醫(yī)學論文中涉及動物實驗和臨床試驗的倫理規(guī)范調查及案例分析

■張 維 熊鴻燕 鄧強庭 冷懷明

1) 《第三軍醫(yī)大學學報》編輯部，重慶市沙坪壩區(qū)高灘巖正街30號 4000382) 第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院臨床研究中心，重慶市沙坪壩區(qū)高灘巖正街30號 400038

醫(yī)學的發(fā)展離不開動物實驗和臨床試驗。動物實驗是生物醫(yī)學研究的重要手段之一，但在實驗過程中，實驗動物不可避免會受到生理、心理傷害。目前，在動物實驗中如何善待實驗動物，維護其基本的福利，使其受到的傷害最小，并確保動物實驗符合倫理學規(guī)范等一系列問題，已成為醫(yī)學倫理的重要內容[1]；而涉及人體的臨床試驗研究，更是存在較多的醫(yī)學倫理問題，因此臨床醫(yī)生非常有必要了解有關國際醫(yī)學組織和我國有關部門制訂的醫(yī)學倫理規(guī)范。國際醫(yī)學組織制訂了系列醫(yī)學倫理學文件，如1964年通過了《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》，2002年在日內瓦修訂了《涉及人類受試者的生物醫(yī)學研究國際倫理準則》。我國也非常重視醫(yī)學研究中的受試者保護，國家衛(wèi)生和計劃生育委員會于2016年12月1日起開始正式實施《涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法》。

目前在國際生物醫(yī)學雜志發(fā)表以實驗動物為對象的研究論文時，要求必須提供動物實驗倫理審查方面的內容[2]；所有臨床試驗論文要求必須提供知情同意書、倫理委員會審查結果及臨床試驗注冊號。但審視國內醫(yī)學期刊內容后發(fā)現(xiàn)，目前在出版工作中還存在著醫(yī)學倫理上的缺失，從根本上影響了刊物本身的學術尊嚴和權威。反思其原因，一方面是作者對醫(yī)學倫理不夠重視，意識淡薄；另一方面是國內大多醫(yī)學期刊沒有建立出版?zhèn)惱硪?guī)范體系，沒有對作者的科研道德進行約束和引導。

為了規(guī)范論文撰寫及編審、出版過程，加強對出版?zhèn)惱斫ㄔO的宣傳教育，切實踐行出版?zhèn)惱頊蕜t，《第三軍醫(yī)大學學報》依據出版物倫理委員會(COPE)、國際醫(yī)學期刊編輯委員會(ICMJE)等國內外相關組織制訂的出版?zhèn)惱碛嘘P條款，并結合實際情況，制訂《第三軍醫(yī)大學學報》出版?zhèn)惱硐嚓P規(guī)范，明確了在學術期刊出版工作中各主體應遵循的道德規(guī)范和行為準則，以對作者、審稿者、編輯及出版者的學術行為進行約束。在該規(guī)范中，特別明確了涉及動物實驗和臨床試驗時作者應遵循的原則。該規(guī)范已從2016年12月開始執(zhí)行，編輯在處理稿件過程中，嚴格按照出版?zhèn)惱硪?guī)定，對作者的論文進行把關。本文旨在歸納并調查涉及動物實驗和臨床試驗論文的倫理規(guī)范，分析《第三軍醫(yī)大學學報》遇到的各類案例，總結在踐行中做得好的地方和還存在的問題，以期逐漸規(guī)范醫(yī)學論文的撰寫。

1 涉及動物實驗的倫理規(guī)范及倫理審查

醫(yī)學研究者的動物實驗是否違背倫理曾很少受到人們的質疑?！妒澜玑t(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》盡管是涉及人類受試者的醫(yī)學研究倫理原則，但在其12條中有明確規(guī)定：“為研究所使用動物的福利應給予尊重”。如今醫(yī)學界已經從只關心人的利益到開始關注實驗動物的福利。尊重動物福利就是要求實驗者在醫(yī)學實驗過程中，保證讓實驗動物在康樂的狀態(tài)下生存，在無痛苦的狀態(tài)下死亡?！?R原則”已成為實驗動物倫理審查的重要標準：即替代(replacement)、減量(reduction)與優(yōu)化(refinement)[2]。

