干細(xì)胞干預(yù)與放射性泌尿系統(tǒng)損傷研究進(jìn)展

毛 舜， 柳云恩， 張玉彪， 佟昌慈， 史秀云， 劉 穎， 叢培芳， 佟 周， 施 琳， 金紅旭， 侯明曉

沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院 急診醫(yī)學(xué)部 全軍重癥(戰(zhàn))創(chuàng)傷救治中心實(shí)驗(yàn)室 遼寧省重癥創(chuàng)傷和器官保護(hù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 沈陽(yáng) 110016

·干細(xì)胞研究·

干細(xì)胞干預(yù)與放射性泌尿系統(tǒng)損傷研究進(jìn)展

毛 舜， 柳云恩， 張玉彪， 佟昌慈， 史秀云， 劉 穎， 叢培芳，
佟 周， 施 琳， 金紅旭， 侯明曉

沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院 急診醫(yī)學(xué)部 全軍重癥(戰(zhàn))創(chuàng)傷救治中心實(shí)驗(yàn)室 遼寧省重癥創(chuàng)傷和器官保護(hù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 沈陽(yáng) 110016

干細(xì)胞； 核輻射； 放射性損傷； 腎損傷； 膀胱炎

Stem cell; Nuclear radiation; Radiation injury; Renal injury; Cystitis

核泄漏事故發(fā)生后，生活在受污染地區(qū)的人群同時(shí)受到外部(環(huán)境中的射線)和內(nèi)部(食物、水源等)輻射的影響，爆發(fā)各種各樣的疾病[1-2]。此外，臨床中接受放療的癌癥患者也同樣需要面對(duì)治療過(guò)程中因輻射導(dǎo)致的額外損傷[3-4]。輻射的損傷覆蓋到人體的各個(gè)臟器，其中，不乏對(duì)泌尿系統(tǒng)的損傷，主要包括放射性腎損傷和放射性膀胱損傷。近年來(lái)，干細(xì)胞以其分化和再生能力成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，其與再生醫(yī)學(xué)的結(jié)合使其在免疫方面[5]、血液方面[6]、神經(jīng)方面[7-8]以及心血管方面[9]等諸多方面都發(fā)揮了積極作用。因此，對(duì)于放射性泌尿系統(tǒng)損傷進(jìn)行干細(xì)胞干預(yù)也不失為一個(gè)有前景的研究方向。

1 干細(xì)胞對(duì)放射性腎損傷的干預(yù)

2015年8月1日，Kamiya等[10]提供了一份關(guān)于戰(zhàn)時(shí)和意外輻射暴露的遲發(fā)性影響的報(bào)告，將慢性腎病作為潛在的遲發(fā)性威脅。放射性腎損傷是一種臨床上明顯但未得到重視的造血干細(xì)胞移植的后期并發(fā)癥，通常與移植前的全身照射有關(guān)[11]。局部或全身照射劑量低至5 Gy的輻射劑量并不致命，但會(huì)導(dǎo)致放射性腎病[12]。從輻射損害的嚴(yán)重程度來(lái)看，腎可能是最為敏感的腹部器官[13]。輻射引起放射性腎病，其特點(diǎn)是腎功能減少，表現(xiàn)為白蛋白、肌酐或尿素等水平的改變，與腎小球和管狀細(xì)胞的結(jié)構(gòu)改變有關(guān)，這歸因于管狀上皮細(xì)胞對(duì)輻射較為敏感[14-15]。病理水平上，放射性腎病顯示為灌注障礙，增加血管通透性，炎癥反應(yīng)和纖維化[16-17]。目前，猜測(cè)其與氧化應(yīng)激損傷相關(guān)[18-19]。在放射性腎病中，蛋白尿和腎小球硬化的發(fā)展的分子機(jī)制在很大程度上仍然是未知的。在蛋白尿的原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球疾病的發(fā)病機(jī)制中，足細(xì)胞越來(lái)越被認(rèn)為是重要的參與者[20]。

