基于分子連接性指數(shù)探歸肝經(jīng)中藥成分“印跡模板”的特征

范詩琪+李森+劉金玲+楊姣+胡超+朱俊平+肖小芹+劉文龍+賀福元

[摘要]該文主要從分子連接性指數(shù)相似性角度探討歸肝經(jīng)中藥成分“印跡模板”的特征，為中藥歸經(jīng)作用尋找科學(xué)依據(jù)。該文以普通高等教育“十二五”國家級規(guī)劃教材《中藥學(xué)》和《中藥化學(xué)》為藍本，通過查閱文獻和檢索西北農(nóng)林科技大學(xué)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫中的TCMSP子庫，歸納并總結(jié)單歸肝經(jīng)中藥所含成分信息，對各成分的分子連接性指數(shù)進行計算，并求算出歸肝經(jīng)中藥成分的平均分子連接性指數(shù)，與單成分分子連接性指數(shù)對比，鎖定肝經(jīng)模板分子類別。通過計算單歸肝經(jīng)中藥成分平均分子連接性指數(shù)為947，與黃酮苷類（917±211）和萜類（930±362）化合物比較接近。因此，初步推斷肝經(jīng)的模板分子與黃酮苷類和萜類理化性質(zhì)相近，從而提出黃酮苷類和萜類成分最能與肝經(jīng)的“印跡模板”較好匹配的假說。

[關(guān)鍵詞]超分子印跡模板； 肝經(jīng)； 分子連接性指數(shù)； 中藥成分

Characteristics of supramolecular imprinting template on liver meridian

tropism of traditional Chinese medicine based on molecular connectivity index

FAN Shiqi1， LI Sen1， LIU Jinling1， YANG Jiao1， HU Chao1， ZHU Junping1，

XIAO Xiaoqin1， LIU Wenlong1， 2， 3*， HE Fuyuan1， 2， 3*

（1School of Pharmacy， Hunan University of Traditional Chinese Medicine， Changsha 410208， China；

2Hunan Key Laboratory of Druggability and Preparation Modification of Traditional Chinese Medicine， Changsha 410208， China；

3Supramolecular Mechanism and MathematicsPhysics Characterization Laboratory for Chinese Materia Medica， Hunan University

of Traditional Chinese Medicine， Changsha 410208， China）

[Abstract]The molecular connectivity index was adopted to explore the characteristics of supramolecular imprinting template of herbs distributed to liver meridian， in order to provide scientific basis for traditional Chinese medicines（TCMs） distributed to liver meridian In this paper， with "12th fiveyear plan" national planning textbooks Science of Traditional Chinese Medicine and Chemistry of Traditional Chinese Medicine as the blueprint， literatures and TCMSP subdatabases in TCM pharmacology of northwest science and technology university of agriculture and forestry were retrieved to collect and summarize active constituents of TCM distributed to liver meridian， and calculate the molecular connectivity index The average molecular connectivity index of ingredients distributed to liver meridian was 947， which was close to flavonoid glycosides′ （917±211） and terpenes （930±362） Therefore， it is inferred that template molecule of liver meridian is similar to physicochemical property of flavonoid glycosides and terpenes， which could be best matched with imprinting template of liver meridian

[Key words]supramolecular imprinting template； liver meridian； molecular connectivity index； ingredients of traditional Chinese medicine

中藥歸經(jīng)理論歷史悠久，長期指導(dǎo)中醫(yī)臨床用藥。歸，即歸屬，指藥物作用的歸屬；經(jīng)，即人體的臟腑經(jīng)絡(luò)[13]。歸經(jīng)是藥物作用的定位概念，即某種藥物對某些臟腑經(jīng)絡(luò)有特殊的親和作用，在治療過程中這種特殊的親和作用表現(xiàn)為對某臟腑經(jīng)絡(luò)病變的特殊治療作用。歸經(jīng)理論是中藥藥性理論的核心內(nèi)容之一，用來表示藥物對機體不同部位的選擇性作用[46]。藥物進入機體，并非對所有臟腑經(jīng)絡(luò)發(fā)生同等強度的作用，而僅對某些臟腑經(jīng)絡(luò)產(chǎn)生明顯作用，對其他臟腑經(jīng)絡(luò)的作用很小甚至無明顯影響。這種現(xiàn)象的存在可以用超分子“印跡模板”的理論來解釋。本課題組前期用超分子印跡模板理論詮釋了中醫(yī)藥理論的微觀物質(zhì)基礎(chǔ)[78]，指出中藥成分與經(jīng)絡(luò)臟腑是通過超分子共印跡而產(chǎn)生相互作用，具有相似“印跡模板”的中藥分子可與其具相似“印跡模板”的臟腑產(chǎn)生共印跡作用，中藥歸經(jīng)即共“印跡模板”分子群與經(jīng)絡(luò)臟腑相似“印跡模板”空間結(jié)構(gòu)的相互自主識別。然而，所謂的“印跡模板”到底該如何表征，不同歸經(jīng)的藥物分子“印跡模板”有何特征，各經(jīng)絡(luò)“印跡模板”可否具象化等問題仍有待進一步探討和總結(jié)。近期，課題組將分子連接性指數(shù)的計算用以研究中藥成分的“印跡模板”，以普通高等教育“十二五”國家級規(guī)劃教材《中藥學(xué)》和《中藥化學(xué)》為藍本，對課本中400多味中藥（不包括附藥）所含成分進行歸納，并計算各成分的分子連接性指數(shù)以尋找蛛絲馬跡，只為進一步完善中藥多成分“印跡模板”的理論研究。