目前國際生物醫(yī)學雜志在刊用以實驗動物為對象的研究論文時，審稿內容已經包括動物實驗倫理方面：在進行該研究前，研究計劃已獲投稿者所屬研究機構的倫理委員會審查通過；在論文中，實驗者必須完整敘述動物麻醉及手術步驟，以及動物沒有遭遇不必要痛苦處置的證據[2]。但國內多數(shù)期刊審稿時對動物倫理審查相對不嚴，作者的倫理聲明往往是流于形式?！兜谌娽t(yī)大學學報》在作者倫理規(guī)范中規(guī)定了動物實驗論文作者應遵循的原則，要求作者在研究實施前，就先了解國家有關實驗動物管理和使用的規(guī)定及《關于動物倫理與福利的作者指南共識》。作者應在論文中進行動物倫理聲明，交代動物實驗獲得某某單位的倫理審查委員會審批[動倫審批第( )號]，并附上審批文件供期刊編輯部審核。

2 有關動物實驗論文的倫理規(guī)范調查及案例分析

2.1 倫理規(guī)范調查

在中國知網中，檢索篇名中包含“大鼠”的論文，發(fā)表時間設定為2016-01-01到2017-01-18，并按發(fā)表時間降序排列，篩選前20篇動物實驗論文。其中只有4篇(20%)交代了動物實驗經過倫理審查委員會審批，但均未標注審批批號；5篇(25%)提到了動物飼養(yǎng)及實驗過程遵守《實驗動物管理條例》；另有1篇說明實驗動物使用“3R原則”給予人道的關懷。調查結果顯示大部分動物實驗論文都缺乏醫(yī)學倫理聲明，一方面表明作者的倫理意識不強；另一方面，編輯、審稿人沒有盡到提醒作者完善倫理內容的義務，如沒有提醒作者補充審批號，以及沒有對審批文件進行審核。

2.2 案例分析

案例一來自2017年《第三軍醫(yī)大學學報》剛錄用的一篇實驗動物研究[3]，如圖1所示。作者在初投稿時沒有交代研究是否經倫理委員會審批。在詢問作者情況后，作者才交代在課題組前期構建兔VX2原位移植肺癌模型時就已經經過倫理委員會審批。經過修改，作者補充了倫理聲明。

為了回答這第三個研究問題，對學生詞匯量與語言水平進行了相關分析。表3提供了詞匯水平考試分數(shù)與測試得分之間的相關性匯總，這些分數(shù)分為高級、中高級和中低級熟練程度。

圖1 案例一中關于實驗動物描述及倫理聲明[3]

3 涉及臨床試驗的倫理規(guī)范及倫理審查

涉及人的生物醫(yī)學倫理學有四個基本原則：尊重自主原則、不傷害原則、有利原則和公正原則。醫(yī)學科研者必須考慮在研究過程中人的權利、安全、知情、保密等一系列倫理道德方面的問題[4]?！兜谌娽t(yī)大學學報》在作者倫理規(guī)范中要求臨床試驗論文應遵循生命倫理學的有利原則、無傷原則等四項原則，并明確了需要患者知情同意、倫理委員會審批及臨床試驗注冊的研究類型。

3.1 需要知情同意的研究類型

知情同意(informed consent)是指有能力理解這些信息，沒有脅迫和不正當壓力的有效同意。《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》強調每一個潛在的受試者都應享有知情同意權：必須被充分告知研究目的、方法、資金來源、任何可能的利益沖突、研究者所屬單位、研究的預期受益和潛在風險、研究可能引起的不適、研究結束后保障等，并有權拒絕[2]。研究者應當獲得受試者自愿簽署的知情同意書。作者應當在論文中寫明患者是否知情同意，并向出版單位提供知情同意書復印件以供核實。