腎具有損傷后自我修復(fù)的能力，盡管這種修復(fù)細(xì)胞的來(lái)源仍然備受爭(zhēng)議，但目前已經(jīng)普遍認(rèn)為腎固有的小管上皮細(xì)胞負(fù)責(zé)腎的修復(fù)[21]。換言之，能夠分化為腎小管上皮細(xì)胞的干細(xì)胞，都可能對(duì)腎損傷具有干預(yù)能力。已做相關(guān)干預(yù)研究的干細(xì)胞包括脂肪干細(xì)胞[22-23]、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞[24]、多能干細(xì)胞[25]、肝干細(xì)胞[26]以及人間充質(zhì)干細(xì)胞[27]等。其中，脂肪干細(xì)胞能夠通過(guò)降低細(xì)胞炎癥因子表達(dá)、降低中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期來(lái)降低腎損傷的炎癥反應(yīng)；此外，該作用也降低了腎組織的纖維化，對(duì)于遠(yuǎn)期免疫調(diào)節(jié)，也起到積極作用[22]。而骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與低水平的激光照射相結(jié)合也能夠明顯改善腎功能[24]。同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，人間充質(zhì)干細(xì)胞還能夠引導(dǎo)巨噬細(xì)胞分化并促進(jìn)腎組織再生，人肝干細(xì)胞則主要促進(jìn)性腎功能性以及形態(tài)學(xué)方面的恢復(fù)[26-27]。但這些研究多針對(duì)急性腎損傷的干預(yù)，模型的建立主要為缺血再灌注損傷模型和順鉑誘導(dǎo)的急性損傷模型，但針對(duì)輻射性腎損傷的干細(xì)胞干預(yù)還鮮有報(bào)道。

2 干細(xì)胞對(duì)放射性膀胱炎的干預(yù)

放射性膀胱炎是一種少見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)疾病，主要癥狀包括尿頻、尿急、夜尿、疼痛、尿失禁、膀胱容量減少和血尿，通常是由放射治療和環(huán)磷酰胺引起的，其中高劑量(劑量>70 Gy)的放射治療的相關(guān)性更高[28]。放射性膀胱炎可分為3個(gè)階段：最初的急性炎癥反應(yīng)通常只在放射治療后幾周；接下來(lái)是無(wú)癥狀期，可以持續(xù)數(shù)月至數(shù)年；第3個(gè)是不可逆轉(zhuǎn)的慢性階段，代表了沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)管理的一系列臨床癥狀[29-30]。從嚴(yán)重程度看，可分為輕、中、重3度，診斷主要依靠臨床表現(xiàn)和膀胱鏡檢查。

通常不同程度的放射性膀胱炎需采用不同的治療方法。輕度采用保守配合高壓氧治療[31];中度采用膀胱沖洗聯(lián)合經(jīng)尿道電凝止血治療;重度采用經(jīng)尿道電凝止血聯(lián)合選擇性雙側(cè)髂內(nèi)動(dòng)脈分支栓塞術(shù)。但這些治療方法具有局限性且復(fù)發(fā)率較高。隨著人們眼光轉(zhuǎn)向干細(xì)胞，不少研究者也嘗試用干細(xì)胞對(duì)膀胱炎進(jìn)行干預(yù)，包括使用人胚胎干細(xì)胞[32]、間充質(zhì)干細(xì)胞[33]、脂肪干細(xì)胞[34]和尿源性干細(xì)胞[35]。其中人胚胎干細(xì)胞主要以其誘導(dǎo)后的多能干細(xì)胞發(fā)揮作用，且實(shí)驗(yàn)對(duì)比顯示，其對(duì)于尿道細(xì)胞脫落、肥大細(xì)胞浸潤(rùn)、組織纖維化以及凋亡等方面的抑制作用都優(yōu)于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞[32]；脂肪干細(xì)胞與褪黑素聯(lián)用能夠顯著緩解尿血、降低炎癥因子(如白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素12、腫瘤壞死因子α等)的表達(dá)、減少活性氧自由基的產(chǎn)生，從而對(duì)急性間質(zhì)性膀胱炎具有較好的療效[34]；此外，尿源性干細(xì)胞也通過(guò)抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)以及凋亡過(guò)程在精蛋白/脂多糖誘導(dǎo)的嚙齒類(lèi)動(dòng)物間質(zhì)性胰腺炎模型中發(fā)揮積極作用，為臨床間質(zhì)性膀胱炎患者的治療提供可能。但與腎損傷相似的是，這些研究也多針對(duì)間質(zhì)性膀胱炎，模型通常使用0.1 M鹽酸灌注或精蛋白/脂多糖誘導(dǎo)，對(duì)于放射性膀胱炎的干細(xì)胞干預(yù)還未見(jiàn)報(bào)道。

