中國微生物組計劃：機遇與挑戰(zhàn)*

劉雙江 施文元 趙國屏

1 中國科學院微生物研究所 北京 100101

2 加州大學洛杉磯分校 洛杉磯 90095

3 中國科學院上海生命科學研究院植物生理生態(tài)研究所 上海 200032

中國微生物組計劃：機遇與挑戰(zhàn)*

劉雙江1施文元2趙國屏3**

1 中國科學院微生物研究所 北京 100101

2 加州大學洛杉磯分校 洛杉磯 90095

3 中國科學院上海生命科學研究院植物生理生態(tài)研究所 上海 200032

編者按 2016年5月13日美國宣布啟動“國家微生物組計劃”。微生物組研究已經(jīng)成為了各國科學家及政府關(guān)注的焦點，是世界各國科技發(fā)展的戰(zhàn)略必爭之地。我國科技部黨組【2017】1號文件指出，深入實施創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略，筑牢基礎(chǔ)前沿研究根基，強化原始創(chuàng)新能力，發(fā)展重大顛覆性技術(shù)，在微生物組、人工智能、深地等領(lǐng)域，創(chuàng)新組織模式和管理機制，部署若干重大項目。為進一步推動我國微生物組計劃并逐漸在國際微生物組計劃中掌握更大話語權(quán)，本刊出版“中國微生物組計劃”專題，該專題由中科院上海生命科學院趙國屏院士和中科院微生物所劉雙江研究員共同指導推進。

微生物組是指一個特定環(huán)境或者生態(tài)系統(tǒng)中全部微生物及其遺傳信息，包括其細胞群體和數(shù)量、全部遺傳物質(zhì)（基因組），它界定了涵蓋微生物群及其全部遺傳與生理功能，其內(nèi)涵包括了微生物與其環(huán)境和宿主的相互作用。微生物組學是一個嶄新的學科，微生物組研究取得的成果，必將為國家經(jīng)濟社會發(fā)展、人類生活質(zhì)量改善提供源源不斷的創(chuàng)新活力。因此，微生物組學也是一個世界各國爭相發(fā)展的戰(zhàn)略性科技領(lǐng)域，美國、日本等發(fā)達國家已經(jīng)部署了支持微生物組研究的國家計劃。在分析國內(nèi)發(fā)展現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，結(jié)合我國發(fā)展過程中的國家需求，文章分析了我國微生物組研究面臨的機遇和挑戰(zhàn)，提出了部署中國微生物組計劃“國家需求導向、科學假設(shè)驅(qū)動、技術(shù)創(chuàng)新支撐”的基本原則。建議設(shè)立中國微生物組計劃國家重點研發(fā)計劃；探討了中國微生物組計劃的重點領(lǐng)域和內(nèi)容，涉及健康、環(huán)境、工農(nóng)業(yè)和海洋等領(lǐng)域。希望通過中國微生物組計劃的實施，主導國際大科學計劃并強化我國在相應(yīng)領(lǐng)域的話語權(quán)，顯著提升我國科技創(chuàng)新和科技成果轉(zhuǎn)化能力，催生一批基于顛覆性技術(shù)的戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，為我國經(jīng)濟社會發(fā)展和人類文明進步作出應(yīng)有的貢獻。

中國微生物組計劃，微生物組學，科學與技術(shù)，戰(zhàn)略與規(guī)劃建議

DOI10.16418/j.issn.1000-3045.2017.03.004

生命科學的發(fā)展有賴于思想理念突破和技術(shù)創(chuàng)新的支撐。21 世紀之前，生命科學的研究主要以個體為對象，以觀察描述、假設(shè)驗證為技術(shù)手段和研究方法，探索和認知生命運動的規(guī)律，包括其遺傳代謝、生理生化、發(fā)生和演化等，形成了人類今天對生命物質(zhì)本身（DNA和RNA、酶和蛋白質(zhì)、多糖和酯類等生物大分子）和生命過程本質(zhì)（遺傳進化、代謝調(diào)控、環(huán)境適應(yīng)等）的知識。生物技術(shù)是指人們以現(xiàn)代生命科學為基礎(chǔ)，結(jié)合其他基礎(chǔ)學科的科學原理，采用先進的科學技術(shù)手段，對生產(chǎn)原材料加工或者改造生物體本身，最終滿足人類生存和發(fā)展所需要的技術(shù)手段或者物質(zhì)產(chǎn)品。生命科學發(fā)展和生物技術(shù)進步，產(chǎn)生了對人類社會具有極其重要影響的革命性概念和顛覆性技術(shù)，例如，以生態(tài)文明建設(shè)、可持續(xù)發(fā)展為核心的社會發(fā)展理念取代資源掠奪性發(fā)展方式、以環(huán)境友好型技術(shù)取代犧牲環(huán)境質(zhì)量為代價的各種工業(yè)生物技術(shù)等。21 世紀以來，生命科學的發(fā)展日新月異，人類探索生命奧秘和尋求可持續(xù)發(fā)展的需求更加迫切，生命科學與其他基礎(chǔ)科學如物理、化學、計算科學等融合交叉的步伐越來越快，基因組學、蛋白質(zhì)組學、代謝組學等各種組學研究體系出現(xiàn)，把單個生命體作為一個復(fù)雜系統(tǒng)、把生態(tài)系統(tǒng)作為一個有機整體進行研究，已經(jīng)是當今生命科學研究的主要特征。

