宮頸腺癌治療進(jìn)展

劉瑤 孔為民

宮頸癌是婦科三大惡性腫瘤之一。宮頸腺癌是宮頸癌亞型中除鱗癌之外最常見的一種類型。在過去的幾十年中，宮頸癌發(fā)生率逐漸下降，其中最主要是鱗癌發(fā)生率的下降，而腺癌的發(fā)生率卻在增長(zhǎng)并呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)［1］。宮頸腺癌發(fā)病隱匿，其與宮頸鱗癌在流行病學(xué)、生物學(xué)行為及治療方案等方面均有不同程度的差異，且預(yù)后較鱗癌差。Calic等［2］研究發(fā)現(xiàn)，早期（ⅠB1—ⅡA）死亡率較同期鱗癌高39%，晚期（ⅡB—ⅣA）死亡率較同期鱗癌高2l%，ⅢB期宮頸腺癌的5年生存率比同期鱗癌低11%。宮頸腺癌的治療尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且仍存在較多爭(zhēng)議，本文就其治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、手術(shù)治療

宮頸腺癌手術(shù)治療原則與鱗癌相似，主要適用于早期（ⅠA—ⅡA期）患者。根據(jù)2015年 NCCN指南［3］，其首選的治療方式為廣泛性子宮切除＋盆腔淋巴結(jié)清掃±腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃，而對(duì)于放療后盆腔中心性復(fù)發(fā)或持續(xù)存在的病灶可行盆腔廓清術(shù)。

由于宮頸腺癌卵巢轉(zhuǎn)移率明顯高于宮頸鱗癌。因此，一般在手術(shù)時(shí)需同時(shí)切除雙側(cè)附件，但隨著宮頸腺癌發(fā)病趨勢(shì)年輕化及人們對(duì)生活質(zhì)量要求的提高，早期宮頸腺癌患者選擇保留卵巢的比例逐漸增加，故保留卵巢的安全性及可行性成為研究焦點(diǎn)。Touhami等［4］研究報(bào)道，宮頸腺癌總卵巢轉(zhuǎn)移率為3．7%，ⅠB期宮頸腺癌卵巢轉(zhuǎn)移率為2．0%，研究發(fā)現(xiàn)年齡＞45歲、FIGO分期＞ⅠB期、淋巴結(jié)陽(yáng)性、深部間質(zhì)受侵、脈管間隙受侵、宮旁受侵或腫瘤直徑＞4 cm，均為卵巢轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，且該研究認(rèn)為對(duì)于早期年輕無(wú)危險(xiǎn)因素的宮頸腺癌患者，保留卵巢是安全的。Lyu等［5］對(duì)1 639例Ⅰ期宮頸腺癌及腺鱗癌患者（年齡≤45歲）進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，保留卵巢與否對(duì)患者總生存率的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示對(duì)于Ⅰ期宮頸腺癌年輕患者，保留卵巢可能具有腫瘤學(xué)安全性。故對(duì)于ⅠB期及之前、年齡＜45歲、腫瘤直徑＜4 cm、無(wú)宮頸深部間質(zhì)受侵及脈管間隙受侵、無(wú)宮旁浸潤(rùn)等危險(xiǎn)因素的宮頸腺癌患者可考慮保留卵巢，以提高生活質(zhì)量。