從研究類型來看，包括所有前瞻性研究(隨機對照研究)、橫斷面研究及回顧性研究(病例對照研究)都需要患者知情同意。很多作者都會陷入這樣一個誤區(qū)：認為回顧性研究只是對過去資料的分析，并非對患者進行治療，無需直接面對研究對象，可以免除知情同意。但即使是回顧性研究，也會涉及到病人的資料、隱私(如可辨認身份的信息，包括住院號、照片)，所以取得知情同意是必要的，一方面是對患者的尊重和倫理要求，另一方面也顯示信息的可信度。但是在進行回顧性研究時患者已經離院，如何取得患者知情同意就變得非常重要。普遍的做法是醫(yī)生打電話對患者進行回訪，但這僅能取得口頭知情同意；規(guī)范的做法是在患者入院時就做問卷調查，如果患者同意以后對其資料進行研究，就簽署知情同意書。

雙盲隨機對照研究：有一種觀點認為，使用“盲法”由于無法告訴受試者是否使用試驗藥物或方法，違背了知情同意原則。應該指出的是，“盲法”僅僅不告知受試者到底誰將分配到治療組、誰將分配到對照組，但前提需要告知受試者使用“盲法”，在取得同意的情況下才能入組。

安慰劑對照研究：使用安慰劑是否會貽誤對病人的治療，違背有利無傷原則。事實上，只有同時滿足如下4個條件，才能允許使用安慰劑：(1)受試者病癥不嚴重；(2)無有效藥物可用；(3)病程進展緩慢，暫停常規(guī)治療不至于惡化病情或錯過治療時機；(4)出現(xiàn)惡化苗頭時，應立即停止試驗并采取補救措施。對不能自愈的疾病，原則上是不能進行安慰劑對照的，只能進行金標準對照。并且采用安慰劑對照研究必須向患者說明研究目的、方法及可能帶來的后果等，取得患者的知情同意[2]。

使用在人體上或取自人體的標本包括組織、血液、體液、毛發(fā)、細胞等進行的研究，需要取得患者的知情同意。如已無法找到該受試者，且研究項目不涉及個人隱私，則經倫理委員會審查批準后，可以免除簽署知情同意書。

心理學研究：因知情同意可能影響受試者對問題的回答，從而影響研究結果的準確性，研究者可以在項目研究完成后充分告知受試者并獲得知情同意書[5]。

采用流行病學、社會醫(yī)學方法對人群進行的調查研究，需要得到調查者的知情同意。

3.2 需要倫理委員會審批的研究類型

所有涉及人體、人群、人體標本的生物醫(yī)學研究都應該提交給倫理委員會進行審查?！皞惱砦瘑T會”與“知情同意書”是保障受試者權益的主要措施。包括前瞻性研究(隨機對照研究)、橫斷面研究及回顧性研究(病例對照研究)；使用在人體上或取自人體的標本包括組織、血液、體液、毛發(fā)、細胞等進行的研究；采用心理學方法對人群進行研究；采用流行病學、社會醫(yī)學方法對人群進行的調查研究等[4]。作者應在論文中明確研究是否經過倫理委員會審批，并注明“倫研批第( )號”，同時向出版單位提供審批文件以備核實。

3.3 需要注冊的研究類型

要求作者對如下類型研究進行注冊，包括所有前瞻性研究(隨機對照研究)、橫斷面研究及回顧性研究(病例對照研究)；在人體上或取自人體的標本包括組織、血液、體液、毛發(fā)、細胞等進行的研究；采用心理學方法對人群進行研究；采用流行病學、社會學方法對人群進行的調查研究等[8]。作者可在澳大利亞-新西蘭臨床試驗注冊中心、美國國立醫(yī)學圖書館臨床試驗注冊中心、英國國際標準隨機對照試驗號注冊庫、中國臨床試驗注冊中心、印度臨床試驗注冊中心等一級注冊機構進行注冊[9]，并且在論文中提供臨床試驗注冊號。