3 小結(jié)

對(duì)于放射性泌尿系統(tǒng)疾病以及干細(xì)胞對(duì)泌尿系統(tǒng)疾病的干預(yù)的研究皆較成熟，使用干細(xì)胞對(duì)放射性泌尿系統(tǒng)疾病進(jìn)行干預(yù)勢(shì)必會(huì)成為新的研究方向，該方向?qū)⒇S富泌尿系統(tǒng)疾病的治療策略。同時(shí)，對(duì)于泌尿系統(tǒng)疾病的相關(guān)發(fā)病機(jī)制也將提供線索和思路。

[1] Gudzenko N,Hatch M,Bazyka D,et al.Non-radiation risk factors for leukemia:a case-control study among chornobyl cleanup workers in Ukraine[J].Environ Res,2015,142:72-76.

[2] Han YY,Youk AO,Sasser H,et al.Cancer incidence among residents of the Three Mile Island accident area:1982-1995[J].Environ Res,2011,111(8):1230-1235.

[3] Zhou ZR,Han Q,Liang SX,et al.Dosimetric factors and Lyman normal-tissue complication modelling analysis for predicting radiation-induced lung injury in postoperative breast cancer radiotherapy:a prospective study[J].Oncotarget,2017,8(20):33855-33863.

[4] Wydmanski J,Polanowski P,Tukiendorf A,et al.Radiation-induced injury of the exocrine pancreas after chemoradiotherapy for gastric cancer[J].Radiother Oncol,2016,118(3):535-539.

[5] Volarevic V,Lako M,Erceg S,et al.Stem cell-based therapy in transplantation and immune-mediated diseases[J].Stem Cells Int,2017,2017:7379136.

[6] Yu ZP,Ding JH,Chen BA,et al.Clinical analysis of 36 patients with blood diseases treated with cord blood hematopoietic stem cell transplantation[J].Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi,2017,38(8):719-721.

[7] Chen X,Wang S,Cao W.Mesenchymal stem cell-mediated immunomodulation in cell therapy of neurodegenerative diseases[J].Cell Immunol,2017.[Epub ahead of print]

[8] Burman J,Tolf A,Hagglund H,et al.Autologous haematopoietic stem cell transplantation for neurological diseases[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2017.[Epub ahead of print]

[9] Li X,Hacker M.Molecular imaging in stem cell-based therapies of cardiac diseases[J].Adv Drug Deliv Rev,2017.[Epub ahead of print]

[10] Kamiya K,Ozasa K,Akiba S,et al.Long-term effects of radiation exposure on health[J].Lancet,2015,386(9992):469-478.

[11] Cohen EP,Pais P,Moulder JE.Chronic kidney disease after hematopoietic stem cell transplantation[J].Semin Nephrol,2010,30(6):627-634.

[12] Cohen EP,Fish BL,Moulder JE.Late-onset effects of radiation and chronic kidney disease[J].Lancet,2015,386(10005):1737-1738.

[13] Fuma S,Kubota Y,Ihara S,et al.Radiocaesium contamination of wild boars in Fukushima and surrounding regions after the Fukushima nuclear accident[J].J Environ Radioact,2016,164:60-64.

[14] Ilhan H,Wang H,Gildehaus FJ,et al.Nephroprotective effects of enalapril after [177Lu]-DOTATATE therapy using serial renal scintigraphies in a murine model of radiation-induced nephropathy[J].EJNMMI Research,2016,6:64.

[15] Romanenko AM,Ruiz-Sauri A,Morell-Quadreny L,et al.Microvessel density is high in clear-cell renal cell carcinomas of Ukrainian patients exposed to chronic persistent low-dose ionizing radiation after the Chernobyl accident[J].Virchows Arch,2012,460(6):611-619.

[16] Cohen EP,Robbins ME.Radiation nephropathy[J].Semin Nephrol,2003,23(5):486-499.

[17] Kaldir M,Cosar-Alas R,Cermik TF,et al.Amifostine use in radiation-induced kidney damage.Preclinical evaluation with scintigraphic and histopathologic parameters[J].Strahlenther Onkol,2008,184(7):370-375.