本文以只歸肝經(jīng)中藥為例，對其所含的整體化學(xué)成分信息進行歸納總結(jié)，并計算各成分的分子連接性指數(shù)，求出歸肝經(jīng)中藥成分的平均分子連接性指數(shù)，判定與肝經(jīng)“印跡模板”相匹配的模板分子的類別，為進一步尋找通用的肝經(jīng)模板分子、篩選肝引經(jīng)藥以及制備基于超分子“印跡模板”自主識別的中藥復(fù)方靶向制劑提供依據(jù)；為其他經(jīng)絡(luò)基于超分子印跡模板的研究奠定基礎(chǔ)。

1超分子印跡

超分子印跡的起源可以追溯到Pauling提出的“抗體形成”學(xué)說、Dickey提出的“專一性吸附”概念以及Fischer用來解釋酶與底物作用的“鎖與鑰匙模型”。超分子印跡理論與藥理學(xué)經(jīng)典的受體配體理論具有極大的相似性，能解釋受體配體理論，但又與其有不同之處，它的核心是制備具有分子識別能力的印跡聚合物（molecular imprinted polymer，MIP）的技術(shù)[9]。

MIPs的制備[10]首先是模板分子與功能單體以共價鍵或者非共價鍵的形式結(jié)合形成復(fù)合物，然后加入交聯(lián)劑和引發(fā)劑，交聯(lián)劑就可以在復(fù)合物的周圍與功能單體發(fā)生聚合反應(yīng)生成聚合物，再洗脫掉模板分子，就得到了與模板分子形狀、大小、官能團相匹配的印跡孔穴的聚合物，對模板分子有“記憶”功能。根據(jù)模板分子與功能單體之間形成復(fù)合物時作用力的不同，MIPs的制備可以分為預(yù)組裝方式和自組裝方式。前者是指模板分子與功能單體在聚合前預(yù)先通過酯化反應(yīng)、希夫堿反應(yīng)、縮酮反應(yīng)等形成可逆共價鍵，交聯(lián)聚合后再采用化學(xué)的方法打開共價鍵，釋放出模板分子得到印跡聚合物。該法所制得的印跡聚合物由于反應(yīng)過程十分明確，功能基在空間精確固定排列，因而具有高親和性和高選擇性，但也存在反應(yīng)條件很難滿足及模板分子不易洗除的問題。后者是指模板分子與功能單體預(yù)先通過非共價鍵（如氫鍵、疏水作用、靜電引力、ππ堆積作用、金屬螯合作用等）結(jié)合形成多點作用的復(fù)合物，交聯(lián)聚合后淋洗除去模板分子而制得的分子印跡聚合物。該法以超分子作用為基礎(chǔ)，分子識別過程依賴模板分子與印跡聚合物上功能基團之間的氫鍵作用、疏水作用、靜電作用等。其結(jié)合方式與生物分子類似[1112]。

