基于腸道微生態(tài)的慢性腎臟病治療*

譚玲玲,黃 梅,馬 欣 綜述,樊均明 審校

(1.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川瀘州 646000；3.西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究中心，四川瀘州 646000)

基于腸道微生態(tài)的慢性腎臟病治療*

譚玲玲1,黃 梅1,馬 欣1綜述,樊均明2，3△審校

(1.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院腎病內(nèi)科，四川瀘州 646000；3.西南醫(yī)科大學附屬中醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究中心，四川瀘州 646000)

腸道微生態(tài)；慢性腎臟??；治療

腎臟是代謝和排出人體血液中大量代謝廢物的重要器官，終末期腎臟功能的損傷導致血液中集聚了大量尿毒癥毒素。研究發(fā)現(xiàn)細菌源性的尿毒癥毒素與慢性腎臟病(CKD)及其心血管并發(fā)癥的進展密切相關(guān)，因此干預(yù)細菌代謝、調(diào)整腸道微生態(tài)可能是CKD治療的重要靶點。目前通過腸道途徑減少細菌源性尿毒癥毒素的措施主要包括干預(yù)腸道細菌生長及減少尿毒癥毒素吸收的各種措施。本文就目前通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)治療CKD的研究進行綜述。

腸道是人體營養(yǎng)物質(zhì)消化吸收的重要場所，其作用的發(fā)揮有賴于腸道菌群。正常人體腸道內(nèi)寄居著約500種、濃度約1011/mL的微生物群，包括擬桿菌屬、普式菌屬等11種菌屬，其中擬桿菌屬及厚壁菌屬涵蓋了腸道菌群的90%以上[1]。腸道菌群的菌群譜具有明顯的個體化特征，被稱為人體的第二道指紋。正常情況下，腸道菌群與機體處于一種共生的狀態(tài)，即腸道菌群參與著機體營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收、能量代謝、免疫反應(yīng)等生理活動；機體為腸道菌群寄居的場所，二者相輔相成，一旦腸道菌群發(fā)生結(jié)構(gòu)及功能紊亂，將引起機體各系統(tǒng)疾病，如消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、代謝性疾病等等。近年來，腸道菌群與CKD的關(guān)系受到了廣泛的關(guān)注。本文依據(jù)國內(nèi)外研究，探討腸道微生態(tài)與CKD治療的相關(guān)性。

1 腸道菌群與CKD之間的關(guān)系

1.1 腸道菌群紊亂加重腎臟損傷 內(nèi)毒素(LPS)是革蘭陰性細菌細胞壁的脂多糖成分，是一種強有力的促炎、促免疫介質(zhì),正常情況下不會引起宿主的損害。當腸道屏障破壞時，腸壁通透性增高，LPS移位入血，進入人體人體血液循環(huán)，識別并結(jié)合急性期反應(yīng)脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)，然后依次作用于巨噬細胞表面高親和力的內(nèi)毒素受體復(fù)合體(CD14，MD-2，TLR4)，將信號傳遞到細胞核內(nèi)，引起一系列促炎性細胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ等)的表達，產(chǎn)生的促炎性細胞因子還可以通過刺激腎臟系膜細胞釋放更多的炎癥因子及募集炎癥細胞，導致腎小球內(nèi)炎癥逐級放大，促進腎小管上皮細胞壞死、腎間質(zhì)纖維化[2]。各種刺激因素(如LPS)作用于機體，通過上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)smad通路，使各型膠原、纖維連接蛋白表達增加，細胞外基質(zhì)大量沉積，導致腎臟纖維化。