4 涉及臨床試驗論文的倫理規(guī)范調查及案例分析

4.1 倫理規(guī)范調查

(1) 前瞻性研究(隨機對照研究)倫理規(guī)范調查

在中國知網中，檢索篇名中包含“隨機對照”的論文，發(fā)表時間設定為2016-01-01到2017-01-18，并按發(fā)表時間降序排列，篩選前20篇臨床隨機對照研究論文。有13篇(65%)論文取得患者知情同意并簽署知情同意書；7篇(35%)研究經過倫理委員會審批，其中4篇(20%)標注了審批號；只有2篇(10%)進行了注冊。從整體來看，作者對涉及人的臨床試驗研究的倫理意識明顯強于動物實驗，但還是有相當一部分作者沒有標注倫理委員會審批號，絕大多數(shù)作者都沒有在WHO國際臨床試驗注冊中心進行注冊。

(2) 回顧性研究(病例對照研究)倫理規(guī)范調查

在中國知網中，檢索全文中包含“回顧性分析”語句的論文，發(fā)表時間設定為2016-01-01到2017-01-18，并按發(fā)表時間降序排列，篩選前20篇回顧性研究論文。其中只有4篇(20%)取得了患者知情同意；2篇(10%)經過倫理委員會審批，但這2篇均沒有標注審批號；20篇論文均未在臨床試驗注冊中心進行注冊。結果顯示，作者對回顧性研究的倫理意識不強，其原因可能是作者認為僅僅是對患者過去臨床資料的收集和回顧，并不需要干預患者的治療，所以無需進行倫理聲明。然而，即便只是收集患者的資料，也涉及到患者的信息、隱私，理應取得患者知情同意、倫理委員會審批以及臨床試驗注冊號。

(3) 使用取自人體標本的研究的倫理規(guī)范調查

選取《第三軍醫(yī)大學學報》《南方醫(yī)科大學學報》《重慶醫(yī)科大學學報》2016年共8期中的總計20篇使用取自人體標本進行試驗的論文進行調查。其中，11篇(55%)取得了患者知情同意；9篇(45%)經過倫理委員會審批，其中只有1篇(5%)標注審批號；20篇論文均未在臨床試驗注冊中心進行注冊?？傮w而言，作者對使用取自人體標本進行研究的倫理意識在逐漸加強。

(4) 包含人群調查的心理學、流行病學、社會醫(yī)學等研究倫理規(guī)范調查

在中國知網中，檢索《心理學報》《心理科學》《中國心理衛(wèi)生雜志》《中國臨床心理學雜志》全文中包含“調查”的論文，發(fā)表時間設定為2016-01-01到2017-01-18，并按發(fā)表時間降序排列，最終從每種期刊中篩選5篇，總計20篇包含人群調查的心理學論文。其中，有7篇(35%)研究得到被調查者的知情同意；有5篇(25%)研究經過倫理委員會審批，但均未注明審批號；20篇論文均未在臨床試驗注冊中心進行注冊。結果顯示，對涉及人群問卷調查的研究，作者的倫理意識不強。

4.2 案例分析

(1) 前瞻性研究(隨機對照研究)倫理規(guī)范案例分析

案例二為2016年發(fā)表在《第三軍醫(yī)大學學報》的一篇前瞻性隨機雙盲對照研究論文[10]，如圖2所示。該文采用隨機數(shù)字表法將200例良性前列腺增生患者分為試驗組和對照組。作者投稿時已寫明患者知情同意，研究經過倫理委員會審批，并且在臨床試驗中心注冊，但并沒有標注審批號和臨床試驗注冊號。經過編輯提醒，作者補充和完善了倫理聲明，使其表述更為規(guī)范。

圖2 案例二中關于試驗分組描述及倫理聲明[10]

