正五聚體蛋白-3與心力衰竭的研究進展

孫宏超，金鳳表，侯維娜，李 博，侯瑞田△

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心臟內(nèi)科）

綜述講座

正五聚體蛋白-3與心力衰竭的研究進展

孫宏超1，金鳳表2，侯維娜2，李 博2，侯瑞田2△

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心臟內(nèi)科）

正五聚體蛋白-3；心力衰竭；生物標(biāo)志物；預(yù)后

心力衰竭是缺血性心肌病、高血壓病、擴張型心肌病、心臟瓣膜病等多種疾病引起的心臟結(jié)構(gòu)和功能改變，最終導(dǎo)致組織、器官等血液灌注不足，是一種預(yù)后極差的常見疾病[1]。研究表明，我國成年人心力衰竭患病率為0.9%，即35-74歲成年人中約有400萬心力衰竭患者。在過去的40年內(nèi)，雖然醫(yī)療水平有著顯著的提升，但是由于心力衰竭導(dǎo)致的死亡增加了3倍，在有癥狀的心衰患者中，5年的病死率接近50%，在NYHA心功能Ⅳ級的心力衰竭患者中，1年的病死率竟高達50%，這也說明心力衰竭患者的預(yù)后甚至比腫瘤還要差[2]。心力衰竭已經(jīng)成為心血管疾病患者住院和死亡的主要原因，預(yù)計在2015-2025年間，因心力衰竭產(chǎn)生的醫(yī)療費用也會急劇增加。因此，加強心力衰竭的相關(guān)研究，為心力衰竭患者提供早期診斷、及時有效的治療措施，緩解心力衰竭患者癥狀，減少再住院，降低死亡率是當(dāng)前極為重要的任務(wù)。最新研究表明，PTX-3作為一種炎癥因子，在心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的進程中發(fā)揮著重要的作用，其血清水平的升高可為心衰患者提供重要的診斷依據(jù)及預(yù)后信息。為此,就PTX-3的特性及其與心力衰竭的相關(guān)研究進展作一簡要綜述。

1 PTX-3概述

1.1 PTX-3的結(jié)構(gòu)特點 正五聚體蛋白家族（PTXs）是一個參與免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)過程的高度保守多功能模式識別蛋白超家族。正五聚體蛋白的主要結(jié)構(gòu)分為短正五聚體蛋白和長正五聚體蛋白兩種，其中正短五聚體蛋白包括血清淀粉樣蛋白P（SAP）和C-反應(yīng)蛋白（CRP），它們的分子量大約是25KD，主要在肝臟中產(chǎn)生。PTX-3是長正五聚體蛋白的主要成員之一，20世紀(jì)90年代初,通過白細(xì)胞介素-1（IL-1）、成纖維細(xì)胞、腫瘤壞死因子（TNF）刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。PTX-3是標(biāo)準(zhǔn)的長正五聚體蛋白，由382個氨基酸組成，含17個氨基酸組成的信號肽，相對分子質(zhì)量為40-50KD，因其N端有特異性的結(jié)構(gòu)區(qū)域而不同于短正五聚體蛋白。人類的PTX-3基因位于第3號染色體帶q25區(qū)內(nèi)，包含三個外顯子和兩個內(nèi)顯子：前兩個外顯子編碼信號肽和PTX-3的N端結(jié)構(gòu)域，第三個編碼PTX-3的C端結(jié)構(gòu)域，這些基因序列具有高度的保守性。成熟的PTX-3主要由一個45kD形式的單體組成，由表觀分子量為440KD的多聚體組成[3]。C末端結(jié)構(gòu)域的N端糖基化位點有助于PTX-3與多種配體結(jié)合，通過改變糖基化狀態(tài)來調(diào)節(jié)PTX-3與配體結(jié)合的活性[4]。

1.2 PTX-3的表達分布及生物學(xué)特性 當(dāng)PTX-3受到白細(xì)

胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α、TRL激動劑、微生物結(jié)構(gòu)分子（包括脂多糖、脂阿拉伯甘露聚糖、外膜蛋白、肽聚糖和氧化脂質(zhì)）等多種炎癥信號的刺激時[5]，內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞（SMC）、脂肪細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞和滑膜細(xì)胞等多種類型的細(xì)胞均可產(chǎn)生PTX-3。雖然中性粒細(xì)胞中沒有表達PTX-3的信使RNA， 但是這些蛋白儲存在特定的顆粒中，當(dāng)受到微生物或者TLR激動劑刺激時會釋放出來[6]，發(fā)揮組織修復(fù)和重構(gòu)作用。