1.2 CKD促進腸黏膜屏障受損、腸道菌群紊亂 在各種腸外非感染性疾病過程中，由于機體不能再實現(xiàn)對微生物群的生理控制，從而影響了腸道免疫導致微生物失調(diào)[3]。有研究在其慢性腎衰竭(CRF)小鼠模型中觀察到小鼠結(jié)腸上皮緊密連接遭到了嚴重的破壞，其蛋白組成成分(occludin、claudin 1、ZO1)均有大量的消耗，但是CKD究竟在腸道屏障破壞的過程中扮演著一個怎樣的角色，作者并未明確指出[4]。有研究認為CKD/終末期腎病(ESRD)患者的飲食結(jié)構(gòu)改變、代謝性酸中毒、腸轉(zhuǎn)運時間延長、腸黏膜萎縮、頻繁使用鐵劑和磷酸鹽結(jié)合劑、RAAS抑制、血管鈣化都可能導致腸道菌群結(jié)構(gòu)及功能紊亂[5]。

腸道微生態(tài)失衡會造成多器官系統(tǒng)疾病，因此提出了“腸-器官軸”的概念，并認為可以通過干預(yù)這個“軸”來治療疾病。這個觀點目前已經(jīng)用于心肺手術(shù)前通過腸道去污處理降低LPS及促炎性細胞因子的水平來降低手術(shù)風險、促進術(shù)后機體功能恢復(fù)。早在2011年，Ellwood[6]提出了“腸腎綜合征”的概念，那么是否可以通過干預(yù)“腸-腎軸”，調(diào)節(jié)腸道菌群來緩解CKD患者的腎臟損傷呢？

2 基于腸道微生態(tài)治療CKD

2.1 腸道細菌制劑 基于腸道菌群結(jié)構(gòu)改變在尿毒癥系統(tǒng)性炎癥的過程中所發(fā)揮的重要作用，許多學者都致力于直接予以腸道細菌制劑來干擾尿毒癥毒素的產(chǎn)生及代謝。澳大利亞學者Rossi等[7]將未進行透析治療的CKD患者納入了一項隨機、對照、雙盲實驗，進行為期六周的合生素(益生質(zhì)與益生素)治療，發(fā)現(xiàn)合生素治療可以明顯改變CKD患者大便微生物結(jié)構(gòu)，增加了雙歧桿菌，減少胃瘤球菌，且明顯降低了所有實驗對象血清硫酸對甲酚(PCS)的水平，血清硫酸吲哚酚(IS)水平無明顯差異。雖然作者并未對在實驗期間怎樣管理抗生素的使用作出具體說明，但是僅僅對試驗期間未予以抗生素治療的患者進行統(tǒng)計分析時發(fā)現(xiàn)，血清PCS和IS均有明顯下降趨勢。因此可以看出，無論是否使用抗生素，抗生素確實能夠通過改變腸道微生物的菌群結(jié)構(gòu)及代謝，減少尿毒癥毒素的生成，從而達到延緩慢性腎臟病進展的目的，且患者對該治療治療措施的依從性好、耐受力高。更有研究表示予以口服非致病性的巴氏菌可以提高尿毒癥大鼠的腎功能，延長壽命[8]。Natarajan等[9]的一項隨機臨床試驗卻表示益生菌制劑并不能夠降低尿毒癥毒素及相關(guān)炎癥分子的水平，也并不能夠提高生存質(zhì)量。那么CKD患者是否能從腸道細菌制劑中確切獲益，尚有更大規(guī)模臨床實驗進一步驗證。