對(duì)于有意愿保留生育功能的早期宮頸腺癌患者，近幾年有行宮頸錐切或根治性宮頸切除術(shù)的報(bào)道。ⅠA1期宮頸腺癌也稱宮頸微小浸潤(rùn)性腺癌，其預(yù)后相對(duì)較好。Meglic等［6］對(duì)125例ⅠA1期宮頸腺癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，只要精確評(píng)估腫瘤浸潤(rùn)深度（≤3 mm）并考慮到手術(shù)切緣，對(duì)微小浸潤(rùn)性腺癌進(jìn)行保守治療（宮頸錐切或單純性子宮切除術(shù)）是安全的，且復(fù)發(fā)率、淋巴結(jié)陽(yáng)性率及死亡率非常低。Sopracordevole等［7］研究認(rèn)為，對(duì)于要求保留生育功能的ⅠA1期宮頸腺癌患者，只要切緣陰性而且無(wú)脈管間隙受侵，行宮頸錐切是安全的。而對(duì)于少數(shù)ⅠA1期宮頸腺癌合并有高危因素（如脈管間隙受侵）的患者需行錐切加盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)［8］。根治性宮頸切除術(shù)對(duì)于有意愿保留生育能力的早期宮頸腺癌年輕患者是一個(gè)突破性選擇。Heipman等［9］對(duì)行根治性宮頸切除術(shù)的74例早期宮頸腺癌患者和66例早期宮頸鱗癌患者的治療效果進(jìn)行了比較，并對(duì)同期行根治性子宮切除術(shù)的187例早期宮頸腺癌患者進(jìn)行了分析研究，發(fā)現(xiàn)早期宮頸腺癌患者行根治性宮頸切除術(shù)和根治性子宮切除術(shù)的無(wú)瘤生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，早期宮頸腺癌和鱗癌行根治性宮頸切除術(shù)后的無(wú)瘤生存時(shí)間比較，差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kim等［10］對(duì)65例ⅠA—ⅠB1宮頸癌患者的回顧性研究中使用3個(gè)因素來(lái)確定根治性宮頸切除術(shù)的安全標(biāo)準(zhǔn)，包括腫瘤大小≤1 cm，間質(zhì)受侵≤5 mm和無(wú)脈管間隙受侵等?？傊瑢?duì)于要求保留生育功能的ⅠA1期年輕宮頸腺癌患者可考慮行宮頸錐切術(shù)，但要保證切緣陰性，術(shù)后需嚴(yán)密隨訪；而對(duì)于ⅠA2、ⅠB1年輕宮頸腺癌患者仔細(xì)選擇之后可行根治性宮頸切除術(shù)以滿足生育要求。

二、放療

根治性放療主要應(yīng)用于局部晚期（ⅡB—Ⅳ期）宮頸癌患者，宮頸腺癌的放療敏感性較鱗癌低，其放療的療效仍存在爭(zhēng)議。Chen等［11］的一項(xiàng)研究納入了194例行根治性放療或同步放化療后的ⅡB期以上宮頸腺癌／腺鱗癌患者，研究發(fā)現(xiàn)其5年生存率低于于同期宮頸鱗癌，5年局部復(fù)發(fā)率高于同期鱗癌。羅敏等［12］認(rèn)為，可在采取根治性放療治療局部晚期宮頸腺癌時(shí)行輔助筋膜外全子宮切除術(shù)＋雙側(cè)附件切除術(shù)，以期減少盆腔內(nèi)復(fù)發(fā)，但樣本量較小，還有待于大樣本的進(jìn)一步研究。對(duì)于放療后復(fù)發(fā)患者，可考慮對(duì)于難以切除的孤立性殘留病灶進(jìn)行單次、靶向、大劑量術(shù)中放療，但關(guān)于此種放療的報(bào)道較少，仍需大樣本前瞻性研究探索其最佳劑量及應(yīng)用方式。

關(guān)于術(shù)后輔助放療，研究表明對(duì)ⅠA—ⅡA期宮頸腺癌有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陽(yáng)性及鏡下宮旁受累等高危因素的患者給予術(shù)后輔助放化療可改善預(yù)后，而對(duì)于其他非高危因素患者給予術(shù)后輔助治療并無(wú)益處［13］。Shimada等［14］對(duì)施行根治性子宮切除術(shù)后的820例ⅠB—ⅡB期宮頸癌患者（腺癌280例，139例接受輔助放療；鱗癌540例，327例接受輔助放療）的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，接受輔助放療的患者中宮頸腺癌陰道殘端和（或）盆腔復(fù)發(fā)率（24．6%）比鱗癌（10．5%）高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是對(duì)于術(shù)后病理提示存在中高危因素（脈管間隙受侵、腫瘤直徑＞4 cm、深部間質(zhì)受侵、切緣陽(yáng)性、宮旁浸潤(rùn)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等）者予以輔助放療仍可以降低患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