“微生物組”正是在這樣一個科學蓬勃發(fā)展、技術(shù)日新月異的背景下提出的具有歷史意義、推動科學和技術(shù)發(fā)展的新概念，它必將革新人體健康、生態(tài)環(huán)境、工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)等領(lǐng)域的發(fā)展理念，產(chǎn)生新一代或者顛覆性的技術(shù)革命，在人類社會進步和國家發(fā)展中發(fā)揮重要的作用，已經(jīng)是包括美國、加拿大、日本、法國等世界強國高度重視和爭相支持的重要科學和技術(shù)領(lǐng)域。本文從微生物組概念的形成、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀和發(fā)展態(tài)勢分析著手，以國家需求和科學問題為導向，提出了我國微生物組研究和技術(shù)發(fā)展的總體原則、規(guī)劃設(shè)想、重點領(lǐng)域和未來10年的發(fā)展目標。建議以國家重點研發(fā)計劃為主、各部門和企業(yè)共同支持，通過領(lǐng)域交叉、技術(shù)融合、組織和管理機制的創(chuàng)新，實施我國微生物組計劃，落實黨中央提出的科技興國、創(chuàng)新引領(lǐng)社會發(fā)展的國家發(fā)展戰(zhàn)略。

1 從微生物到微生物組

在地球現(xiàn)有各類生命形式中，微生物的發(fā)生發(fā)展最早在大約 35 億年前，其分布最廣泛、生物量最大，生物多樣性也最豐富。微生物的第一個重要特征是其“微”，也就是其形態(tài)在物理空間尺度上剛好在人的肉眼分辨率以下，多數(shù)微生物個體肉眼不可見。突破這個“微”的局限而認識微生物，是微生物學誕生的第一條件，其相應(yīng)的技術(shù)支撐，首推顯微鏡技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展，但是，顯微鏡所能提供的，僅僅是觀察，而得以催生微生物學形成的第二個技術(shù)支撐，就是微生物培養(yǎng)技術(shù)[1,2]。這一技術(shù)突破的本質(zhì)，就是通過創(chuàng)造一定的環(huán)境條件把微生物從單細胞轉(zhuǎn)化為多細胞群體的生存狀態(tài)，從而可以開展生理、生化、遺傳、代謝、致病性等生物學性狀的研究；而“培養(yǎng)過程”本身，也顯示出了微生物的一個重要的生物學特征，就是其與環(huán)境的密切的相互作用。這一相互作用首先體現(xiàn)在微生物分布的廣泛性和多樣性（遠遠超出多細胞“高等生物”分布的廣泛性和多樣性）及其在整個生命圈中的重要作用。大量各種各樣的微生物，棲生在不同的環(huán)境中或宿主（包括人、動物、植物等）內(nèi)，形成微生物群系（microbiota），微生物群系又與環(huán)境和宿主存在著廣泛而復(fù)雜的相互作用，形成多種形式的復(fù)雜生態(tài)體系。20 世紀中后期，隨著對自然界微生物世界的探索，人們發(fā)現(xiàn)受到培養(yǎng)方法和技術(shù)的限制，上百年來科學家在實驗室能夠培養(yǎng)并進行研究的微生物，僅僅占自然界全部微生物的很小一部分，因而提出了“未培養(yǎng)微生物”的概念，并且發(fā)現(xiàn)了未培養(yǎng)微生物占自然界微生物的絕大多數(shù)（例如沿用了上百年的處理生活污水的活性污泥主要由微生物組成，其中未知的微生物占 85% 以上；海洋和陸地上微生物的 99% 目前尚不能培養(yǎng)）[3]。多年來，不少人將未培養(yǎng)微生物比喻為宇宙中的暗物質(zhì)，以激發(fā)人們探索超乎想象的微生物世界，也因此推動了微生物培養(yǎng)技術(shù)、單細胞/單分子技術(shù)、高通量技術(shù)、微流控技術(shù)、免培養(yǎng)技術(shù)、成像技術(shù)、測序技術(shù)等的發(fā)展。但是，對“未培養(yǎng)微生物”的生物學特性與功能（單細胞、純培養(yǎng)）的本質(zhì)及其生態(tài)學的特性與功能（多細胞、多物種群體+環(huán)境互作）的本質(zhì)，即分子生物學機理及其在多時空層次上的綜合（系統(tǒng)生物學機理）認識的突破，有賴于第三次技術(shù)突破，即宏基因組（元基因組）技術(shù)的廣泛應(yīng)用。其直接的結(jié)果，一方面是對微生物的認識（發(fā)現(xiàn)和認知）已經(jīng)可以跳出細胞和生化兩個主要的“框架”，進入遺傳/基因組的層次，典型地表現(xiàn)為對于一種“未培養(yǎng)”微生物的發(fā)現(xiàn)，可以基于對其基因組的完整確定。另一方面是對微生物功能的認識，已經(jīng)可以跳出“純培養(yǎng)”的限制，進入微生物菌群的層次，甚至可以將菌群的宏基因組與其生態(tài)環(huán)境的基因組整合加以研究。上述兩個層次的進步，都指向了微生物學發(fā)展史上一個重要的概念性飛躍，即“微生物組”。微生物組（microbiome）是指一個特定環(huán)境或者生態(tài)系統(tǒng)中全部微生物及其遺傳信息，包括其細胞群體和數(shù)量、全部遺傳物質(zhì)（基因組）；它界定了涵蓋微生物群及其全部遺傳與生理功能，其內(nèi)涵包括了微生物與其環(huán)境和宿主的相互作用。微生物組學（microbiomics）是以微生物組為對象，研究其結(jié)構(gòu)與功能、內(nèi)部群體間的相互關(guān)系和作用機制，研究其與環(huán)境或者宿主的相互關(guān)系，并最終能夠調(diào)控微生物群體生長、代謝等，為人類健康和社會可持續(xù)發(fā)展服務(wù)。

2 微生物組研究的意義

長期以來，受制于技術(shù)發(fā)展水平，微生物群及其功能的形成過程和機制，以及驅(qū)動微生物群演化的動力等，在很大程度上還是一個黑箱。由于組成復(fù)雜多變、分布廣泛莫測，微生物組成為與人的大腦并列的、尚未被充分認識的復(fù)雜生物系統(tǒng)。近 20 年來，“組學”與大數(shù)據(jù)等技術(shù)創(chuàng)新，系統(tǒng)與合成生物學等研究思路創(chuàng)新，為攻克其復(fù)雜性帶來的巨大挑戰(zhàn)提供了重要機遇。研究微生物組的重要意義體現(xiàn)在以下幾個方面。