[18] Ekici K,Temelli O,Parlakpinar H,et al.Beneficial effects of aminoguanidine on radiotherapy-induced kidney and testis injury[J].Andrologia,2016,48(6):683-692.

[19] El-Gazzar MG,Zaher NH,El-Hossary EM,et al.Radio-protective effect of some new curcumin analogues[J].J Photochem Photobiol B,2016,162:694-702.

[20] Ahmad A,Mitrofanova A,Bielawski J,et al.Sphingomyelinase-like phosphodiesterase 3b mediates radiation-induced damage of renal podocytes[J].FASEB J,2017,31(2):771-780.

[21] Bonventre JV,Yang L.Cellular pathophysiology of ischemic acute kidney injury[J].J Clin Invest,2011,121(11):4210-4221.

[22] Burgos-Silva M,Semedo-Kuriki P,Donizetti-Oliveira C,et al.Adipose tissue-derived stem cells reduce acute and chronic kidney damage in mice[J].PloS one,2015,10(6):e0142183.

[23] Shih YC,Lee PY,Cheng H,et al.Adipose-derived stem cells exhibit antioxidative and antiapoptotic properties to rescue ischemic acute kidney injury in rats[J].Plast Reconstr Surg,2013,132(6):940e-951e.

[24] Oron U,Tuby H,Maltz L,et al.Autologous bone-marrow stem cells stimulation reverses post-ischemic-reperfusion kidney injury in rats[J].Am J Nephrol,2014,40(5):425-433.

[25] Toyohara T,Mae S,Sueta S,et al.Cell therapy using human induced pluripotent stem cell-derived renal progenitors ameliorates acute kidney injury in mice[J].Stem Cells Transl Med,2015,4(9):980-992.

[26] Herrera Sanchez MB,Bruno S,Grange C,et al.Human liver stem cells and derived extracellular vesicles improve recovery in a murine model of acute kidney injury[J].Stem Cell Res Ther,2014,5(6):124.

[27] Wise AF,Williams TM,Kiewiet MB,et al.Human mesenchymal stem cells alter macrophage phenotype and promote regeneration via homing to the kidney following ischemia-reperfusion injury[J].Am J Physiol Renal Physiol,2014,306(10):F1222-F1235.

[28] Alesawi AM,El-Hakim A,Zorn KC,et al.Radiation-induced hemorrhagic cystitis[J].Curr Opin Support Palliat Care,2014,8(3):235-240.

[29] Zwaans BM,Chancellor MB,Lamb LE.Modeling and treatment of radiation Cystitis[J].Urology,2016,88:14-21.

[30] Smit SG,Heyns CF.Management of radiation cystitis[J].Nat Rev Urol,2010,7(4):206-214.

[31] Dellis A,Papatsoris A,Kalentzos V,et al.Hyberbaric oxygen as sole treatment for severe radiation-induced haemorrhagic cystitis[J].Int Braz J Urol,2017,43(3):489-495.

[32] Kim A,Yu HY,Lim J,et al.Improved efficacy and in vivo cellular properties of human embryonic stem cell derivative in a preclinical model of bladder pain syndrome[J].Sci Rep,2017,7(1):8872.

[33] Song M,Lim J,Yu HY,et al.Mesenchymal stem cell therapy alleviates interstitial cystitis by activating Wnt signaling pathway[J].Stem Cells Dev,2015,24(14):1648-1657.

[34] Chen YT,Chiang HJ,Chen CH,et al.Melatonin treatment further improves adipose-derived mesenchymal stem cell therapy for acute interstitial cystitis in rat[J].J Pineal Res,2014,57(3):248-261.

[35] Li J,Luo H,Dong X,et al.Therapeutic effect of urine-derived stem cells for protamine/lipopolysaccharide-induced interstitial cystitis in a rat model[J].Stem Cell Res Ther,2017,8(1):107.

JP3全軍十二五面上項(xiàng)目(CSY12J002)；全軍重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目(2013ZX09J13109-02B)；全軍十二五面上項(xiàng)目(CSY13J002)；總后衛(wèi)生部重大新上(ASM14L008)

毛 舜(1989-)，女，黑龍江綏化人，碩士

侯明曉，E-mail：houmingxiao188@163.com

2095-5561(2017)05-0306-03DOI∶10.16048/j.issn.2095-5561.2017.05.12

2017-09-09