目前放療方法主要為盆腔外照射和腔內(nèi)照射。近年來(lái)，以計(jì)算機(jī)技術(shù)和腫瘤影像技術(shù)為基礎(chǔ)的三維立體定向放療技術(shù)正廣泛應(yīng)用于子宮頸癌的治療，具有定位精確、劑量?jī)?yōu)化等優(yōu)點(diǎn)并減少了放療并發(fā)癥。三維體外照射主要包括三維 適 形 放 療 （three dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）和 調(diào) 強(qiáng) 放 療 （intensity modulated radiotherapy，IMRT），Du等［15］的一項(xiàng)研究納入了120例ⅡB—ⅢB期宮頸癌患者，其中對(duì)60例施行IMRT，62例患者采用傳統(tǒng)二維放療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IMRT患者近遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率顯著降低，且其無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間長(zhǎng)于傳統(tǒng)放療患者。三維腔內(nèi)治療是指基于圖像的三維近距離治療計(jì)劃系統(tǒng)（image based brachytherapy，IBBT），它是以三維影像為基礎(chǔ)，對(duì)靶區(qū)及危及器官給予劑量評(píng)估，從而在立體空間實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤、淋巴引流區(qū)、周圍正常組織和重要器官精確的劑量分布，較傳統(tǒng)腔內(nèi)治療有較大優(yōu)越性［16］。

腔內(nèi)照射經(jīng)歷了由腔內(nèi)鐳療到以192Ir為放射源的高劑量率治療，而252锎的臨床應(yīng)用為近幾年的一個(gè)進(jìn)展。Xiong等［17］對(duì)106例ⅠB—ⅢB期宮頸癌患者（腺癌和鱗癌患者各53例）進(jìn)行體外照射聯(lián)合锎252中子（Cf）腔內(nèi)近距離照射治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)宮頸腺癌患者的5年生存率為566%，無(wú)瘤生存率為528%，平均生存時(shí)間分別為（764±62）個(gè)月，而宮頸鱗癌患者的5生存率為698%，無(wú)瘤生存率為679%，平均生存時(shí)間分別為（933±43）個(gè)月，此外兩組的早期放療毒性都很輕微，治療晚期并發(fā)癥主要是放射性直腸炎和膀胱炎，盡管體外照射聯(lián)合锎252中子（Cf）腔內(nèi)近距離照射治療對(duì)兩種類型宮頸癌都有效，對(duì)于宮頸腺癌仍需要一個(gè)更加積極的治療策略。

三、化療

化療一般應(yīng)用于早期術(shù)后病理提示有高危因素、晚期或復(fù)發(fā)患者。目前的化療方案主要是以鉑類藥物為基礎(chǔ)的一線方案，可單獨(dú)用藥也可與紫杉醇、拓?fù)涮婵?、吉西他濱等聯(lián)合用藥，而順鉑聯(lián)合紫杉醇方案被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)方案［18］。

2015年NCCN指南中仍未單獨(dú)列出宮頸腺癌的化療原則及方法，主要參照宮頸鱗，目前對(duì)于ⅡB—ⅣA期宮頸腺癌的治療仍以同步放化療為主。而Tang等［19］在一項(xiàng)包括880例ⅡB—ⅣA期宮頸腺癌患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，對(duì)于試驗(yàn)組采用紫杉醇聯(lián)合順鉑作為新輔助化療，在根治性同步放化療前給予1個(gè)療程治療，在放療結(jié)束后以同樣的方案再鞏固化療2個(gè)療程，而對(duì)照組僅采用同步放化療，結(jié)果顯示與僅實(shí)行同步放化療患者相比，接受輔助化療的患者獲得更長(zhǎng)的無(wú)病生存期、累計(jì)生存期及長(zhǎng)期局部腫瘤控制，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)而得出結(jié)論，對(duì)于晚期宮頸腺癌患者，采用紫杉醇聯(lián)合順鉑作為新輔助化療＋同步放化療是一項(xiàng)高效、安全、非常有前景的治療方案。