2.1 微生物組是新一輪科技革命的戰(zhàn)略前沿領(lǐng)域

從科學角度看，揭示生命和地球生物圈中各個層次生態(tài)系統(tǒng)的運轉(zhuǎn)機制，已經(jīng)到了必須搞清楚微生物群體活動的大尺度效應(yīng)（包括如宿主環(huán)境的生態(tài)位）和微觀機制（分子生物學到系統(tǒng)生物學機制）以及二者相互關(guān)系的關(guān)鍵時刻。從技術(shù)驅(qū)動看，已經(jīng)開展的人體微生物組計劃、地球微生物組計劃等，基本實現(xiàn)了從核心技術(shù)研發(fā)到關(guān)鍵知識躍升的轉(zhuǎn)化，已經(jīng)證明“自上而下”（Top-Down）的系統(tǒng)生物學和“自下而上”（Bottom-Up）的合成生物學研究方式在研究微生物組等復(fù)雜生物體系方面所具有的巨大潛力。

微生物組是整個地球生態(tài)系統(tǒng)的“基石”之一，從人到地球生態(tài)系統(tǒng)的各種生態(tài)位中，幾乎無處不在，且互相緊密結(jié)合，形成完整的復(fù)雜系統(tǒng)；微生物組的正常狀態(tài)與運行，是保證系統(tǒng)健康的重要因素之一，一旦出現(xiàn)結(jié)構(gòu)失衡和功能失調(diào)，系統(tǒng)就會出現(xiàn)病態(tài)。因此，目前人類面臨的從疾病流行到生態(tài)惡化、氣候變化等復(fù)雜系統(tǒng)的病態(tài)問題，背后幾乎都有微生物組失調(diào)的影響。微生物組研究，自開展分子微生物生態(tài)學和微生物宏基因組學的探索以來，已經(jīng)革新了人類對微生物在自然界中作用方式和程度的認知，并促使人類重新認識微生物群體與個體以及微生物群體與生態(tài)環(huán)境（包括自然環(huán)境、人類和其他生物）的關(guān)系，帶來了大規(guī)模、井噴式的高速知識增長。從應(yīng)用需求看，全面系統(tǒng)地解析微生物組的結(jié)構(gòu)和功能，搞清相關(guān)的調(diào)控機制，將為解決人類社會面臨的健康、農(nóng)業(yè)和環(huán)境等重大系統(tǒng)問題帶來革命性的新思路，而相關(guān)的微生物技術(shù)革新，又能帶來顛覆性的技術(shù)手段，提供不同尋常的解決方案。這樣一種從基礎(chǔ)研究、轉(zhuǎn)化研究到技術(shù)創(chuàng)新和應(yīng)用產(chǎn)業(yè)化的微生物組創(chuàng)新鏈和服務(wù)鏈正在迅速形成，拓展到了工業(yè)、農(nóng)業(yè)、醫(yī)學和環(huán)境等各個方面。

2.2 國際微生物組研究處于轉(zhuǎn)折期，存在重大機遇

在國內(nèi)外已經(jīng)獲得初步突破的基礎(chǔ)上，微生物組研究已經(jīng)成為國際新一輪科技革命的戰(zhàn)略必爭“高地”，西方發(fā)達國家從政府到社會均有大量資源投入，參與研發(fā)的科技工作者和機構(gòu)也日益增多[4]。正是在這迅猛發(fā)展的實踐中，人們更認識到這一研究與開發(fā)工作需要采取新的多學科交叉和國際化協(xié)作的大科學計劃的組織模式。因此，中、美、德等國科學家在《自然》雜志發(fā)文，呼吁組織“國際微生物組計劃”[5]。從微生物組的提出和國際科技競爭態(tài)勢看，有四大趨勢值得重視。

2.2.1 研究范圍日趨廣泛，應(yīng)用導向更加明確

由先前的微生物資源調(diào)查和微生物組能源、健康應(yīng)用，向綜合考慮健康、農(nóng)業(yè)、環(huán)境等方向轉(zhuǎn)變。此前美國已經(jīng)部署有“從基因組到生命計劃”（2002年啟動）、“人體微生物組計劃”（2008年啟動，總投資1.7億美元）、“地球微生物組計劃”（2010年啟動）；日本有“人體元基因組研究計劃”（2005年啟動）；加拿大有“微生物組研究計劃”（2007年啟動）；歐盟有“人類腸道宏基因組計劃”（2008年啟動）等，都側(cè)重微生物資源調(diào)查和微生物組在能源、健康領(lǐng)域的應(yīng)用。美國2015年新提議的“聯(lián)合微生物組研究計劃”（該計劃每年至少有4億美元，未來2—5年，可能上升到 5億—6億美元/年）強調(diào)需要同時注重微生物組在健康、農(nóng)業(yè)、環(huán)境、生態(tài)等方面的應(yīng)用潛力。

2.2.2 研究中更加注重技術(shù)發(fā)展和學科交叉會聚

技術(shù)發(fā)展的重點，由傳統(tǒng)微生物學技術(shù)向以培養(yǎng)組學、高通量測序、成像技術(shù)和生物信息技術(shù)等為代表的新一代微生物學技術(shù)轉(zhuǎn)變。強調(diào)通過在取樣（原位、無創(chuàng)、突破不可培養(yǎng)）、檢測（定量/實時、“組學”技術(shù)、單細胞/高通量）、統(tǒng)計（研究設(shè)計/生態(tài)學指導、生物信息+大數(shù)據(jù)分析）、驗證（模型體系+合成生物學技術(shù)）等方面的創(chuàng)新，驅(qū)動微生物組學深度發(fā)展，這反過來越來越需要多學科交叉會聚。