研究證實，在炎癥反應(yīng)狀態(tài)下，糖皮質(zhì)激素能夠誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞加強PTX-3的合成[7]，高密度脂蛋白能夠誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增加PTX-3的表達[8]，從而對心血管產(chǎn)生一定的保護作用。PTX-3還可以結(jié)合凋亡細(xì)胞，從而增強C1q和C3在細(xì)胞表面的沉積作用，來促進凋亡細(xì)胞的清除[11,12]。當(dāng)在液相時，PTX-3與C1q相互作用，抑制凋亡細(xì)胞的沉積，以及由樹突狀細(xì)胞和吞噬細(xì)胞產(chǎn)生的吞噬作用[13]。PTX-3還可以調(diào)節(jié)補體激活的經(jīng)典途徑和外源凝集素途徑，PTX-3最具特征的配體是經(jīng)典補體系統(tǒng)C1q的第一個部分[12]，PTX-3與炎癥介質(zhì)相互作用，導(dǎo)致經(jīng)典的補體級聯(lián)反應(yīng)激活。相反，當(dāng)它們之間的相互作用出現(xiàn)在液相時，通過競爭性阻斷相關(guān)位點而起到抑制作用[12]。PTX-3和膠原凝集素、甘露糖結(jié)合凝集素相互作用，會促進外源凝集素依賴的補體途徑激活，有利于補體沉積到煙曲霉分生孢子和多形核白細(xì)胞吞噬白色念珠菌[14,15]。目前已證實PTX-3通過改變糖基化狀態(tài)可調(diào)節(jié)補體活性，通過去糖基化或者去唾液酸會提高PTX-3和C1q的結(jié)合能力，參與炎癥反應(yīng)、免疫防御、動脈粥樣硬化和受損的心肌細(xì)胞凋亡[12]。在TNF-α、IL-6等炎癥因子刺激下，內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、受損心肌細(xì)胞等生成的PTX-3，可反應(yīng)局部血管的炎癥狀態(tài)，也可結(jié)合成纖維細(xì)胞生長因子-2和胞外基質(zhì)蛋白-6，參與血管發(fā)生與修復(fù)、內(nèi)膜增生及心室重構(gòu)[18,19]，與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

2 PTX-3與心力衰竭的相關(guān)研究

2.1 實驗研究 自從研究證實PTX-3能夠促進成纖維細(xì)胞增殖、膠原沉積和心室重構(gòu)，PTX-3在心力衰竭的病理生理進程中所起的作用已經(jīng)受到廣泛的關(guān)注。Suzuki等[20]通過構(gòu)建PTX-3基因敲除的小鼠模型和高度表達PTX-3的轉(zhuǎn)基因小鼠模型，并對兩組模型的小鼠及正常對照組小鼠行主動脈縮窄術(shù)，發(fā)現(xiàn)PTX-3高度表達的小鼠結(jié)締組織生長因子和白細(xì)胞介素-6（IL-6）的表達水平較對照組小鼠明顯增多，心肌纖維化、心室重構(gòu)及左心室功能障礙的程度也顯著加重；PTX-3基因敲除的小鼠與對照組小鼠比較，結(jié)締組織生長因子和IL-6的生成減少，且心肌纖維化、心室重構(gòu)及左心室功能障礙的程度也明顯減輕。這表明增加心臟后負(fù)荷后，PTX-3能夠促進心肌纖維化及心室重構(gòu)，在心力衰竭的發(fā)病機制中起著重要的作用。

