tǒng)一的基質(zhì)制備工藝；③生產(chǎn)設(shè)備與世界先進(jìn)水平相差甚遠(yuǎn)，規(guī)?；詣?dòng)化生產(chǎn)設(shè)備缺乏。

與其他劑型比較，中藥凝膠膏劑具有生物利用度高、皮膚刺激性小、敷貼舒適等優(yōu)勢(shì)，且我國(guó)中藥資源豐富，未來(lái)將有更多的傳統(tǒng)劑型改進(jìn)為凝膠膏劑，其臨床應(yīng)用前景廣闊。

針對(duì)凝膠膏劑產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)問(wèn)題，劉榮鵬等[25]設(shè)計(jì)了一種基于FPGA（現(xiàn)場(chǎng)可編程門陣列）的在線檢測(cè)系統(tǒng)，利用巴布劑合格產(chǎn)品與瑕疵產(chǎn)品外觀上的圖像特征進(jìn)行判定，以檢測(cè)巴布劑的質(zhì)量。該系統(tǒng)提出了一種在線檢測(cè)巴布劑質(zhì)量的方法，從巴布劑的數(shù)字圖像特征入手，將原來(lái)的問(wèn)題轉(zhuǎn)化為圖像處理，在線檢測(cè)時(shí)，正常巴布劑的B值范圍可根據(jù)不同標(biāo)準(zhǔn)自行修改設(shè)定，使判定結(jié)果與觀察判定結(jié)果接近一致；另外，蔡桂方等[26]提出一種基于模糊模式識(shí)別的檢測(cè)方法，根據(jù)采集圖像像素點(diǎn)之間的空間與時(shí)間相關(guān)性及其特征界限的模糊性，引入模糊集理論，運(yùn)用模糊算法對(duì)像素點(diǎn)的灰度值進(jìn)行識(shí)別分類，通過(guò)在線測(cè)試，對(duì)視頻數(shù)據(jù)流進(jìn)行分析、處理和識(shí)別，實(shí)現(xiàn)對(duì)涂布過(guò)程中巴布劑均勻度的檢測(cè)。這些自動(dòng)化智能化的工藝技術(shù)都將為凝膠膏劑的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展提供更廣闊的空間。

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Research Progress in TCM Gel Paste

ZHENG Li-hong1, LI Shu-li2(1. Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Capital Medical University, Beijing 100010, China; 2. Institute of TCM Basic Theory, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China)

TCM gel paste is a new transdermal medicine delivery system, with a lot of advantages, which has been widely used in clinic. By searching domestic research literature about TCM gel paste in recent years, this article reviewed from patent overview, matrix, transdermal absorption enhancer, preparation technology, quality evaluation, clinical efficacy and safety, problems and prospects, with a purpose to provide references for clinical medication of TCM gel paste.

TCM; gel paste; review

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.04.037

R286

A

1005-5304(2017)04-0134-03

2016-01-06）

（

2016-06-01；編輯：向宇雁）

李淑莉，E-mail：lisli875@sohu.com