2.2.3 研究的組織機制創(chuàng)新

基于微生物組學研究特有的“涉及領(lǐng)域?qū)挿骸?shù)據(jù)復(fù)雜密集、使能技術(shù)工程化和學科交叉會聚”四大特點，項目組織機制創(chuàng)新的要求更為迫切。微生物組科學研究與技術(shù)開發(fā)項目的組織，需要在繼續(xù)推進探索性基礎(chǔ)研究的基礎(chǔ)上，向目標導向的系統(tǒng)性數(shù)據(jù)收集和機理研究及集成性研究開發(fā)為主的機制轉(zhuǎn)變，有效解決樣本和元數(shù)據(jù)收集的標準化問題，有效解決數(shù)據(jù)整合分析的機制問題和技術(shù)問題，有效解決從基礎(chǔ)研究向轉(zhuǎn)化型研究和產(chǎn)業(yè)應(yīng)用轉(zhuǎn)化的機制和工程技術(shù)問題。此外，還要關(guān)注不同生態(tài)系統(tǒng)微生物組的研究與應(yīng)用的合作和資源及數(shù)據(jù)整合，真正實現(xiàn)跨學科、跨領(lǐng)域的合作研究。

2.2.4 大科學計劃和全球化合作

對大科學計劃和全球化合作的依賴迫切，為后發(fā)國家趕超美國等先啟動國家、主導國際合作，提供了新機遇。大科學計劃和全球化合作能更有效地促進研究的標準化和協(xié)調(diào)性，通過整合和關(guān)聯(lián)成千上萬單個實驗室產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)影響全球的普遍性的規(guī)律。先前，美國憑借其在生物科技領(lǐng)域的優(yōu)勢，主導國際大型生物科技計劃。隨著美國“聯(lián)合微生物組研究計劃”的推出，歐盟、中國、巴西、法國、日本等國家和地區(qū)也會推出自己的微生物組計劃參與競爭。后發(fā)國家依托資源特色和技術(shù)路線的引進創(chuàng)新與整合創(chuàng)新優(yōu)勢，結(jié)合在某些領(lǐng)域的強烈需求，采取“非對稱”策略，完全有可能在特定領(lǐng)域，實現(xiàn)彎道超車，解決國家經(jīng)濟和民生需求，主導國際合作。

3 微生物組研究取得的一些重要突破

圖1 微生物組領(lǐng)域發(fā)表的文章和研究報告文獻計量統(tǒng)計數(shù)據(jù)來源：NCBI PubMed

2010 年美國啟動的“地球微生物組計劃”（EMP）計劃在全球采集 20 萬份樣品，旨在全面系統(tǒng)收集地球生態(tài)系統(tǒng)包括自然環(huán)境（陸地、海洋、土壤、水體等）和人工環(huán)境（例如污水處理生物反應(yīng)器等）的微生物種群、數(shù)量、分布、結(jié)構(gòu)和功能等數(shù)據(jù)，為科學家提出和驗證科學假設(shè)、認知和把握當今和未來地球生態(tài)環(huán)境打下基礎(chǔ)。這一雄心勃勃的計劃曾遭到批評并被認為不可能實現(xiàn)，然而，到 2014 年，這一計劃已經(jīng)完成 3 萬份樣品的測序和分析，極大地增加了實現(xiàn)這一計劃的信心[11]。通過 EMP 計劃的實施，基本實現(xiàn)了統(tǒng)一的并不斷完善的研究方法，已經(jīng)完成了美國中西部大草原土壤、俄羅斯西伯利亞永久凍土、墨西哥灣深海沉積物等環(huán)境中的微生物組數(shù)據(jù)采集和分析，揭示了這些環(huán)境中微生物特征，以及調(diào)控和影響這些環(huán)境中的微生物群體演化、有機物轉(zhuǎn)化和對環(huán)境變化的響應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)了人類活動對微生物生態(tài)系統(tǒng)可能產(chǎn)生的巨大影響，后者正在被越來越多的科學家認識，并受到普遍的關(guān)注[12]。

4 我國發(fā)展微生物組研究的基礎(chǔ)與挑戰(zhàn)

我國具有發(fā)展微生物組研究的三大優(yōu)勢，也面臨技術(shù)和組織管理方面的兩大挑戰(zhàn)。

4.1 優(yōu)勢 1：具有豐富的環(huán)境和生物資源與綜合集成平臺

我國具有豐富的環(huán)境和生物資源，多種多樣的環(huán)境資源蘊藏著應(yīng)用潛力無限的特色微生物組。我國人群遺傳多樣性結(jié)合多種地域性飲食與生活習慣類型，決定我國擁有眾多差異明顯又各具特色的人體微生物組。我國農(nóng)林草作物以及禽畜魚類繁多，生長環(huán)境差異大；加上我國特有的動植物資源（如中草藥等特色植物、熊貓等特有野生動物），這一方面的微生物組資源不僅豐富而且有特色，成為進一步開發(fā)的重要資源。我國有歷史悠久、體量巨大的發(fā)酵產(chǎn)業(yè)，其中相當大的部分為復(fù)雜菌群發(fā)酵，自然是微生物組研究的重要對象。我國在環(huán)境保護與污染生態(tài)體系修復(fù)方面的任務(wù)繁重，更為微生物組研究提出了緊迫的需求和任務(wù)。

微生物新種類的發(fā)現(xiàn)與鑒定一貫受到我國科學界的重視和自然科學基金委的特別支持。近年來，結(jié)合微生物基因組研究的發(fā)展，與這一工作相結(jié)合的微生物系統(tǒng)學的研究也不斷向微生物生物學的方向快速發(fā)展。2014年，國際微生物分類學權(quán)威性雜志 International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology（IJSEM）上發(fā)表的 599 篇新種，有 29.7% 來自中國，排名第一。日本菌種保藏中心（JCM）2014 年收到來自于 22 個國家的759 株菌種，其中 32% 來自于中國。