2.2 臨床研究 雖然目前醫(yī)療水平已有明顯的提升，但是心力衰竭患者的再住院率及死亡率仍較高，因此，加強對心力衰竭患者的早期診斷、危險分層及評估預(yù)后，及時給予合理、有效的治療，減少不良心血管事件發(fā)生，仍是當(dāng)今面臨的主要難題。臨床研究已證實，心力衰竭患者血清PTX-3的表達水平是明顯上升的。Suzuki等[21]對196例心力衰竭患者和60例非心力衰竭患者研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者血清PTX-3水平顯著升高，且隨著NYHA心功能分級的增加，血清PTX-3水平亦增高，證實PTX-3參與了心衰的發(fā)生、發(fā)展，為心力衰竭患者的危險分層提供了重要的信息。Duran等[22]研究了59例慢性心力衰竭患者（男22例、女37例）和23例健康人血清PTX-3、CRP水平，發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者血清PTX-3、CRP水平均顯著高于健康人，隨著NYHA心功能分級增加，血清PTX-3和CRP水平亦升高（P＜0.01），血清PTX-3水平與CRP水平呈正相關(guān)（r=0.369，P=0.004）；血清PTX-3診斷慢性心力衰竭的ROC曲線下面積（AUC）為0.928（P=0.001），血清CRP診斷慢性心力衰竭的ROC曲線下面積為0.834（P=0.001）,心力衰竭患者血清PTX-3水平明顯升高，證實其可用于心力衰竭的診斷及危險分層。Matsubara等[23]分析了171例正常人和82例射血分?jǐn)?shù)保留、70例射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者外周血清中PTX-3的水平，發(fā)現(xiàn)隨著心功能的降低，血清PTX-3水平呈逐漸升高趨勢， 是一個獨立于超敏C反應(yīng)蛋白、TNF-α、IL-6的炎癥標(biāo)志物。與此同時，還發(fā)現(xiàn)PTX-3是在左心室舒張功能障礙患者的冠脈循環(huán)中產(chǎn)生的，是與未發(fā)生心力衰竭患者出現(xiàn)左心室舒張功能障礙獨立相關(guān)的標(biāo)志物，不受年齡、性別、體重指數(shù)和腎小球濾過率、高血壓等影響。由此證實，PTX-3是一個對左心室舒張功能障礙有價值的炎癥標(biāo)志物，也表明無癥狀心力衰竭患者血清中PTX-3的表達水平增加，有利于對無癥狀心力衰竭的早期診斷，并及時給予合理的治療措施，從而延緩或阻斷心力衰竭的惡化，降低心力衰竭患者的再住院率及死亡率。另一研究表明[24]，PTX-3作為一種新的炎癥標(biāo)志物，在評估心力衰竭患者的預(yù)后方面也體現(xiàn)出了較高的價值。在兩項大的、獨立的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，PTX-3與CRP、NT-proBNP有相對較弱的相關(guān)性，但仍具有統(tǒng)計學(xué)意義（r分別為0.22、0.35，P＜0.0001），血清PTX-3水平隨著NYHA心功能分級增加、左心室射血分?jǐn)?shù)降低而升高；PTX-3基線水平升高與心力衰竭患者全因死亡率和再住院率升高密切相關(guān),對CRP和NT-proBNP加以校正，3個月后的PTX-3水平改變與不良事件仍顯著相關(guān)。Matsubara等[25]前瞻性研究360例射血分?jǐn)?shù)穩(wěn)定的心力衰竭患者血清PTX-3、超敏C反應(yīng)蛋白和B型腦鈉肽前體水平，并進行了平均30個月的隨訪，其中106例患者發(fā)生了心血管事件，發(fā)現(xiàn)血清PTX-3水平升高（＞3.0ng/ml）的患者更容易發(fā)生心血管事件。經(jīng)多變量Cox比例風(fēng)險分析顯示，PTX-3（危險比1.16,95%CI 1.05-1.27,P＜0.01）和B型腦鈉肽前體（危險比1.08,95%CI 1.03-1.14,P＜0.001）對預(yù)測心血管事件均有顯著的意義，而超敏C反應(yīng)蛋白則不能。Suzuki等[21]也證實，PTX-3是心力衰竭患者發(fā)生心血管事件的獨立預(yù)測因子。

3 結(jié)語

綜上所述，心力衰竭患者血清中PTX-3的表達水平顯著上升，與心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的進程密切相關(guān)，可作為心力衰竭早期診斷、危險分層及評估預(yù)后的一個重要的生物標(biāo)志物進行更加深入的研究。從已得到的研究數(shù)據(jù)中也表明，PTX-3可能作為一個潛在的靶點用于指導(dǎo)臨床治療。

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