(2) 回顧性研究(病例對照研究)倫理規(guī)范案例分析

案例三為《第三軍醫(yī)大學學報》2016年發(fā)表的一篇病例對照研究[11]，如圖3所示。該文回顧性分析了西南醫(yī)院生殖醫(yī)學中心1237例助孕組和自然受孕的對照組母兒的圍產情況。初投稿中作者對患者是否知情同意，研究是否經過倫理委員會審批，以及是否在臨床試驗中心注冊均未提及。編輯指出倫理學問題之后，作者補充了知情同意書和倫理委員會審批批號；但作者并未在臨床試驗中心注冊，所以未能補充注冊號。目前，學報發(fā)表的回顧性研究多數(shù)沒有進行臨床試驗注冊，今后編輯要不斷引導作者規(guī)范和完善其倫理聲明。

圖3 案例三中關于研究對象描述及倫理聲明[11]

圖4 案例四關于人體組織標本來源的描述及倫理聲明[12]

(3) 使用取自人體標本的研究的倫理規(guī)范案例分析

案例四為《第三軍醫(yī)大學學報》2017年發(fā)表的一篇取自人體組織進行研究的論文[12]，如圖4所示。該文收集了人食管腺癌組織、Barrett食管(BE)組織及正常食管鱗狀上皮組織標本，并檢測LINC00261在組織標本中的變化。作者在初投稿中沒有任何倫理聲明。在修改時，作者補充了倫理委員會審批文件和年份，以供編輯部審核；但作者還是沒有在文中交代患者是否知情同意，并且該研究沒有在臨床試驗中心注冊。今后，編輯應提醒和督促作者完善倫理聲明。

(4) 包含人群調查的心理學、流行病學、社會醫(yī)學等研究倫理規(guī)范案例分析

案例五為《第三軍醫(yī)大學學報》2017年發(fā)表的一篇包含人群調查的流行病學研究論文[13]，如圖5所示。該文采用問卷調查形式對2423名新疆喀什農村維吾爾族婦女的年齡、身高、體質量、腰圍、臀圍、教育程度、人均日收入等項目進行了調查。作者在初投稿中只交代了被調查者簽署了知情同意書。在編輯與作者溝通交流之后，作者補充了倫理委員會審批文件和批號;但該研究并未在臨床試驗中心注冊，主要原因是作者不清楚哪些研究需要進行注冊，編輯還需對此加強引導。

圖5 案例五中關于調查對象的描述及倫理聲明[13]

5 總結

綜上所述，凡是動物實驗研究，都需要提交實驗動物倫理審查委員會審批；凡是涉及人的生物醫(yī)學研究，無論是前瞻性研究、橫斷面研究、回顧性研究，還是在人體上或使用取自人體的標本等進行的研究，亦或是采用心理學、流行病學、社會醫(yī)學方法對人群進行的調查研究，都需要得到患者知情同意、通過倫理委員會審批及進行臨床試驗注冊。但是，《第三軍醫(yī)大學學報》在踐行過程中，發(fā)現(xiàn)作者還存在一些認識上的誤區(qū)：(1)認為動物實驗研究不需要倫理委員會審查；(2)認為回顧性研究不需要患者知情同意和倫理委員會審查；(3)對取自人體標本的研究忽略患者知情同意和倫理委員會審查；(4)對涉及人群調查的研究忽略患者知情同意、倫理委員會審查及臨床試驗注冊。另外，從來稿中也發(fā)現(xiàn)，總體而言，作者的動物實驗倫理意識明顯弱于臨床試驗，這與國內動物實驗和臨床試驗倫理審核嚴格程度及實施水平尚存在差距有關[14]。