微生物資源作為國家自然科技資源的重要組成部分，于 2003 年就納入國家自然科技資源平臺建設(shè)。平臺以農(nóng)業(yè)、醫(yī)學、藥用、工業(yè)、獸醫(yī)、普通、林業(yè)、典型培養(yǎng)物、海洋 9 個國家專業(yè)微生物菌種管理保藏中心為核心，在不同領(lǐng)域內(nèi)組織 103 家資源優(yōu)勢單位進行資源的標準化，開展微生物資源的整理整合，累計完成標準化整理 16.2 萬株。截至 2008 年底，完成整合入庫的菌種資源約占國內(nèi)微生物資源量的 40%—45%。同時，平臺制定與完善了國家微生物菌種資源標準體系，促進了微生物資源的收集整合和深度利用。

對照組(50例):性別(例):男30,女16,年齡(歲)22-70,平均值(41.01±0.16)歲,平均燒傷面積為18.35%。

4.2 優(yōu)勢 2：國家長期資助，在相關(guān)微生物研究領(lǐng)域中，擁有一批高水平人才隊伍和基礎(chǔ)性成果

在科技財政經(jīng)費方面，國家自然科學基金資助經(jīng)費逐漸增加，加上“973”計劃、“863”計劃和中科院戰(zhàn)略性先導科技專項的支持，目前我國微生物學領(lǐng)域的研發(fā)經(jīng)費每年近 4 億元。

我國在微生物學、微生物生態(tài)學、微生物基因組學與功能基因組學等領(lǐng)域已有良好的基礎(chǔ)，特別是微生物的物種資源、分類與進化，生理生化與代謝、遺傳與發(fā)育及其對環(huán)境和宿主的影響，土壤微生物與農(nóng)業(yè)等方面，取得了長足的進展，部分成果已經(jīng)處于國際并行甚至領(lǐng)跑位置，例如，參與人類微生物組計劃，提出以腸道菌群為靶點的慢病預(yù)防等新觀點，培養(yǎng)了一批高水平的研究隊伍。在上述豐富資源與強烈需求的驅(qū)動下，我國微生物組研究工作的啟動基本與國際同步；得益于國內(nèi)優(yōu)越的基因組和其他組學平臺的服務(wù)，研究水準基本上達到了國際前沿狀態(tài)。但是，與我國生命科學同類研究的普遍問題雷同，這一領(lǐng)域的不足基本上可以歸納為 3 個方面：（1）研究的覆蓋面還相對狹窄；（2）分析與實驗驗證及應(yīng)用開發(fā)方面的原創(chuàng)性工作還不多見；（3）系統(tǒng)性研究體系的建立還有待時日。

4.3 優(yōu)勢 3：具有面向基礎(chǔ)與應(yīng)用研究的國家重點實驗室等建制化研究體系，一貫重視微生物學與其他學科的交叉融合

在微生物基礎(chǔ)和應(yīng)用基礎(chǔ)研究以及微生物技術(shù)研發(fā)和應(yīng)用轉(zhuǎn)化領(lǐng)域，我國已經(jīng)建有8個國家重點實驗室及面向普通、農(nóng)業(yè)、工業(yè)、環(huán)境、醫(yī)藥等各方向微生物研究的專業(yè)研究院所。這個建制化的研究體系，支撐了微生物學研究隊伍的成長，支撐了長期穩(wěn)定地對微生物資源的調(diào)查、收集、保藏和鑒定并開展基礎(chǔ)和技術(shù)研發(fā)工作。我國微生物界長期重視微生物學與各學科的交叉，發(fā)揮微生物學在基礎(chǔ)研究和應(yīng)用開發(fā)兩方面的積極作用。在這樣的戰(zhàn)略思想指引下，上述微生物學專業(yè)研究機構(gòu)長期與相應(yīng)領(lǐng)域方向的其他研究機構(gòu)交流合作，保證微生物學研究與各種“環(huán)境”研究相結(jié)合，并在開發(fā)應(yīng)用中發(fā)揮作用。

4.4 面臨組織管理創(chuàng)新和突破技術(shù)瓶頸的挑戰(zhàn)

我國既然在開展微生物組研究方面存在上述基礎(chǔ)和優(yōu)勢，啟動研究與國際基本同步，但為什么總體發(fā)展水平還不能進入國際一流的層次呢？核心問題還是缺乏總體系統(tǒng)設(shè)計，亟需抓住關(guān)鍵科學問題，突破技術(shù)瓶頸。具體體現(xiàn)在項目組織管理上，未能實現(xiàn)針對重大問題，跨領(lǐng)域、跨部門的“聯(lián)合作戰(zhàn)”；在資源與數(shù)據(jù)方面未能真正實現(xiàn)共享。在研究方法和技術(shù)創(chuàng)新方面，學科交叉不夠，尤其缺少與數(shù)學、計算科學、物理等學科的交叉會聚；大數(shù)據(jù)處理和分析技術(shù)欠缺，更缺乏這方面的人才。上述問題相互關(guān)聯(lián)，需要統(tǒng)籌考慮，綜合解決。

5 對中國微生物組計劃的考慮和建議

5.1 總體規(guī)劃思路

如前所述，微生物組研究面臨前所未有的機遇期和窗口期。所謂機遇，就是基本發(fā)展方向與基本研究手段明確，科學研究和技術(shù)應(yīng)用突破的條件基本成熟，結(jié)合我國在該方向上的基礎(chǔ)、優(yōu)勢以及較好的國際合作環(huán)境，有條件在今后若干年內(nèi)實現(xiàn)大規(guī)模高速度發(fā)展。所謂窗口，就是在從相關(guān)性發(fā)現(xiàn)到因果機制解析的轉(zhuǎn)化，從研究型資源知識積累到工程性產(chǎn)品措施應(yīng)用的轉(zhuǎn)化這兩個層次上，都遇到了方法和技術(shù)的瓶頸，必須實現(xiàn)突破。因此，為抓住機遇，實現(xiàn)突破，應(yīng)及時規(guī)劃布局中國微生物組計劃、擇重強化優(yōu)勢，盡快啟動核心研究專項；深化跨學科團隊協(xié)作，依靠會聚，增強能力，克服短板，培育創(chuàng)新科學思想及先進技術(shù)平臺的形成。