2.2 飲食治療 飲食結(jié)構(gòu)是導致腸道菌群紊亂、加重CKD進展的一個重要因素。在CKD發(fā)展過程中，營養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂致使蛋白質(zhì)大量分解，進一步加重微生態(tài)失調(diào)和腎臟損傷。那么以蛋白質(zhì)為主的西方飲食結(jié)構(gòu)則不明顯適于推薦給CKD患者。晚期CKD患者常常強調(diào)限制富含鉀、草酸、磷酸鹽飲食(如水果、蔬菜)來緩解高磷血癥、高鉀血癥和草酸負荷過重，但這些食物所富含的可溶性膳食纖維又是結(jié)腸上皮細胞及T淋巴細胞的主要營養(yǎng)來源[10]。同時上述飲食結(jié)構(gòu)會導致ESRD患者腸道內(nèi)合成短鏈脂肪酸的細菌明顯減少，攝入可溶性纖維減少，從而導致結(jié)腸上皮營養(yǎng)不良甚至萎縮，對機體免疫耐受及炎性反應(yīng)至關(guān)作用的調(diào)節(jié)T淋巴細胞數(shù)量也會明顯減少[11]。Vaziri等[12]對腺嘌呤所致的CKD小鼠模型做了一個為期3周的隨機、對照實驗，發(fā)現(xiàn)低纖維飲食組較高纖維飲食組出現(xiàn)了明顯的結(jié)腸上皮緊密連接的破壞、肌酐清除率明顯下降、腎間質(zhì)纖維化、小管上皮細胞的損傷、炎癥、氧化應(yīng)激、纖維化通路水平的明顯上調(diào)及Nrf2通路障礙。Sirich等[13]也發(fā)現(xiàn)富含纖維的飲食可以明顯減少維持血液透析的ESRD患者IS和PCS水平，而以上兩種尿毒癥毒素主要由腸道細菌代謝產(chǎn)生，可以通過促進炎癥、氧化應(yīng)激及纖維化加重CKD患者腎臟的損傷[14]。因此可以猜想富含膳食纖維的飲食可以通過改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)和代謝來減少尿毒癥毒素的生成，延緩慢性腎臟病進展。Montemurno等[15]則提出了予以CKD患者以富含碳水化合物、纖維及抗氧化劑、少動物蛋白和脂肪為特點的“地中海型飲食”,可以通過改善微生物平衡、減少尿毒癥毒素的產(chǎn)生來緩解CKD進一步進展。所以，CKD患者可以從高纖維飲食確切受益。

2.3 a-糖苷酶抑制劑 阿卡波糖是一種a-糖苷酶抑制劑，可以限制碳水化合物分解為可吸收的單糖，使不能被消化的碳水化合物轉(zhuǎn)運至結(jié)腸供細菌發(fā)酵。早在2006年，Evenepoel等[16]就觀察到給予阿卡波糖后，CKD患者的血清、尿液、糞便中的PCS明顯降低，由此提出阿卡波糖可以通過抑制腸道細菌分解蛋白質(zhì)來減少CKD患者的尿毒癥毒素水平。

2.4 盧比前列腺素 Stein[17]已經(jīng)證實盧比前列腺素可以通過調(diào)節(jié)腸道微生物群來緩解腺嘌呤所致的小鼠腎臟損傷。作者通過對小鼠腸道菌群的16S rRNA分析，發(fā)現(xiàn)盧比前列腺素可以明顯增加桿菌屬及普式菌屬的數(shù)量，而這兩種細菌都是分解碳水化合物為主，則其他分解蛋白質(zhì)為主的細菌相對減少，作為蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物的IS、PCS出現(xiàn)了明顯地減少趨勢。盧比前列腺素同樣可以通過激活CIC-2氯離子通道來減少腸道排泄時間，抑制了氨基酸分解為尿毒癥毒素的過程，減少尿毒癥毒素的生成，減輕腎小管損傷及腎間質(zhì)纖維化程度。但作者同時也觀察到，被歸為益生菌的雙歧桿菌數(shù)量在CRF小鼠中明顯高于正常小鼠，這與之前大量文獻中所報道的結(jié)果相悖，但作者并未對此中“反?，F(xiàn)象”作出進一步解釋。

2.5 口服吸附劑 活性炭被認為是在急性中毒時能夠有效減少胃腸道毒素吸收的腸道凈化劑。Vaziri等[18]觀察到，予以CKD大鼠AST-120后，大鼠血清內(nèi)毒素水平、白細胞介素(IL)-6,腫瘤壞死因子α(TNF-α),單核細胞趨化因子(MCP-1),中性粒細胞趨化因子3(CINC-3),L-選擇素、細胞間黏附分子1(ICAM-1)、丙二醛水平明顯降低，結(jié)腸上皮TJ蛋白水平明顯增加。認為AST-120可以通過抑制氨及氫氧化銨的吸收來減輕腸屏障結(jié)構(gòu)與功能的破壞，減少腸道細菌分解產(chǎn)生的PCS和IS的水平，降低氧化應(yīng)激、炎癥水平以及腎臟損傷程度。