近幾年研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于局部晚期宮頸腺癌（locally advanced cervical carcinoma，LACA）患者行術(shù)前新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）比同步放化療似乎能取得獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。郭蘇陽(yáng)等［20］的研究中將44例ⅠB2—ⅡB期子宮頸腺癌患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組20例采用單純手術(shù)治療；研究組24例采用紫杉醇聯(lián)合順鉑或奈達(dá)鉑化療1～2個(gè)療程后行廣泛性全子宮雙附件切除＋盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，結(jié)果顯示新輔助化療能夠使腫瘤體積較前縮小或消失，臨床有效率高達(dá) 70．8%。Lorusso等［21］對(duì) 2003—2010年 FIGO分期為ⅠB2—ⅡB的30例宮頸腺癌患者行順鉑多柔比星紫杉醇（TAP）方案的新輔助化療發(fā)現(xiàn)，該方案具有可接受的毒性反應(yīng)并且前景較好。Tsubamoto等［22］對(duì)腫瘤直徑 ＞4 cm的22例LACA患者采用紫杉醇順鉑動(dòng)脈插管新輔助化療，總有效率達(dá)95．4%。且李桑等［23］的研究表明，新輔助動(dòng)脈化療對(duì)局部晚期宮頸腺癌產(chǎn)生的組織學(xué)痊愈率明顯高于靜脈化療，可以減少宮旁浸潤(rùn)和脈管癌栓的發(fā)生率，是值得推廣的新輔助化療方式。

近些年來(lái)，化療藥物增敏劑的發(fā)現(xiàn)降低了化療藥物的使用劑量從而減少了化療藥物對(duì)機(jī)體造成的不良反應(yīng)。Li等［24］的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，小劑量米非司酮（≤10 mmol／L）可以增強(qiáng)順鉑的化學(xué)敏感性及其誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞凋亡的能力，這種強(qiáng)化效應(yīng)與HPV E6蛋白的上調(diào)以及P53蛋白的下調(diào)有關(guān)。這些研究可能對(duì)提高宮頸腺癌放療敏感性有幫助。

四、其他治療進(jìn)展

分子靶向治療的研究在宮頸腺癌中仍處于初級(jí)階段，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑是目前宮頸癌靶向治療藥物研究的主要方向之一，貝伐珠單抗是以VEGF信號(hào)通路為靶點(diǎn)的單克隆抗體，貝伐珠單抗聯(lián)合單藥化療在晚期宮頸腺癌治療中用藥安全且顯示了一定的療效［25］，但受經(jīng)濟(jì)條件的限制，樣本較少，還有待于大樣本的進(jìn)一步研究。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，分子靶向藥物的研究逐漸成為未來(lái)趨勢(shì)，并且必將對(duì)婦科腫瘤的治療產(chǎn)生更加深遠(yuǎn)的影響。

隨著介入技術(shù)的發(fā)展及臨床廣泛應(yīng)用，對(duì)一些難以切除的宮頸腺癌可行術(shù)前介入治療，比如前面提到的新輔助動(dòng)脈化療，或者動(dòng)脈血管內(nèi)介入結(jié)合抗腫瘤血管生成治療，等病灶縮小后再行手術(shù)，有望取得進(jìn)一步療效。

綜上所述，宮頸腺癌作為一種特殊的病理類型，目前其治療尚有不少爭(zhēng)議。其治療原則多參照宮頸鱗癌。對(duì)于早期宮頸腺癌，有生育要求的年輕患者可在嚴(yán)格掌握指征情況下考慮宮頸錐切或根治性宮頸切除術(shù)，術(shù)后需嚴(yán)密隨訪；無(wú)生育要求者可行根治性子宮切除術(shù)＋盆腔淋巴結(jié)清掃，早期患者可考慮保留卵巢。對(duì)于術(shù)后病例提示有高危因素者需行術(shù)后輔助放化療。局部晚期宮頸腺癌患者行新輔助化療可能提高療效。對(duì)于晚期進(jìn)展及復(fù)發(fā)患者，可考慮紫杉醇聯(lián)合鉑類化療以期獲得一定療效。

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