5.2 基本研究思路

2016 年12月，中科院劉雙江、趙國屏等人組織了第582 次題為“中國微生物組研究計劃”的香山科學會議，會議提出并形成了規(guī)劃我國微生物組計劃的 3 個基本原則，即（1）國家需求導向——多領(lǐng)域（工農(nóng)醫(yī)環(huán)）覆蓋：針對我國面臨的人口健康、環(huán)境生態(tài)、工農(nóng)業(yè)發(fā)展、海洋戰(zhàn)略等問題，研發(fā)相應(yīng)的微生物組學新方法、新技術(shù)，認識及開發(fā)微生物群系的功能，為維護人類健康與地球生態(tài)健康提供新思路、新產(chǎn)品與解決方案；（2）科學假說驅(qū)動——多學科（數(shù)計理化生）交叉：揭示微生物組的組織結(jié)構(gòu)形成機制、功能與結(jié)構(gòu)的物質(zhì)基礎(chǔ)、微生物組的穩(wěn)定性與可塑性、物種與環(huán)境互作機制、生物跨界的信息交流等；（3）技術(shù)創(chuàng)新支撐——包括研究方法和技術(shù)的創(chuàng)新，以及研究成果轉(zhuǎn)化過程中形成顛覆性技術(shù)，服務(wù)戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)。

按照《國家“十三五”規(guī)劃綱要（2016—2020）》和國務(wù)院發(fā)布的《國家中長期科學和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006—2020 年）》內(nèi)容，結(jié)合微生物組學國際發(fā)展態(tài)勢和我國具體情況，“中國微生物組計劃”應(yīng)重點開展以下方面的工作。

5.2.1 人體微生物組

《國家中長期科學和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006—2020年）》指出，疾病防治重心前移，堅持預(yù)防為主、促進健康和防治疾病結(jié)合；加強中醫(yī)藥繼承和創(chuàng)新，以中醫(yī)藥理論傳承和發(fā)展為基礎(chǔ)，通過技術(shù)創(chuàng)新與多學科融合，豐富和發(fā)展中醫(yī)藥理論。越來越多的研究表明，人體健康與微生物組關(guān)系密切，包括消化微生物組、呼吸道微生物組、生殖道微生物組、口腔微生物組、表皮微生物組等，微生物組是人體不可分割的一部分。人體微生物組研究成果將在慢性病的預(yù)防和控制、亞健康的調(diào)理、醫(yī)療理念的革命和新技術(shù)發(fā)展等領(lǐng)域，產(chǎn)生重大影響。中國幅員遼闊，不同民族和地域的健康人群可能具有特征性的微生物組，傳統(tǒng)中醫(yī)藥是中華民族的寶藏，有研究表明傳統(tǒng)中藥有效組分的激活，是需要腸道微生物的參與才能實現(xiàn)。解析健康微生物組與人體互生共利的機制、病原微生物與人體細胞和健康微生物組細胞互作的機理、中藥藥效與腸道微生物組的因果關(guān)系、發(fā)展基于微生物組的健康維護和疾病治療與預(yù)防技術(shù)等，是人體微生物組的重要研究內(nèi)容，可以與國內(nèi)外已有研究促進中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。

5.2.2 環(huán)境微生物組（土壤、水體、空氣）

《國家中長期科學和技術(shù)發(fā)展規(guī)劃綱要（2006—2020 年）》列舉了綜合治污與廢棄物資源化、脆弱生態(tài)系統(tǒng)功能恢復(fù)重建、海洋生態(tài)與環(huán)境保護等發(fā)展主題。最近，國家公布了“水十條”“大氣十條”“土十條”等一系列建設(shè)生態(tài)文明的舉措。微生物是環(huán)境治理和修復(fù)的主力軍，也是維護生態(tài)系統(tǒng)功能的基礎(chǔ)。研究維持微生物組結(jié)構(gòu)與功能的基礎(chǔ)、微生物群體互作及對污染物降解和消除的影響機制、微生物組與環(huán)境因子互動的管控、環(huán)境微生物菌劑研制及應(yīng)用等，服務(wù)黑臭水體治理、城市污水凈化、污染土壤修復(fù)、廢棄物綜合利用等，是環(huán)境微生物組研究的重要內(nèi)容。

5.2.3 農(nóng)作物微生物組

糧食生產(chǎn)安全和農(nóng)作物品質(zhì)提升對我國農(nóng)業(yè)發(fā)展提出了更高的科技需求，與農(nóng)作物相依相生的微生物組是影響作物生長、產(chǎn)量和品質(zhì)的重要因素，也是目前生命科學研究的前沿。農(nóng)作物微生物組重點關(guān)注四大口糧和七大經(jīng)濟作物的增產(chǎn)抗病和品質(zhì)提升，服務(wù)“增效減施”。結(jié)合根際微生物組、作物表皮（葉面）微生物組、內(nèi)共生微生物組等，研究微生物組對作物（水稻、棉花、小麥、大豆、土豆、蔬菜、中草藥植物）重要農(nóng)藝和藥效性狀，包括抗病性、抗逆性、產(chǎn)量、品質(zhì)等生理活動的影響與調(diào)控機制，分析重要生物化合物（如激素、揮發(fā)性化合物等）在微生物組與作物相互作用之間的調(diào)控功能；研究微生物組對作物連作障礙的影響和克服手段；對影響作物產(chǎn)品采后品質(zhì)的微生物組進行研究，分析復(fù)合感染和控制復(fù)合感染的分子機制。在上述研究的基礎(chǔ)上，發(fā)展能夠控制土壤重要性狀參數(shù)、作物抗病、抗逆、生長和品質(zhì)，以及克服連作障礙，改良土壤質(zhì)量的微生物組應(yīng)用技術(shù)，為我國在作物生產(chǎn)過程中減少化肥、農(nóng)藥等的使用，提高我國農(nóng)產(chǎn)品的產(chǎn)量和品質(zhì)做出重要貢獻。