2.6 中藥 中醫(yī)學認為CKD進展呈現(xiàn)的是一個正虛邪實，虛實錯雜的病理過程，并提出了“腎痿”的概念，其基本病機是“脾腎虧虛、濁毒內(nèi)蘊”。對于“腎萎”的治療，中醫(yī)主張“健脾補腎、清利活血”，目前具有明確腎臟保護作用的中藥大致分為3類：補虛類、活血化瘀類、瀉下類[19]。脾主“運化”，那么腸道菌群代謝異常，產(chǎn)生大量有毒物質(zhì)就能“化生濕熱、濁毒”，這是否就是CKD患者出現(xiàn)脾功能失調(diào)的生物學基礎(chǔ)？郭芳等[20]認為，當腸道菌群受到破壞時，就會出現(xiàn)“脾虛”的癥候，建議從腸道菌群著手，予以“健脾益氣”之治療。已經(jīng)有大量文獻報道，許多中藥或中藥復(fù)方(如黨參多糖、白術(shù)、補中益氣湯等)可以通過增加益生菌(乳酸菌、雙歧桿菌)的數(shù)量、減少致病菌(如大腸桿菌等)的數(shù)量，從而維持腸道生態(tài)平衡，減少機體毒素的吸收，減少炎癥因子生成，緩解系統(tǒng)微炎癥狀態(tài)。炎癥又是CKD發(fā)生、發(fā)展的重要因素，那么是否有理由認為中藥通過作用于腸道菌群，改變其結(jié)構(gòu)及代謝，通過減弱炎性反應(yīng)來減少腎臟損傷呢？除了炎性反應(yīng)，其中是否存在其他機制？羅學文[21]在西醫(yī)基礎(chǔ)治療上使用以大黃為主要有效成分的腎衰灌腸方對CKD患者進行結(jié)腸透析治療后，“致病菌”數(shù)量明顯下降，“益生菌”數(shù)量明顯上升，同時血肌酐、尿素氮、尿酸、IS水平明顯下降，并且與上訴腸道菌群改變呈明顯的相關(guān)性。因此，作者認為腎衰灌腸方可以通過改善腸道菌來改善CKD患者癥狀、改善腎功能、延緩腎衰竭進展。研究證實，許多中藥在肝臟首關(guān)效應(yīng)之前，已經(jīng)在腸道內(nèi)的許多細菌密切接觸的過程中發(fā)生了生物轉(zhuǎn)化。如口服人參皂苷Rg1后，血液中的代謝產(chǎn)物人參皂苷Rh1、F1和原人參三醇Ppt含量明顯增加[22]，發(fā)揮腎臟保護作用的主要是其代謝產(chǎn)物。大黃經(jīng)過腸道細菌代謝生成的產(chǎn)物才是生物活性成分[23]。同時，藥物代謝過程中產(chǎn)生的糖可作為腸道細菌的碳源營養(yǎng)物質(zhì)，從而有利于腸道細菌的生長、繁殖和代謝。綜上所述，中藥與腸道菌群之間是相互作用的，那么，腎臟是否能從中確切獲益，尚有待進一步從中醫(yī)理論實踐中探索和證實。

腸道菌群紊亂與CKD之間有著密不可分的聯(lián)系，那么是否能將腸道微生物群作為CKD臨床治療靶點？通過怎樣的措施去干預(yù)？則需要后續(xù)更多的臨床研究來探討。

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四川省科技廳資助項目(14ZC0027);四川省教育廳科研創(chuàng)新團隊項目(17TD0046)；瀘州市項目計劃[2015LZCYD-SO4(15/15)]。 作者簡介：譚玲玲(1993-)，在讀碩士研究生，主要從事腎臟病學研究?！?/p>

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2017-04-19)