超分子印跡屬于超分子化學(xué)中主客體化學(xué)研究范疇，體現(xiàn)自組織、自組裝、自識別與自復(fù)制的特點。超分子印跡模板是化學(xué)上的分子結(jié)構(gòu)概念，是“在空間結(jié)構(gòu)和結(jié)合位點上能完全匹配的模板物”，對中藥成分來說是活性原子團的空間排列點陣，能從化學(xué)物質(zhì)的本源上說明主客體分子的普遍作用規(guī)律。人體及中藥成分可以自身或相互絡(luò)合、復(fù)合、螯合、包合、中和形成超分子物質(zhì)，體現(xiàn)出自組裝、自組織、自識別及自復(fù)制的特征。眾多小分子模板可以合成超分子主體結(jié)構(gòu)，如基于氨基酸的蛋白質(zhì)合成，基于葡萄糖的肝糖元合成，基于核苷酸的DNA、RNA合成等。這些超分子主體進一步組成細胞器，眾多的細胞器構(gòu)成細胞，然后通過自我復(fù)制分化形成各種功能類型的細胞，各種類型的細胞有序聯(lián)結(jié)形成器官組織，再有序聯(lián)接最終構(gòu)成整個生物體。在這個多級的超分子主體生成過程中，母體超分子保留了子體超分子的印跡模板。中醫(yī)的經(jīng)絡(luò)臟腑結(jié)構(gòu)是基于細胞內(nèi)外的超分子印跡模板特有的分子空間的孔穴通道結(jié)構(gòu)，共“印跡模板”分子群的特征可以由分子連接性指數(shù)法初步表征。

2分子連接性指數(shù)法（molecular connectivity index，MCIs）

分子連接性指數(shù)最早是由Randic于1975年提出的，繼而Kier和Hall等加以發(fā)展，形成的一種新的拓撲方法。它是在分子圖頂點度和價概念的基礎(chǔ)上建立起來的，可根據(jù)分子中原子的連接方式定量地描述分子的結(jié)構(gòu)排列[1317]。分子連接性指數(shù)與分子的多種理化性質(zhì)（包括液體密度、沸點、有機物的水溶性、摩爾折射度、分子極化度、立體參數(shù)、分配系數(shù)等）及生物效應(yīng)（麻醉活性、酶抑制活性、抗菌活性、致幻活性、毒性等）[16]有關(guān)。不同的分子可以具有相同或相近的分子連接性指數(shù)，其理化性質(zhì)往往相似。分子連接性指數(shù)假定用來表示分子結(jié)構(gòu)和若干性質(zhì)間的定量關(guān)系所需的信息，表征于由非氫原子和價鍵構(gòu)成的隱氫式中，分子的性質(zhì)和由隱氫式計算得到的連接性指數(shù)間存在某種函數(shù)關(guān)系。MCIs用點價乘積平方根的倒數(shù)來表示，有零階、一階、二階及多階指數(shù)之分，詳細內(nèi)容參見文獻[14]，本研究所用的為一階指數(shù)。

δi，δj分別為i原子和j原子的Delta值，即與原子i，j相連接的其他非氫原子數(shù)目；κ為價的數(shù)目；n為子圖數(shù)目。

3單歸肝經(jīng)中藥所含成分分子連接性指數(shù)計算

31納入標準以鐘贛生主編的普通高等教育“十二五”國家級規(guī)劃教材《中藥學(xué)》為藍本，找出其中單歸肝經(jīng)的中藥26味，包括14味植物藥，分別為赤芍、重樓、臭梧桐、海風(fēng)藤、海桐皮、茜草、青葙子、桑枝、月季花、蒺藜、羅布麻、天麻、密蒙花、青黛；10味動物藥，分別為蘄蛇、烏梢蛇、五靈脂、蟅蟲、水蛭、虻蟲、全蝎、蜈蚣、石決明、紫貝齒；2味礦物藥，分別為花蕊石、自然銅。由于動物藥主要含氨基酸、蛋白質(zhì)、多肽及脂肪類成分，各種氨基酸通過相互縮合形成與“印跡模板”相匹配的孔穴結(jié)構(gòu)，所形成的結(jié)構(gòu)復(fù)雜多變，且脂肪類成分主要起到修飾模板的作用，故暫時不納入研究。僅歸納總結(jié)14味植物藥的成分信息，計算分子連接性指數(shù)，用于歸肝經(jīng)中藥成分印跡模板差異的分析。

32成分信息通過檢索西北農(nóng)林科技大學(xué)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫中的TCMSP子庫及查閱文獻[1855]，歸納總結(jié)14味單歸肝經(jīng)植物藥所含成分信息。參考以王任兵主編的普通高等教育“十二五”國家級規(guī)劃教材《中藥化學(xué)》，結(jié)合中藥有效成分的特征，分為生物堿、糖類及苷類、醌類、苯丙素類、黃酮類、甾體類、萜類、有機酸、鞣質(zhì)類及其他類。各味藥所含各類成分頻數(shù)統(tǒng)計見表1，各藥各成分占總頻次的百分比見表2。