5.2.4 家養(yǎng)動物腸道微生物組

家養(yǎng)動物是我國農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的重要組成部分，建立適合開展家養(yǎng)動物胃腸道微生物組研究的技術(shù)體系，系統(tǒng)深入揭示家養(yǎng)動物（豬、奶牛、禽類等）品種（遺傳型）、飼養(yǎng)管理對胃腸道微生物組成和代謝的影響及途徑，研究胃腸道微生物與宿主的互作機制，研發(fā)能夠提高飼料資源轉(zhuǎn)化利用效率和生產(chǎn)性能、增強胃腸道功能與宿主健康、提升養(yǎng)殖環(huán)境質(zhì)量、改善產(chǎn)品（肉、蛋等）品質(zhì)的微生物學應(yīng)用技術(shù)，顯著降低或者消除抗生素使用量促進生態(tài)養(yǎng)殖，整體提升我國畜禽養(yǎng)殖科技水平，顯著提高我國畜禽養(yǎng)殖效益、保障畜禽產(chǎn)品安全、改善生態(tài)環(huán)境、促進人類健康。

5.2.5 工業(yè)微生物組（傳統(tǒng)發(fā)酵、生物冶金、生物活性物質(zhì)）

微生物支撐著現(xiàn)代工業(yè)生物技術(shù)的主體，工業(yè)生物技術(shù)的升級和顛覆性生物技術(shù)的發(fā)展，需要微生物群體（組）發(fā)酵理論指導。工業(yè)微生物組通過發(fā)展混合菌群發(fā)酵、轉(zhuǎn)化和生產(chǎn)技術(shù)，將提升傳統(tǒng)發(fā)酵過程諸如釀造和食品發(fā)酵行業(yè)的效能和產(chǎn)品品質(zhì)，發(fā)展新的生產(chǎn)原材料，提升我國礦物開采能力并擴展礦產(chǎn)資源儲備量。研究內(nèi)容包括我國主要傳統(tǒng)發(fā)酵過程中的微生物組的動態(tài)結(jié)構(gòu)與功能，揭示微生物種間、群落間及其與環(huán)境因子間的相互作用方式和協(xié)同進化機制；研制替代并據(jù)此構(gòu)建傳統(tǒng)發(fā)酵的合成功能菌群，為傳統(tǒng)發(fā)酵產(chǎn)業(yè)向標準化和自動化現(xiàn)代發(fā)酵工藝升級改造提供理論技術(shù)支撐和優(yōu)質(zhì)微生物組資源；研究生物冶金微生物組與礦物互作機制、獲得一批適合我國不同地區(qū)（南方和北方）礦藏和環(huán)境條件的生物冶金微生物菌群，發(fā)展新一代生物冶金技術(shù)。

5.2.6 海洋微生物組

基于微生物組的理念揭示海洋微生物的代謝過程、信號傳導聯(lián)通和代謝產(chǎn)物形成機制，發(fā)展海洋微生物合成生物學技術(shù)，釋放典型海洋生態(tài)系統(tǒng)微生物組蘊藏的特殊代謝途徑，指導發(fā)現(xiàn)代謝產(chǎn)物、酶、能源等活性物質(zhì)，發(fā)現(xiàn)海洋微生物藥物先導化合物。獲得能有效去除重金屬或塑料污染的海洋微生物，發(fā)現(xiàn)參與不同重金屬和塑料去除或降解的重要基因（簇），構(gòu)建能有效脫除各種常見重金屬污染和塑料污染的工程菌，初步確立相應(yīng)生物制品的工藝流程。

5.2.7 微生物組研究方法及應(yīng)用的新技術(shù)平臺

包括高通量微生物培養(yǎng)技術(shù)、微生物群體演化展示技術(shù)、微生物與宿主和環(huán)境相互作用表征技術(shù)等。

5.2.8 微生物組數(shù)據(jù)存儲與功能挖掘

制定微生物組的數(shù)據(jù)標準和接口規(guī)范，構(gòu)建微生物組大數(shù)據(jù)存儲和共享的平臺，實現(xiàn)對微生物組數(shù)據(jù)的有效管理和集成；開發(fā)微生物組大數(shù)據(jù)處理的新方法，建立高質(zhì)量的微生物組參考數(shù)據(jù)庫、微生物組數(shù)據(jù)處理的規(guī)范流程和數(shù)據(jù)分析平臺；開發(fā)基于云計算、高通量計算和大規(guī)模存儲技術(shù)的微生物大數(shù)據(jù)處理和利用的標準接口，形成微生物組大數(shù)據(jù)存儲、整合和開發(fā)綜合應(yīng)用示范平臺，建立“中國微生物組研究計劃”數(shù)據(jù)中心，實現(xiàn)從“數(shù)據(jù)分析”向“數(shù)據(jù)科學”的跨越。

5.3 具體舉措建議

（1）盡快規(guī)劃、設(shè)計“中國微生物組計劃（China Microbiome Initiative）”，原則上分兩階段實施。第一階段，盡快啟動一批中國微生物組預(yù)研項目。這些預(yù)研項目應(yīng)聚焦若干影響國計民生的健康、農(nóng)業(yè)和環(huán)境領(lǐng)域的重大問題，聚焦有中國特色和優(yōu)勢的 2—3 個方向開展協(xié)同攻關(guān)性的研究。與此同時，加強技術(shù)創(chuàng)新研究和技術(shù)整合平臺的建設(shè)，特別強調(diào)數(shù)據(jù)整合、分析、編程建模等平臺的建設(shè)。第二階段，設(shè)立規(guī)模 30 億元人民幣左右的“中國微生物組重點研發(fā)計劃”，列入“十三五”優(yōu)先發(fā)展領(lǐng)域。