在出版?zhèn)惱硪?guī)范制訂后，作為編輯，應在以下幾個方面努力踐行。(1)嚴格按照出版?zhèn)惱硪?guī)范對論文進行審查。(2)對倫理聲明空缺或不完善的論文，首先詢問作者情況，給作者申辯的機會；如果作者能夠補充，要求作者提供審批文件以核實其真實性；如果作者在研究前未進行倫理審查或注冊，將實事求是，不會加上流于形式而并非真實的倫理聲明，也不會要求作者在投稿后(研究已完成時)才去進行倫理審查或進行注冊，而是告知作者必須在納入第1例受試者之前就進行審批或注冊。(3)在網站上發(fā)布出版?zhèn)惱硪?guī)范，并通過微信平臺推薦作者、讀者、審稿人閱讀，大力宣傳倫理政策。但是，出版?zhèn)惱硪?guī)范從制訂到宣傳，從作者的不了解到熟悉，從被動接受到自覺遵守，是一個漫長的過程，作者、編輯和審稿者在決定發(fā)表研究結果前都有倫理審查的義務。要不斷引導作者規(guī)范倫理聲明，使出版?zhèn)惱砩钊肴诵??！兜谌娽t(yī)大學學報》也將在實踐中逐步完善出版?zhèn)惱硪?guī)范體系，在學術出版行業(yè)起到以身作則的示范作用。

[1] 楊國斌.生物醫(yī)學研究中如何應對動物實驗倫理學挑戰(zhàn)[J].實驗動物科學,2010,27(3):29-31.

[2] 曹永福.“柳葉刀”的倫理：臨床倫理實踐指引[M].南京:東南大學出版社,2012.

[3] 劉宇,張福軍,蘭作平,等.基于兔VX2原位移植肺癌模型評價多西他賽脂質體療效和安全性[J/OL].[2017-01-28].http:∥kns.cnki.net/kcms/detail/51.1095.R.20170228.1924.024.html.

[4] 張迅,林玲,鄒琴,等.臨床醫(yī)學科研的倫理審查探討[J].現(xiàn)代預防醫(yī)學,2008,35(3):508-509.

[5] 國家衛(wèi)生計生委法制司.涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法[Z/OL].[2016-12-01].http:∥www.moh.gov.cn/fzs/s3576/201610/84b33b81d8e747eaaf048f68b174f829.shtml.

[6] ICMJE.Clinical trial registration[EB/OL].[2017-01-28].http:∥www.icmje.org/recommendations/browse/publishing-and-editorial-issues/clinical-trial-registration.html.

[7] 吳泰相,李幼平,鄭尚維,等.推動我國醫(yī)學期刊發(fā)表倫理發(fā)展的聯(lián)合聲明[J].中國循證醫(yī)學雜志,2011,11(12):1351-1353.

[8] 中國臨床試驗注冊中心.哪些臨床試驗應該注冊？[EB/OL].[2017-01-28].http:∥www.chictr.org.cn/question.aspx.

[9] 劉雪梅,李幼平,吳泰相,等.基金資助的中國臨床試驗注冊情況調查[J].中國循證醫(yī)學雜志,2008,8(5):305-311.

[10] 張家華,季惠翔,包國華,等.經尿道保留尿道前壁前列腺剜除術的前瞻性隨機雙盲對照研究[J].第三軍醫(yī)大學學報,2016,38(3):297-301.

[11] 賀麗人,李玉艷,李元華,等.1237例胚胎移植術后母兒的圍產結局分析[J].第三軍醫(yī)大學學報,2016,38(23):2516-2521.

[12] 劉月,陳虹羽,邵青,等.長鏈非編碼RNA LINC00261在Barrett食管、食管腺癌組織中的表達及其作用[J].第三軍醫(yī)大學學報,2017,39(1):67-71.

[13] 王燕,阿布都克尤木·賽買提,張文杰.臀圍在篩查新疆喀什貧困地區(qū)維吾爾族婦女肥胖中的應用研究[J].第三軍醫(yī)大學學報,2017,39(3):296-300.

[14] 鄧端英,胡德華,劉雁書.我國醫(yī)學期刊論文的倫理學評價[J].中國科技期刊研究,2015,26(5):513-519.

張維：提出論文思路，設計論文框架，收集、統(tǒng)計數(shù)據，撰寫并修改論文；

熊鴻雁：提出研究思路，確保倫理規(guī)范的科學性，修改論文；

鄧強庭：撰寫、修改論文；

冷懷明：提出研究思路，修改論文。

(本文責編：劉晶晶)