3.3單味歸肝經(jīng)中藥各類成分平均分子連接性指數(shù)計算按前述方法計算單味歸肝經(jīng)中藥各成分的分子連接性指數(shù)，并將各成分按32項下方法歸類，計算各類成分的平均分子連接性指數(shù)，見表3，結(jié)果顯示表3中各類成分平均分子連接性指數(shù)與表2中各類成分所占比例相乘，求和得歸肝經(jīng)植物藥的平均分子連接性指數(shù)，見表4。

4分析與討論

藥物歸肝經(jīng)即該藥成分對肝臟選擇性高，換言之，這些成分與肝經(jīng)具有相同或相似“印跡模板”。欲知肝經(jīng)“印跡模板”特征必須對歸肝經(jīng)成分進行分析?；瘜W(xué)成分中的糖苷類是由其余各類成分與糖連接形成的苷，糖苷依賴其余各類成分而存在，故在歸肝經(jīng)植物藥的化學(xué)成分分類時，先按其所屬苷元的化學(xué)成分進行分類，若其苷元屬于所分的其他類成分中時，則歸為糖苷類。由表1，2可知單歸肝經(jīng)中藥中出現(xiàn)最多的是黃酮類、甾體類、萜類以及其他類成分。其他類主要是一些烷烴、烯烴、酯類、醚類等，對“印跡模板”的邊邊角角起修飾作用。由此可知歸肝經(jīng)中藥模板分子主要由黃酮類、甾體和萜類組成，黃酮類、甾體類和或萜類能與肝經(jīng)孔穴通道較好匹配，組成肝經(jīng)“印跡模板”的主體框架結(jié)構(gòu)，其他一些成分則參與構(gòu)成模板內(nèi)外精細結(jié)構(gòu)，以調(diào)節(jié)模板極性、孔穴大小、延伸方向等以便與相應(yīng)臟腑經(jīng)絡(luò)結(jié)合，從而引起機體一系列的生理生化變化。

分子連接性指數(shù)相同或相近與否在一定程度上反映物質(zhì)理化性質(zhì)是否相同，表3中顯示不同的歸肝經(jīng)中藥各類成分平均分子連接性指數(shù)有所不同，究其原因一方面是因為歸類比較粗略，比如苯丙素類沒有區(qū)分簡單苯丙素、木脂素還是香豆素，萜類沒有將單萜、倍半萜或者三萜再分別計算，再者各類成分的衍生物也歸類到該類成分中，因而計算結(jié)果差異較大。表4中計算出歸肝經(jīng)植物藥的平均分子連接性指數(shù)為947，通過對比表3中各類成分的分子連接性指數(shù)與其平均值和標準差，發(fā)現(xiàn)與黃酮苷類（917±211）和萜類（930±362）最為接近，且兩者的標準差相對較小，初步斷定黃酮苷和萜類為肝經(jīng)的模板分子，與肝經(jīng)“印跡模板”匹配性最強。

本文對單歸肝經(jīng)植物藥進行了歸納、總結(jié)和分析，得出肝經(jīng)“印跡模板”與黃酮苷類和萜類最匹配的結(jié)論，對于指導(dǎo)肝經(jīng)通用模板分子的尋找、肝靶向制劑的制備乃至肝經(jīng)體外再現(xiàn)奠定一定的基礎(chǔ)。后續(xù)工作可以考慮將各味中藥各成分含量納入計算，算出各中藥歸肝經(jīng)程度，從歸肝經(jīng)程度最高的中藥中尋找通用模板分子。再者建立歸各經(jīng)中藥成分、分子連接性指數(shù)大數(shù)據(jù)庫，找出各經(jīng)通用模板分子，推進歸經(jīng)物質(zhì)基礎(chǔ)的研究。

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[責(zé)任編輯曹陽陽]

[收稿日期]20160810

[基金項目]國家自然科學(xué)基金項目（81270055，81573691）；湖南省自然科學(xué)基金項目（14JJ2110）；湖南省教育廳“十二五”藥學(xué)重點學(xué)科項目；湖南省高層次衛(wèi)生人才“225”工程骨干人才項目

[通信作者]*劉文龍，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事中藥質(zhì)量、中藥新劑型、新工藝、新技術(shù)的研究，Email：dragon5240@126com；*賀福元，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事中藥藥理學(xué)、中藥藥劑學(xué)、中醫(yī)藥超分子與數(shù)理特征化研究，Tel：（0731）5381372，Email：pharmsharking@tomcom

[作者簡介]范詩琪，碩士研究生，Email：fansqi7@163com