（2）結(jié)合我國科技計劃管理改革，成立中國微生物組研究計劃專家組，就國內(nèi)、國際微生物組科技發(fā)展策略及舉措，進行頂層規(guī)劃、設(shè)計與布局。在專家組的領(lǐng)導下，結(jié)合科技體制改革，成立精干的操作班子，支撐專家組，確定若干重大方向及關(guān)鍵科學技術(shù)問題，整合我國相關(guān)科技力量，在鼓勵創(chuàng)新探索的同時，加強集成攻關(guān)；同時，加強與國外各類科學群體的協(xié)同。

（3）形成方向堅定、目標明確、實施靈便的“集成攻關(guān)”的項目組織機制。針對不同的研究對象體系，因“事”制宜，建立相應(yīng)的組織機制，目標集中、合力會聚；根據(jù)研究和開發(fā)的不同階段及不同內(nèi)容，因“勢”制宜，分段實施，穩(wěn)定持續(xù)資助；依據(jù)不同的應(yīng)用目標，因“市”制宜，以轉(zhuǎn)化型研究的思路，確定科研問題，從單向“服務(wù)”或單向“購買成果”轉(zhuǎn)向科研與應(yīng)用雙向互動；同時，根據(jù)研發(fā)的不同階段，采用相應(yīng)的多渠道資助機制。

（4）積極與國際同行交流與合作，積極推動和參與組織“國際微生物組計劃”。力爭以我們預(yù)研形成的科學思想和組織模式，影響國際計劃的組織。在實施策略上，優(yōu)先考慮從“一帶一路”開展區(qū)域微生物組合作計劃，進而發(fā)展為全球合作計劃。

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劉雙江 中科院微生物所所長、研究員。先后在德國 Münster 大學、日本國立生命工學研究所、美國 James Madison大學作為訪問學者、博士后、高級訪問學者；2000 年入選中科院“百人計劃”，2007 年獲國家杰出青年科學基金支持，2010 年獲“全國優(yōu)秀科技工作者”稱號。長期從事環(huán)境微生物學領(lǐng)研究工作，先后承擔和完成多項國家“863”課題、“973”課題、國家自然科學基金重點項目等科研任務(wù)。目前擔任美國微生物學會雜志 Applied and Environmental Microbiology 編輯。E-mail: liusj@im.ac.cn

Liu Shuangjiang Director of the Institute of Microbiology, Chinese Academy of Sciences (IMCAS), Professor of environmental microbiology. He received his Ph.D. in Environmental engineering from Tsinghua University in 1991. He worked as postdoc and senior research scientists in Germany, Japan, and USA. He was awarded by the 100-talent program of CAS (2000) and was a winner of National Science Fund for Outstanding Young Scholars (2007). He worked as principle investigators for projects of national “863”-plan, “973”-program, and key project of NSFC. He serves as an editor of Applied and Environmental Microbiology. E-mail: liusj@im.ac.cn

趙國屏 男，中科院院士，中科院上海生命科學院生物醫(yī)學大數(shù)據(jù)中心首席科學家，植物生理生態(tài)所研究員，國家人類基因組南方研究中心執(zhí)行主任，兼任中國微生物學會和生物工程學會理事會顧問。研究微生物代謝調(diào)控以及酶的結(jié)構(gòu)功能關(guān)系與反應(yīng)機理，開發(fā)相應(yīng)的微生物和蛋白質(zhì)工程生物技術(shù)。E-mail:gpzhao@sibs.ac.cn

Zhao Guoping Male, Academician of Chinese Academy of Sciences, chief scientist of Bio-Med Big Data Center of Shanghai Institutes for Biological Sciences of Chinese Academy of Sciences,professor of Institute of Plant Physiology and Ecology, executive director of the Chinese National Human Genome Center at Shanghai (CHGCS).Zhao is also counsellor to the Board of Chinese Society for Microbiology and Chinese Society of Biotechnology, and Shanghai Society for Microbiology. Zhao has been working on the structure function relationship and reaction mechanisms of microbial enzymes since his graduate studies. Based on these studies, he is also interested in developing microbial and/or protein engineering technology for industrial application of these enzymes. E-mail:gpzhao@sibs.ac.cn

China Microbiome Initiative: Opportunity and Challenges

Liu Shuangjiang1Shi Wenyuan2Zhao Guoping3
（1 Institute of Microbiology, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100101, China;
2 University of California, Los Angeles, CA 90095, USA;
3 Institute of Plant Physiology and Ecology at Shanghai Institutes for Biological Science, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200032, China）

Microbiome is defined as the totality of microorganisms and their collective genetic materials in a well-recognized niche or an ecosystem and environment. It covers the interactions between microbes and their hosts or environments. Microbiomics is an emerging frontier of life science with multi-disciplines, and is considered worldwide to be of strategic importance. The developed countries such as United States of America and Japan have launched national plans/initiatives to support researches on microbiome,with the aim to strengthen national competitiveness and to expand human’s understanding about nature and human itself. It is believed that the outcome of microbiome researches will provide new resources and innovative technology for social and economic developments, as well as improving the life quality of human beings. By reviewing the international plans/initiatives of microbiome researches, this article explores the opportunity and challenges for China and its scientists. With the emphasis on meeting national demands, authors propose the China Microbiome Initiative (CMI). The CMI identifies priority of human and environmental health, agriculture and industrial developments. National-demands-oriented, hypothesis-driven, and technology-innovations are general rules for CMI projects. Through the implementation of CMI projects, it is expected to make significantcontribution to China’s economic developmentsand socialcivilization.

China microbiome initiative, microbiomics, science and technology, strategy and planning proposal

**通訊作者

*修改稿收到日期：2017年2月24日